第八章 注射剂2011-10-19

第八章注射剂

第一节概述一、注射剂的定义和分类㈠

定义药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。㈡分类1.溶液型注射剂对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物。2.注射用无菌粉末（粉针）将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿中，临用前用适当的溶剂溶解或混悬而成的制剂。水不稳定的药物青霉素等的。3.混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物。这类注射剂一般仅供肌内注射。4.乳剂型注射剂

水不溶性液体药物。二、注射剂的特点优点1.药效迅速作用可靠药剂直接注入机体组织或血管，吸收快，作用迅速；不经过胃肠道，不受消化液及食物的影响，作用可靠。2.适用于不宜口服的药物

某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。3.可以产生局部定位作用如局部麻醉药可以产生局部定位作用二、注射剂的特点缺点使用不便，且注射疼痛制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。三、注射剂的给药途径静脉注射脊椎腔注射肌内注射皮下注射皮内注射1.静脉注射静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉注射。2.脊椎腔注射脊椎腔注射液质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。由于神经组织比较敏感，脊椎液循环较慢，易出现渗透压的紊乱，引起头痛和呕吐。三、注射剂的给药途径3.肌内注射

一次剂量一般在5ml以下，水溶液、油溶液、混悬液等均可作肌内注射。4.皮下注射

注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液。5.皮内注射

注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。四、注射剂的质量要求1.无菌

成品不应含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查的要求。2.无热原供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查。3.澄明度溶液性注射在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。四、注射剂的质量要求4.安全性不能引起对组织的刺激或发生毒性反应。5.渗透压

渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。6.pH

pH要求与血液相等或接近，一般控制在4～9的范围内。四、注射剂的质量要求7.稳定性

具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8.降压物质

有些注射液如复方氨基酸注射液，降压物质必须符合规定。第二节注射剂的溶剂与附加剂一、纯化水、注射用水、灭菌注射用水二、注射用油三、其他注射用溶剂四、注射剂的附加剂一、纯化水、注射用水、灭菌注射用水纯化水原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水。可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水纯化水经蒸馏所得的水，为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水注射用水经灭菌所得的水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。一、注射用水㈡注射用水的质量要求除一般蒸馏水的检查项目，如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过热原检查。一、注射用水㈢热原(pyrogens)微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。含有热原的输液注入机体，大约半小时以后，就使机体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。㈢热原(pyrogens)1.热原的组成微生物产生的一种内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成。脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。热原=内毒素=脂多糖。2.

热原的性质①耐热性

180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟彻底破坏热原。通常注射剂灭菌的条件不足以破坏热原。②滤过性

体积小，约在1～5nm之间，一般滤器包括微孔滤膜均可通过；但活性炭可以吸附热原。③水溶性

热原能溶于水。2.

热原的性质④不挥发性本身不挥发，但蒸馏时，可随水蒸气雾滴带入蒸馏水。⑤其它

热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。3.

污染热原的途径①从溶剂中带入（主要原因）蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。②从原料中带入

容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久、包装损坏常致污染热原。用生物制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应。3.污染热原的途径③从容器、用具、管道和装置等带入

在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。④制备过程中的污染

制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，可能产生热原。⑤从输液器带入4.热原的除去方法①

高温法注射用的针筒或其他玻璃器皿，250℃加热30分钟以上。②酸碱法玻璃容器、用具——重铬酸钾硫酸清洁或氢氧化钠处理。③吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。④离子交换法⑤凝胶滤过法⑥反渗透法（三醋酸纤维膜）二、注射用油常用种类芝麻油、大豆油、茶油等。质量要求应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56。二、注射用油质量评定指标酸值：油中游离脂肪酸的多少，反映酸败的程度。酸值高质量差，碘值：油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值：油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，反映油的纯度。三、其他注射用溶剂对于不溶或难溶于水或在溶液中不稳定的药物，常用非水溶剂制备注射液。1.乙醇2.甘油3.丙二醇4.聚乙二醇5.苯甲酸苄酯6.二甲基乙酰胺油酸乙酯、N（β-羟基乙基）乳酰胺、肉豆蔻异丙基酯、乳酸乙酯等。

