第16热镇痛抗炎药

第二十二章

解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药一、概念二、药物的分类按化学结构的不同，可将NSAIDs分为四类：解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛和较强抗炎、抗风湿作用的药物。此类药物也称为非甾体抗炎药(NSAIDs)。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也称为“阿司匹林类药物”。水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类解热镇痛药分类及代表性药物水杨酸类

药物:阿司匹林（乙酰水杨酸）苯胺类

药物:对乙酰氨基酚,非那西丁吡唑酮类

药物:保泰松,羟基保泰松有机酸类

药物:吲哚美辛，布洛芬又称:非甾体抗炎药

（non-steroidalanti-inflammatory

drugs,NSAID）具有解热、镇痛作用多数有抗炎、抗风湿作用共同的作用基础——抑制环氧合酶（COX）,减少前列腺素（PGs）的生物合成作用机制：抑制COX→PGs合成↓

COX-1维持生理功能结构，保护胃粘膜COX维持肾血流量、调节血小板聚集等

COX-2→PGs→与炎症、疼痛、体温升高有关药物：抑制COX-2越强，抗炎、镇痛效果越显著抑制COX-1越强，消化道、肾等不良反应越大COX-2：参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育；抗慢性炎症等解热镇痛抗炎药的共同作用一、解热作用二、镇痛作用特点:作用部位主要在外周；中等止痛；无成瘾性。三、消炎、抗风湿作用特点：对症治疗发热机体的一种防御反应诊断疾病的依据之一不宜见热就解高热消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，应用解热对症疗法解热抑制中枢PG合成发热者体温降至正常感染组织损伤炎症疾病中性粒细胞内热原CNSPGE2IL-TNF体温调节中枢产热散热体温COXNSAIDs▬用于感冒、肿瘤、炎症、组织损伤等所致发热解热解热镇痛药与氯丙嗪对体温影响的区别

组织损伤或炎症引起的疼痛：有效：中度镇痛，慢性钝痛；无效：对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。镇痛作用炎症或组织损伤局部产生、释放痛觉感受器缓激肽,PGs疼痛增敏镇痛作用NSAID解热镇痛药与吗啡对疼痛影响的区别抗炎、抗风湿作用PGs可致血管扩张和组织水肿，增强白细胞趋化作用，与缓激肽等协同致炎NSAIDs抑制PGs苯胺类几乎不具有抗炎作用

解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏

炎症（红斑、水肿、疼痛）不良反应消化系统：腹痛、恶心、呕吐、溃疡、出血等酸性药物口服对胃黏膜的直接刺激抑制COX-1，损伤胃黏膜神经系统：头痛、头晕、耳鸣、失眠、共济失调、谵妄、惊觉、昏迷等。泌尿系统：肾脏损害、水肿、高血钾等。血液系统：各种血细胞减少，凝血障碍等。第2节常用解热镇痛抗炎药一、水杨酸类古苏美尔人柳树叶子治关节炎公元前1500年，古埃及《埃伯斯氏古医集》用柳树叶、皮涂抹全身缓解关节炎疼1763年，柳树皮治疗疟疾1826-1829年，水杨苷的提取1838年，水杨酸的发现1853年，最早合成阿司匹林1859年，水杨酸解热镇痛作用1897年，合成阿司匹林阿司匹林（乙酰水杨酸）一、水杨酸类非选择性环氧酶抑制药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)【体内过程】po胃小肠吸收酯酶水杨酸＋钠分布血浆蛋白结合率80％～90％组织关节腔脑脊液胎盘乳汁肝药酶代谢产物甘氨酸葡萄糖醛酸po＜1g:恒比消除，t1/2:2-3h

po≥1g:恒量消除,t1/2:15-30h+尿排；尿液pH↑排85％↓排5％肾排泄碱化尿液用于严重中毒的解救【作用及应用】1.解热镇痛

与其他解热镇痛药配成复方→感冒发热、慢性钝痛头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经等【作用及应用】2.抗炎抗风湿作用强。用量是解热镇痛剂量的1-2倍。急性风湿热用后24-48h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。风湿性关节炎→用至最大耐受量，最好TDM。3.影响血栓形成PGI2TXA2COXCOX

PGH2/PGG2血栓形成抗血栓形成治疗缺血性心脏病、心梗及脑缺血病者每日口服75mg花生四烯酸低浓度高浓度（血小板）（血管内皮）5、驱除胆道蛔虫Aspirin水杨酸醋酸胆道酸度蛔虫厌酸退出胆道肠道部分水解4、促进尿酸排泄，治疗痛风“假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是她——阿司匹林（aspirin）”

