流行性感冒精品课件

流感病毒

Influenzavirus流感Influenza流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病1933年，人类首次分离到流感病毒感冒：CommonColdviruses流感：Seasonalinfluenzavirus(FluA&B)禽流感：Avianinfluenzavirus(BirdFlu)猪流感：Swineinfluenzavirus(SwineFlu)全球大流行流感：Pandemicinfluenza流感病毒的宿主宿主广泛宿主改变后病毒加速变异进化流感病毒永不消失，是永恒的研究课题！流感病毒InfluenzaVirus80–120nm正粘病毒科(Orthomyxoviridae)单链负义分节段的RNA病毒（-SSRNA）多为球形、有包膜、核衣壳螺旋对称3types：A,B,C;16Hsubtype;9Nsubtypes流感病毒的命名法则A/Fujian/411/2002(H3N2)NeuraminidaseHemagglutininTypeofnuclearmaterialVirustypeGeographicoriginStrainnumberYearofisolationVirussubtype型别/(宿主)/分离地/毒株编号/分离年份(H、N)甲型流感：可感染人类和许多动物

引发季节性流行，大流行

发病程度中度、重度乙型流感：只感染人类（儿童居多）

引发局部流行

发病程度轻微丙型流感：人类罕见感染，不发生流行流感的发病机制Pathogenesis流感病毒经呼吸道传播气溶胶AEROSOL（10万–100万个病毒粒/液滴）感染呼吸道上皮细胞，导致上皮细胞死亡及组织损伤罕见病毒血症（Viremia）排毒SHEDDING：约7天呼吸道分泌物流感的临床特点ClinicalFeatures潜伏期INCUBATION：约2天发病程度决定于既往相似流感病毒暴露史产生炎症及并发症：发烧FEVER头痛HEADACHE咳嗽COUGH鼻炎RHINITIS肌肉疼痛MYALGIA眼部症状OCULARSYMPTOMS病毒性肺炎细菌性肺炎心力衰竭死亡率0.5-1/1000cases季节性流感流行的危害性1972-1994(19influenzaseasons)>20,000USdeathsin11seasons>40,000USdeathsin6ofthesemanymorehospitalizations(~110,000peryear)全球每年约50万人因感染流感死亡超过90%的死亡病例的年龄>65岁全球流感大流行的危害性1580年，发生第一次人类全球流感大流行20世纪，发生4次人类全球流感大流行1997年~，禽流感H5N1持续流行2009年~，甲型H1N1全球流感大流行Death！H5N1亚型禽流感构成新的公共卫生问题2003年至今,禽流感疫情流行区域图15个国家，人感染病例498例，其中294例死亡高致死率(>60%),缺乏特效药和有效疫苗,容易引发恐慌流感的诊断早诊断、早隔离、早治疗，避免抗生素滥用流感病毒与普通感冒症状类似，不易鉴别根据临床和流行病学特征诊断从临床标本中分离流感病毒流感病毒核酸或抗原诊断试剂盒血清学检测（IgG四倍升高）标本类型及采集咽拭子鼻咽抽取液鼻咽拭子实验室诊断方法病毒分离：鸡胚、MDCK细胞、红细胞凝集病毒核酸测定：PCR抗原快速检测：直接免疫荧光法、ELISA、胶体金血清学诊断：血凝抑制试验、中和试验流感病毒的基因变异、监测及疫苗流感病毒的基因组和编码蛋白8条分节段基因片段10个编码蛋白血凝素(HA,hemagglutinin)主要功能：A：粘附和膜融合，即能与宿主细胞膜上的唾液酸受体结合并介导病毒包膜与细胞膜融合后使病毒感染进入宿主细胞B：血凝活性，即能与人、鸡、豚鼠等多种红细胞表面受体结合引起红细胞凝集C：免疫原性，诱生抗体能抑制血凝现象、中和病毒感染由三条糖蛋白肽链以非共价键连接的三聚体HA=HA1-S-S-HA2

神经氨酸(NA,neuraminidase)由四条糖基化多肽组成的四聚体具有酶活性，能水解细胞膜上的病毒受体，使成熟病毒从细胞膜上解离并释放大型变异：H、N均大变异，约30-40年发生一次，可致大流行或暴发流行亚型变异：H大变异，N不变或小变异，约10年发生一次，可致大流行变种变异：H、N均小变异，经常发生，可导致小流行乙型流感病毒只有变种变异丙型流感病毒相对稳定，未发现变异甲型流感病毒变异流感病毒的抗原性变异流感病毒的变异机制RNA病毒，基因组复制依赖的RNA聚合酶缺乏校正功能，出现点突变的频率较高两种主要的抗原性变异机制：（1）抗原性漂移（antigenicdrift）

