原发性免疫缺陷

原发性免疫缺陷原发性免疫缺陷原发性免疫缺陷【目的要求】1.了解免疫缺陷的概念和分类。2.掌握原发性免疫缺陷病的共同临床表现。3.掌握原发性免疫缺陷病的诊断和治疗。【目的要求】1.了解免疫缺陷的概念和分类。2.掌握原发性免疫缺陷病的共同临床表现。3.掌握原发性免疫缺陷病的诊断和治疗。3一、免疫基础理论(一)免疫的本质识别自身，排除异己。4

抗感染免疫维持自身稳定：清除衰老、损伤和死亡的细胞免疫监护作用：清除突变细胞（肿瘤）5免疫器官和组织免疫细胞免疫活性分子（二）免疫系统的组成6中枢免疫器官：骨髓和胸腺

T、B淋巴细胞分化成熟的场所

外周免疫器官：淋巴结、脾成熟T、B淋巴细胞居、免疫应答的场所免疫器官和组织7SLSCProBCFUMØPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgEIgETHYRUMEpi.

细胞因子（IL-1～18，TNF，IFN-r，IGFβ-1）表面标记（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,Ⅱ，细胞因子受体等）粘附标记（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等）补体各成分BMCD3+TH3TrTH17BPlasmaIgGIgG免疫细胞及发育8细胞因子（由免疫细胞分泌）膜蛋白分子（在免疫细胞表面）

--粘附分子

--各种受体

--其它表面标记

其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）免疫活性分子9

免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）(三)免疫反应:概念：免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程10免疫基础理论免疫反应过程：抗原第一阶段抗原提呈(APC→TH)第二阶段淋巴细胞增殖(T、B)第三阶段免疫效应CTL、NK、ADCC、补体、PMN第四阶段淋巴细胞凋亡11MHCIICD4TCR

CD3T

细胞Ag抗原提呈巨噬细胞(APC)树突状细胞（DC）12IgAIgMIgGIgETCD40L

TCRCD28AgIL-6IL-5IL-4BCD40MHCB7ReceptorsT、B细胞的相互作用13

免疫反应AgMØTH1CTLNKTH0IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10IL-4PMN内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞炎症因子

炎症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH314

免疫反应—淋巴细胞凋亡15免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：

－保证适当的免疫反应，以清除抗原

－阻止过分的炎症反应16二、小儿免疫系统发育及特点T淋巴细胞及细胞因子B淋巴细胞及免疫球蛋白单核/巨噬细胞，树突状细胞(APC)中性粒细胞补体17（一）T淋巴细胞及细胞因子胸腺：是T细胞分化成熟的场所T细胞出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力Th2细胞功能较Th1细胞占优势T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关18（二）B淋巴细胞及免疫球蛋白骨髓

B细胞成熟的场所B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类19IgG唯一能通过胎盘的Ig来自母亲的IgG在6个月时消失，3个月后自身合成的逐渐增多出生后3～4个月最低，8～10岁接近成人水平IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染201412108642g/L0.60123456789msMaternalIgG

TotalIgG

BabyIgG

生后9月内血清IgG动态变化21IgM个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘,生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后3～4月为成人的50%，1岁时为75%，于6～8岁达成人水平IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易G-菌感染22IgA

不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,

新生儿期不能测出IgD、IgE不通过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应有关23

g/L1412108642

1.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育24由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差（三）单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)25数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少功能暂时性低下，易发生化脓性感染(四)中性粒细胞26（五）补体系统不能通过胎盘，胎儿期已合成新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人27出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。小结28三、免疫缺陷病29定义:

由于免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞）或免疫分子（可溶性因子，如白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能的一组临床综合征。三、免疫缺陷病30基因突变:原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency,PID)环境因素相关:继发性免疫缺陷病（Secondaryimmunodeficiency，SID)或免疫功能低下（immunocompromise）获得性免疫缺陷综合征（Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)31定义：由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。发病率：已发现有200+种，150余种已明确致病基因总发病率不清，估计为1:10000PID概述32PID病因