—JohnA.Baron教授，Dartmouth医学院Aspirin新作用

预防心脑血管疾病

小剂量肠溶预防心肌梗死和脑血栓效果肯定

防治老年性中风和痴呆降低30%以上

增强机体免疫力

促进IFN和IL-1生成；抗癌抗艾滋病作用

抗衰老作用缓解人体角膜老化；白内障发生率降低50%以上

预防结（直）肠癌

美癌症协会对50个洲和华盛顿特区调查，发病率降低40%以上

防治糖尿病

减少糖尿病微血管并发症（抗血栓作用）刺激胰岛素分泌而降血糖【不良反应】2.凝血障碍治疗量：抑制血小板聚集大剂量、长期：抑制凝血酶原合成注意：凝血功能障碍、严重肝损害者禁用，术前停用1.胃肠道反应溃疡患者慎用或禁用因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，内源性PGs对胃粘膜有保护作用。餐后服用，同服抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。4.水杨酸反应（5g/d）头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱解救：立即停药，静滴碳酸氢钠溶液3.过敏反应少数患者可出现皮疹、荨麻疹，血管神经性水肿和过敏性休克禁用于哮喘,鼻息肉、荨麻疹【不良反应】5.阿斯匹林哮喘阿斯匹林抑制PG合成，而由花生四烯酸生成的白三烯等增加,白三烯引起支气管收缩，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗【不良反应】6.瑞夷反应（Reye）综合征肝衰合并脑病10岁以下病毒感染者禁用7.对肾脏的影响老年人：水肿、多尿等。偶间质性肾炎、肾病综合征、甚肾衰。可能有隐性肾损或肾小球灌注不足【不良反应】【药物相互作用】1.合用香豆素类抗凝药→出血2.合用磺酰脲类降血糖药→低血糖反应3.合用肾上腺皮质激素→诱发溃疡4.合用甲氨蝶呤→妨碍其分泌→毒性↑胃溃疡、严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁忌症对乙酰基氨基酚（paracetamol，扑热息痛）

Po易吸收，血药浓度0.5-1h达高峰【体内过程】

解热镇痛作用强无抗炎抗风湿作用

60%与葡萄糖醛酸，35%与硫酸结合失效后经肾排泄极少部分代谢为对肝有毒性的羟化物二、苯胺类【药理作用】具有缓慢持久的解热镇痛作用，几无抗炎、抗风湿作用【临床应用】适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者。儿童因病毒感染引起发热、头痛应首选。过敏反应:如皮疹,对乙酰氨基酚急性中毒致肝坏死，长期大剂量可致血尿、肾炎【不良反应和注意事项】三、吡唑酮类【药理作用及应用】1抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，用于风湿、类风湿2.较大剂量促进尿酸的排出，治疗急性痛风【不良反应和注意事项】1胃肠道反2.水钠潴留3过敏反应4.其他肝炎、肾炎、甲肿保泰松氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再单独使用。安乃近：氨基比林+亚硫酸钠羟布宗：保泰松的活性代谢产物；作用、临床应用及不良反应相似四、吲哚乙酸类【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。最强的PG合成酶抑制剂之一。急性风湿性及类风湿性关节炎。强直性脊椎炎、骨关节炎。恶性肿瘤引起的发热、其他难以控制的发热。胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应吲哚美辛（消炎痛）五、邻氨基苯甲酸类解热镇痛抗炎作用不优于其他NSAIDs，且毒副作用明显，因此不作首选药。主要用作类风湿性关节炎、骨性关节炎的二线药物。胃肠道不良反应。孕妇和儿童不宜使用。甲芬那酸、氯芬那酸药理作用比阿司匹林强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应发生率20%。双氯芬酸醋氯芬酸适应症同双氯芬酸，但起效快，疗效好，不良反应发生率更低。布洛芬(ibuprofen)六、芳基烷酸类较强的解热、镇痛、抗炎作用，胃肠反应较轻,易耐受，故应用十分普遍。主要用于风湿及类风湿性关节炎，及一般解热镇痛。少数患者出现过敏、血小板减少、视力模糊。同类药：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。解热镇痛作用较强，不良反应少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。抗炎作用强而毒性低，氟比洛芬滴眼液用于眼科术后的炎症反应。无活性前体制成注射剂用于术后镇痛和癌症疼痛。萘普生氟比洛芬其他类:非选择性COX抑制剂解热、镇痛、抗炎抗风湿作用强。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次给药。主要不良反应是胃肠道反应，低剂量时发生率为20%，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。对COX-2具有一定的选择性。抗炎作用强，胃肠道不良反应发生率较低，用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。吡罗昔康美洛昔康其他类:高选择性COX-2抑制剂常用于类风湿关节炎和骨关节炎等，抗炎作用强，对血小板无影响，极少诱发消化性溃疡。很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制了其使用。塞来昔布尼美舒利解热镇痛药复方制剂①解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、氨基比林和安替比林等。②中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。④抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞非那西丁久用可致肾乳头坏死、肾盂癌等；氨基比林和安替比林可诱发粒细胞减少；已不再单独使用，仅作为复方的一种成分。新康泰克盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏（扑尔敏）白加黑片白：对乙酰氨基酚＋盐酸伪麻黄碱＋氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明泰诺对乙酰氨基酚＋盐酸伪麻黄碱＋氢溴酸右美沙芬+马来酸氯苯那敏快克盐酸金刚烷胺+对乙酰氨基酚+马来酸氯苯那敏+人工牛黄+咖啡因

速效伤风胶囊对乙酰氨基酚+人工牛黄+马来酸氯苯那敏+咖啡因999感冒灵颗粒三叉苦+金盏银盘+野菊花+对乙酰氨基酚+马来酸鲁本那敏+咖啡因等第二节抗痛风药痛风体内嘌呤代谢紊乱血中尿酸过多尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，导致局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。

丙磺舒probenecid大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，竞争性抑制尿酸的再吸收