心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗

心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗目录各类降糖药物的特点及适应证心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用2021/3/1023血糖控制目标组织糖化血红蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)ADA＜7＜6.7/IDF欧洲≤6.5≤6.0≤7.5AACE≤6.5≤6.0<7.8IDF餐后管理指南＜6.5＜5.5<7.8中国*6.5-7.0≤7.0≤10.0 *良好水平2021/3/103降糖药分类降血糖药：磺脲类苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物2021/3/104电压依赖的Ca2+通道开放促泌剂作用机制－诱导的胰岛素分泌促泌剂直接阻断KATP通道胰岛素释放胰腺B细胞Ca2+-40mV只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。2021/3/105促泌剂不良反应：低血糖促泌剂↑胰岛β细胞分泌胰岛素↑↑促进肾脏或肝脏功能不全年纪较大低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂2021/3/106促泌剂↑胰岛β细胞分泌胰岛素↑↑促进糖得到充分的利用脂肪和蛋白质的合成量增加促泌剂不良反应：体重增加体重增加UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7kgADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；20072021/3/107促泌剂应用需注意低血糖是严重不良反应体重增加常见肝功能不全患者禁用肾功能不全患者禁用2021/3/108胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类：作用机制和适应证适应证：首选肥胖的2型糖尿病2021/3/109主要降低空腹高血糖为主可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低低密度脂蛋白-胆固醇及升高高密度脂蛋白-胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关不引起低血糖二甲双胍：作用效果2021/3/1010双胍类：禁忌（或慎用）糖尿病并发急性并发症肝肾功能损害者（老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者心力衰竭、心肌梗死或缺血者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用2021/3/1011双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜唐苹®---伏格列波糖---糖苷酶抑制剂：作用机制2021/3/1012碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖空肠回肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物阿卡波糖降糖机制：延缓碳水化合物的吸收2021/3/1013阿卡波糖：作用特点抑制－糖苷酶具有可逆性不影响葡萄糖总体吸收不影响能量供给和营养物质吸收对β-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖良好的安全性、耐受性，禁忌证少无低血糖发生胃肠道不适随治疗的持续而消失可以单独使用，也可联合其他药物应用不增加体重2021/3/1014阿卡波糖：适应证配合饮食控制，用于2型糖尿病IGT人群国家食品药品监督管理局于2002年正式批准增加IGT适应证是全球唯一经政府批准用于干预IGT的降糖药物《内分泌学》2004人民卫生出版社2021/3/1015阿卡波糖：注意事项在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖2021/3/1016噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制2021/3/1017TZD：作用特点TZD是核反转录因子-过氧化酶增殖体激活受体PPARγ的选择性激动剂它增加脂肪组织葡萄糖的吸收和转运、抑制血浆FFA释放抑制肝糖释放、加强骨骼肌合成葡萄糖减轻胰岛素抵抗，通过改善外周组织对胰岛素的敏感性而提高血糖的利用通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖2021/3/1018TZD应用需注意肝毒性是严重不良反应常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件风险肝功能不全患者禁用肾功能不全患者慎用严重心脏疾病患者慎用2021/3/1019胰岛素：作用机制降糖增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢增加脂肪的合成和

葡萄糖的代谢增加肝糖原的生成2021/3/1020胰岛素常见不良反应常见、严重不良反应是低血糖体重增加常见可出现水肿眼屈光不正皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药2021/3/102122各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZDYYYYYYY双呱类YYYYYYYY磺脲类YYYYY格列奈类YYYY胰岛素YYY糖苷酶抑制剂Y2021/3/102223糖尿病前期 2型糖尿病0出现症状诊断距发病时间发病年龄65胰岛素二甲双胍磺脲类-糖苷酶抑制剂40455055605-10-51015生活方式改变在糖尿病病程各阶段应用的降糖药2021/3/1023目录各类降糖药物的特点及适应证心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用2021/3/1024联合用药糖尿病随病程进展，单一药物无法完全达到血糖控制目标糖尿病多数需要来联合2种以上的药物来控制血糖不同机制的降糖药物联合可以有效降糖，一定程度减少副作用但是联合用药仍存在安全隐患2021/3/1025合理配伍