1.乙醇与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性对小白鼠LD50的静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。使用浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌内或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有点疼痛感。2.甘油与水或醇可任意混合。由于粘度、刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度一般为1%～50%。毒性小白鼠皮下注射和肌内注射的LD50分别为10ml/kg和6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。3.丙二醇即1,2-丙二醇，与水、乙醇、甘油相混溶。溶解范围较广，广泛用作注射用溶剂，可供肌内、静脉等给药，常用浓度为1～50%，如地西泮注射液。在一般情况下稳定，但高温下（250℃以上）可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。毒性小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。4.聚乙二醇（polyethyleneglycols，PEG）常用PEG400。PEG400能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂。如塞替派注射液。常浓度为1%～50%。5.苯甲酸苄酯不溶于水和甘油，能与乙醇（95%）、脂肪油相混溶。二巯基丙醇油注射液中苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。6.二甲基乙酰胺(dimethylacetamide，DMA)

能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。四、注射剂的附加剂目的提高注射剂的有效性、完全性与稳定性。分类1.增溶剂、润湿剂或乳化剂2.缓冲剂3.助悬剂4.抗氧剂及蝥合剂5.抑菌剂6.填充剂7.保护剂

1.增溶剂、润湿剂或乳化剂聚氧乙烯蓖麻油1～65%聚山梨酯200.01%聚山梨酯400.05%聚山梨酯800.04～4%聚维酮0.2～1.0%聚乙二醇-40-蓖麻油7.0～11.5%卵磷脂0.5～2.3%脱氧胆酸钠0.21%普朗尼克F-680.2%2.

缓冲剂

达到产品稳定所需要的pH值在药物制造与贮存过程中，由于药物的降解、容器玻璃的溶解、橡皮塞及塑料容器中组分的释放以及空气通过塞子扩散等因素常使产品的pH发生改变，影响产品的物理与化学稳定性。某些药物溶解度所要求2.缓冲剂

种类醋酸、醋酸钠0.22%，0.8%枸橼酸，枸橼酸钠0.5%，4.0%乳酸0.1%酒石酸，酒石酸钠0.65%，1.2%磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7%，0.71%碳酸氢钠，碳酸钠0.005%，0.06%3.助悬剂应用于混悬型注射剂。明胶2.0%甲基纤维素0.03～1.05%羧甲基纤维素钠0.05～0.75%（常用0.5%）果胶0.2%4.抗氧剂和蝥合剂抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2%亚硫酸氢钠0.1～0.2%焦亚硫酸钠0.1～0.2%硫代硫酸钠0.1%蝥合剂EDTA-Na20.01～0.05%5.抑菌剂只有在必要时加入，一般绝大多数注射剂均不需要加入抑菌剂。苯甲醇1～2%羟苯丁酯、甲酯0.01～0.015%苯酚0.5～1.0%三氯叔丁醇0.25～0.5%硫柳汞0.001～0.02%6.填充剂主要用冷冻干燥的注射剂，特别是剂量小的药物。乳糖1～8%甘露醇1～10%甘氨酸1～2%7.保护剂主要用于蛋白质类药物与脂质体的处方中。目的防止在冷冻干燥过程蛋白质变性失活，如PEG可保护乳酸脱氢酶在冷干过程中的损失。防止蛋白质类药物被设备、滤器及容器的吸附，如用HAS作保护剂，因为其高浓度（0.1%～1.0%）而首先被吸附，而保护了量小的蛋白类药物免受吸附。乳糖2～5%蔗糖2～5%麦芽糖2～5%人血白蛋白0.2～2%第三节注射剂的制备注射剂生产过程原辅料的准备配制灌封灭菌质量检查包装。注射剂工艺流程及环境区域划分示意图二级反渗透饮用水五效蒸馏过滤理瓶粗洗过滤精洗包装入库封口冷却干燥灭菌浓配10000级区含量、pH检查质量检查质量检查安瓿澄明度检查灭菌、检漏装量、澄明度、外观检查灯检原辅料印字贴签澄明度检查纸盒、标签、纸箱印字复核全项检查质量检查质量检查纯化水注射用水粗滤精滤灌装稀配100000级区一般生产区一、注射剂车间的设计要求⒈位置选择注射剂车间应该选择环境安静，空气比较洁净的地方。近马路的房子，因尘土飞扬，不宜使用。如有楼房，配滤室宜在楼上，因低层易受污染。周围环境应该开开阔宽敞。光线充足，无泥土外露，有草坪，不种花。一、注射剂车间的设计要求⒉房间布局人流物流要严格分开