HA和NA基因的点突变，导致抗原表位发生改变，免疫应答不能完全保护，可导致局部流行（2）抗原性转变（antigenicshift）基因重排，形成新的HA和NA蛋白，新病毒的抗原性彻底改变，人体中既有的抗体无法保护新病毒的感染，可导致全球流感大流行流感病毒的基因重排16HA9NAReassortantviruses(28)Whereandhowdo“new”HAandNAcomefrom?Pandemic！候鸟迁移在病毒传播中的作用禽流感可能的传播模式MigratoryBirdsDomesticPoultryHumans全球侯鸟迁移路线图2005年中国“青海湖”事件后，H5N1进一步传播到中亚、欧洲、非洲地区H1-H162,3&2,62,32,6Mixingvessel?

基因重排（Reassortment）宿主适应（Adaptation）古老病毒的再现（re-emergence）：H1N1,H2N2全球大流行流感病毒的产生机制历史上四次流感大流行的病毒形成溯源基因组测序比对进化树分析2009甲型H1N1病毒基因溯源流感病毒的基因突变还可影响病毒毒力HA连接肽的碱性氨基酸PB2氨基酸的突变（PB2Lys627）NS1基因的突变或缺失PB1-F2因此，系统开展流感病毒的变异监测（Surveillance）非常重要，通过分离病毒，发现新的变异株，对疫苗进行及时调整。31H7N9疫情分布情况关于甲型流感病毒8基因节段

；亚型: HA：H1-H17； NA：N1-N10；人流感病毒：

H1N1；

H2N2；

H3N2；水禽是所有亚型流感病毒的天然宿主；NatureReviewsImmunology7,267-278(April2007)AnnuRevImmunol.2013Mar21;31:705-42威胁人类的禽流感病毒H7N9病毒溯源--HA病毒HA与禽源H7N3病毒的HA最接近；HA与H7的同源性达94.8%；NEnglJMed.2013Apr11H7N9病毒溯源—NA病毒NA与禽源H7N9病毒的HA最接近；NA与N9的同源性达94.2%；NEnglJMed.2013Apr11H7N9病毒溯源—其他基因病毒MP,NP,PA,PB1,PB2及NS与禽源H9N2病毒的相应基因最接近；同源性达97%–99%；病毒在禽类中也已流行；EuroSurveill.2013Apr11;18(15).PB2PB1HANPNAMPNSPA本次流行的H7N9---H7N9禽流感病毒8个基因节段都是禽源的HA-A/duck/Zhejiang/12/2011(H7N3）NA-A/wildbird/Korea/A14/2011(H7N9)6个内部片段来源于H9N2可能的重组方式病毒可能是禽源的H7N3、H7N9及H9N2通过一个未知的中间宿主进行三元重组而产生；NEnglJMed.2013Apr11病毒毒力及人传人能力HA切割位点的分子特征仍属低毒性的（单一的碱性氨基酸）病毒已获得了哺乳类动物（包括人）流感病毒的诸多特征，可能对病毒有效人传人及大流行潜能有所贡献。EuroSurveill.2013Apr11;18(15).当前的流感疫苗三价流感疫苗typeA-H1N1typeA-H3N2typeB流感疫苗的类型减毒疫苗灭活疫苗裂解疫苗重组亚单位疫苗反向遗传学病毒重组疫苗流感疫苗面临的问题流感病毒不断变异，需要不断更新疫苗株如果不能及时更新，将导致更多人感染死亡疫苗株的变更，导致供应不足两类主要的抗流感病毒药物(1)M2inhibitors(typeAonly)

AMANTADINE（金刚烷）RIMANTADINE

（金刚烷胺）(2)NAinhibitors(typeAandB)

OSELTAMIVIR（达菲）ZANAMIVIR（乐感清）流感的抗病毒治疗

流感病毒生活史与抗病毒治疗机制吸附内吞进入酸化、脱壳复制、转录成熟、装配发芽释放抗流感病毒药物的作用机制抗流感病毒药物的潜在问题1.离子通道抑制剂2005-2006seasonH3N2virus-92%isolatesresistanttorimantadineandamantadineinUS,sothesedrugsnotrecommendeduntil%resistanceinmajorcirculatingtype(s)drops2.神经氨酸酶抑制剂耐药性治疗窗口期耐药！药效！？是否有其他更好的治疗方式？

PassiveimmunotherapyBroadlycross-protectiveanti-HAMabs广谱性