——在安全与疗效间寻找支点不同作用机制降糖药物联合个体化联合规避已知药物联合的风险疗效最大化副作用最小化2021/3/10262007年AACE指南：不同作用机制的降糖药物联合更有利2008年中国指南：由于不同种类口服降糖药物作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗2008年ADA/EASD共识：不同作用机制的降糖药物联合可达到最大的协同作用提倡不同作用机制降糖药物联合2021/3/1027药物根据作用机制分类及可能的联合磺脲格列柰促进受损胰腺分泌胰岛素延缓胃肠道碳水化合物的吸收改善外周组织的胰岛素抵抗阿卡波糖噻唑烷二酮二甲双胍胰岛素注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类——Joslin糖尿病学（14版）补充胰岛素2021/3/1028目前已知联合用药中的风险双胍磺脲格列奈胰岛素α-糖苷酶抑制剂TZDs低血糖的风险增加潜在的心血管危害均增加体液潴留，从而增加心脏负荷2021/3/1029联合强化降糖—更要关注降糖的安全性磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析：磺脲类与二甲双胍联用——可能增加心血管疾病入院或死亡的复合终点的相对危险ACCORD研究：不合理的药物联合强化降糖可能增加全因死亡率2021/3/1030磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析目的：评估磺脲类与二甲双胍联用对2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响研究方法：MEDLINE搜索1966.1–2007.7期间有关二甲双胍和磺脲类联合使用对2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响的观察研究，从299个相关的研究报告中选择9项研究进行荟萃分析。入选条件：1)比较磺脲类和二甲双胍联合应用与其他药物治疗方案对比的观察性研究；2)研究结果中报告了心血管死亡与全因死亡的死亡率以及相对危险比(RR)或危害比（HR）和比值比（OR);3)研究人群符合2型糖尿病的诊断标准。DiabetesCare,2008，31:1672–16782021/3/1031磺脲类与二甲双胍联用

显著增加心血管疾病入院和死亡的复合终点的相对危险DiabetesCare,2008，31:1672–1678相对危险比（95%CI）事件数/总数联合治疗对照组1.04(0.62,1.75)NotspecifiedNotspecified1.86(1.33,2.61)NotspecifiedNotspecified0.96(0.82,1.12)264/1081541/21381.38(1.13,1.69）NotspecifiedNotspecified2.24（1.26,3.99）133/1252229/22861.86（1.03,3.35）92/985229/22861.52(0.84,2.76)12/113229/22861.43(1.10,1.85)P=0.001Bruno(1999)Oisson(2000)Johnson(2005)Koro(2005)Evans(2006)

（A）Evans(2006)

（B）Evans(2006)

（C）所有0.251.04.02021/3/1032ACCORD研究：强化组低血糖发生率高P<0.001NEnglJMed2008;358:2630-33.发生率%2021/3/1033入组ACCORD研究的患者“肥胖”ACCORD研究患者体重，腰围的基线资料变量强化组（N=5128）常规组(N=5123)体重（kg）93.5±18.793.6±18.7体重指数（BMI)32.2±5.532.2±5.5腰围（cm）106.8±14.3106.8±13.8

体重正常的BMI为18.5--24.9

NEnglJMed2008;358:2630-33.2021/3/1034强化组增重>10kg的患者的比例高于常规组NEnglJMed2008;358:2630-33.（1399/5036）（713/5042）增重>10kg的患者的比例%2021/3/1035强化组使用增加体重的药物

的比例远高于常规组药物种类名称强化治疗(N=5128)标准治疗(N=5123)单独用药病例数（%）患者年病例数（%）患者年二甲双胍4856(94.7)14,4444452(86.9)12,693促分泌剂4443(86.6)12,0213779(73.8)10,059格列美脲

4010(78.2)9,1423465(67.6)8,955瑞格列奈

2574(50.2)4,447908(17.7)1,293噻唑啉二酮类4702(91.7)12,8442986(58.3)6,719罗格列酮4677(91.2)12,6392946(57.5)6,563α-葡萄糖苷酶抑制剂1191(23.2)941263(5.1)200肠促胰岛素911(17.8)566251(4.9)175依泽那太

622(12.1)415204(4.0)155任意胰岛素3965(77.3)11,9022837(55.4)7,842任意快速注射胰岛素2834(55.3）6,8061794(35.0)4,33