人的走向应有更衣室、卫生设施及足够的缓冲间。物的走向可用机械传送线，也可人工传送，但室间应设计传递橱。一、注射剂车间的设计要求⒉房间布局分区一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一般规定为10000级或100级。注射剂生产不同级别洁净区的使用范围10000级生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液（指灌封前需无菌滤过）；能在最后容器中灭菌的大体积注射液的配制及小体积(<50ml)注射用药液的配制、滤过、灌封，注射用药品原料药的精制、烘干、分装。100级生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液（指灌封前不需无菌滤过）及灌封；能在最后容器中灭菌的大体积（>50ml)注射液的滤过、灌封；粉针剂的分装、压塞；无菌制剂、纷争及原料药的精制、烘干、分装。一、注射剂车间的设计要求⒉房间布局

洁净区应有安全出入口及火灾报警消防设施。洁净度要求高的房间宜布置在内侧或中心位置。对于某些无菌作业，可根据工艺特殊要求，在设备上附设局部层流装置。控制区要求温度18～28℃，相对湿度50%～65%。洁净区要求温湿度18～24℃，相对湿度45%～65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超过30分贝。

二、注射剂的容器和处理方法㈠注射剂容器的种类和式样㈡安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系㈢安瓿的检查㈣安瓿的洗涤㈤安瓿的干燥或灭菌

㈠注射剂容器的种类和式样注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或其它式样的容器（如青霉素小瓶、输液瓶等）。安瓿目前国内规定用易折安瓿(刻痕色点曲颈易折安瓿)，即在安瓿上有一环或刻痕，用时不用锉刀就很易折断，损坏率低，使用方便。㈡安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓿是小容量注射液的容器，不仅在生产过程中经高温灭菌，且需在不同的环境下长期贮藏。因此，药液与玻璃表面长期接触过程中能互相影响，往往使注射液发生变质的现象。如pH值改变、沉淀、变色、脱片等。㈡安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系若含过多的游离碱将增高注射液的pH值，可使酒石酸锑钾、胰岛素、肾上腺素对pH敏感的药物变质。若不耐水腐蚀，在盛装注射用水有时产生“脱片”现象。不耐碱或不耐侵蚀的容器，灌装磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸橼酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液，往往在灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。1.玻璃容器要求①应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生的热冲击；③要有足够的物理强度以耐受热压灭菌时所产生较高的压力差，并避免在生产、运输和保存过程中的破损；④应具有高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不易被注射液所侵蚀；⑤熔点较低，易于熔封；⑥不得有气泡、麻点及砂粒。

2.安瓿的种类(根据它们的组成可分)中性玻璃安瓿——低硼硅酸盐玻璃，化学稳定好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡糖糖注射液、注射用水等。含钡玻璃安瓿——耐碱性能好、可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液（pH10～10.5）。含锆玻璃安瓿——含少量氧化锆的中性玻璃安瓿，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，此种玻璃安瓿可用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。㈢安瓿的检查物理检查检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。化学检查检查耐酸性、耐碱性和耐中性。装药试验必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。㈣安瓿的洗涤⒈甩水洗涤法将安瓿经灌水机灌满滤净的水，再用甩水机将水甩出，如此反复三次，以达到清洗的目的。洗涤清洁度一般可达到要求，生产效率高、劳动强度低，符合大生产需要。但洗涤质量不如加压喷射气水洗涤法好，一般适用于5ml以下的安瓿。⒉加压喷射气水洗涤法目前生产上常用的洗瓶方法，特别适用于大安瓿的洗涤，它是利用已滤过的蒸馏水与已滤过的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。冲洗顺序为气-水-气-水-气，一般4～8次。