病因不明，可能是多因素所致

遗传因素：基因突变或缺失宫内因素：感染，如风疹病毒、CMV33PID分类

命名原则：是以细胞、分子遗传学为基础来命名

Bruton

病

→X-连锁无丙种球蛋白血症

（X-linkedagammaglobulinemia，XLA)

Swiss

型无丙种球蛋白血症→严重联合免疫缺陷病（SeverecombinedID，SCID)

WAS→湿疹血小板减少伴免疫缺陷342009年WHO及国际免疫协会分类PID共分八大类：T细胞和B细胞联合免疫缺陷以抗体为主的免疫缺陷其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征免疫调节失衡性疾病先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷天然免疫缺陷自身炎症反应性疾病补体缺陷。

35X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)X-连锁高免疫球蛋白M血症

（XHIM）湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)X连锁慢性肉芽肿病(XCGD)X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID)国内几种常见的免疫缺陷病36以抗体缺陷为主的免疫缺陷最早发现的PID，XLXq21.3～22,Btk基因突变Btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）37临床特点：男孩发病生后4～12个月开始出现反复、严重的细菌感染口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血成熟

B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低同族血凝素缺如不能产生特异性抗体38

2.X-连锁高免疫球蛋白M血症（XHIM）

男孩发病，循环T细胞正常，IgM和IgDB细胞存在、其他B细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染以反复感染为特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。39免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。3.湿疹血小板减少伴免疫缺陷

（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）：40吞噬细胞细胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2，其杀伤功能减弱。慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。4.慢性肉芽肿病（chronicgrannlomatous,CGD）41(1)T细胞缺陷，B细胞正常（T-B+SCID）：以X-连锁遗传最常见，其病因为IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受体γ链（γс）基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。5.严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency,SCID）：42PID共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤43(一)反复感染-是最常见的表现特点:

反复、严重、持久感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见44

病原体抗体缺陷——G+菌化脓性感染T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成分缺陷——奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌

多重、机会感染多45感染的时间：

T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,

抗体缺陷为主，因存母体抗体，6～12月后发病感染的治疗：抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效46（二）自身免疫性疾病

溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等（三）肿瘤淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见47病史感染史发病年龄过去史：疫苗病脐带脱落延迟

GVH其他临床特征家族史：家谱调查体检和X线皮肤淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺PID的诊断48原发性免疫缺陷病的筛查初筛再筛特殊检查B细胞缺陷血清Ig测定B细胞计数B细胞标记检测血型抗体IgG亚类测定淋巴结活检ASO血清特异性抗体测定(百白破)体外Ig合成基因分析T细胞缺陷外周血淋巴细胞计数T细胞及亚群计数T细胞标记测定及细胞活性测定,IL及受体X线:胸腺影T细胞功能测定:增殖反应活检迟发型皮肤超敏反应HLA定型、染色体分析基因突变分析吞噬细胞缺陷WBC计数：PMNＮＢＴ功能测定：移动或趋化；吞噬或杀菌功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析补体缺陷ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４其他补体成分测定及其功能补体旁路、功能测定49血清Ig量测定总Ig<4g/L,IgG<2g/L提示缺陷抗体检测天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素:（IgG）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）筛查实验：1.B细胞检测50外周血淋巴细胞计数：<1.5×109/L提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应*代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）T细胞功能检测2.T细胞检测51外周血中性粒细胞计数<1.0×109/L,中性粒细胞减少症硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验正常人刺激后﹥90%，CGD<1%3.吞噬作用检测52血清C3含量测定总补体溶血力(CH50)测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞正常值：50～100μ/ml4.补体检测53慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁淋巴增生性疾病

(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq基因诊断严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）54(2)T和B细胞均缺如（T-B-SCID）：

均为常染色体隐性遗传。①RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。55②腺苷脱氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或