㈤安瓿的干燥或灭菌安瓿洗涤后一般要在烘箱内用120～140℃温度干燥，盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌1.5小时。现多采用电热红外线隧道式自动干燥灭菌机，并附有局部层流装置，安瓿在连续的层流洁净空气的保护下，经过350℃的高温很快完成干燥灭菌，而且安瓿极为洁净。灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。三、注射液的配制与滤过

㈠注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药，必须符合《中国兽药典》2010年版所规定的各项杂质检查与含量限度。注射用原辅料，生产前还需作小样试制，检验合格后方能使用。有时甚至同一药厂的原料，由于批号不同，制成注射液的质量优劣就不同。小样试制是大生产前的必要步骤，否则将使生产造成重大损失。活性炭要使用针剂用炭。三、注射液的配制⒈原辅料的质量要求与投料计算在配制前，应先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。在称量计算时，如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。三、注射液的配制2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液罐，同时应配轻便式搅拌器，夹层锅内可以通蒸气加热也可通冷水冷却。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。三、注射液的配制3.配制方法稀配法将原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度，适用于原料质量好的原料。浓配法全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热滤过，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。3.配制方法配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制。配制一些剧毒药品注射液，配制时要特别细心，有些仪器宜分开使用，以免交叉污染。对于不易滤清的药液可加0.1～0.3%活性炭；也可加入纸浆或纸浆混炭滤过。3.配制方法活性炭使用注意对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用。在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中杂质增加。四、注射液的滤过1.滤器的种类与选择⑴垂熔玻璃滤器用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号。在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，3号多用于常压滤过，4号可用于减压或加压滤过，6号作无菌滤过。⑵砂滤棒⑶微孔滤膜器微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。五、注射液的灌封六、注射剂的灭菌注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（8小时）。灭菌方法和时间应根据具体品种的性质而选择。对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿100℃45分钟。凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。七、注射剂的检漏一般采用灭菌检漏两用灭菌器灭菌完毕后，用冷水淋洗安瓿使温度降低，然后抽气，灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。加颜料溶液至盖过安瓿，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，剔去带色的漏气安瓿。在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。用仪器检查安瓿隙裂。八、注射剂的质量检查

㈠澄明度检查㈡热原检查㈢无菌检查㈣降压物质检查㈠澄明度检查保证用药安全，发现生产中的问题。白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。㈠澄明度检查澄明度检查的要求取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合农业部关于澄明度检查判断标准的规定。国产BY-1型澄明度检测仪可以用于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。国外用“AUTOSKAN”自动检查机，该机配有电视摄像机，可自动剔除不合格产品。㈡热原检查家免法（各国药典法定的方法）家兔对热原的反应和人相同，选用家兔作试验动物。具体试验方法和结果判断标准参看《中国兽药典》2010年版一部附录。鲎试验法体外热原试验法。鲎细胞中含有凝固酶原和凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。㈢无菌检查任何注射剂在灭菌操作完成后，尤其是通过无菌操作制备的成品，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。具体检查方法参看《中国兽药典》规定的方法进行。㈣降压物质检查有些注射剂品种，如生物制品要求检查降压物质，以猫为实验动物。具体检查方法可参照《中国兽药典》规定的方法进行。㈤其它根据具体品种要求进行检查的项目装量检查鉴别含量测定pH值的测定毒性试验刺激性试验九、注射剂的印字印字内容包括注射剂的名称、规格及批号。印字方法手工印字印字机印字、装盒、贴签及包装等联成一体的印包装联动机。十、溶液型注射剂的举例1.盐酸普鲁卡因注射液处方

0.5%

2%盐酸普鲁卡因5.0g

20.0g氯化钠8.0g4.0g

0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml

1000ml注解①本品为酯类药物，易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。②氯化钠用于调节等渗，兼有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氯化钠的仅分解0.4%。十、溶液型注射剂的举例1.盐酸普鲁卡因注射液制法

取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L盐酸调节pH，再加水至足量，搅匀，滤过，分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间（100℃45分钟）。

十、溶液型注射剂的举例2.维生素C（抗坏血酸)注射液处方维生素C

104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g注射用水加到1000ml注解①维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，刺激性大，产生疼痛。加入碳酸氢钠，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时起调节pH的作用，以增强稳定性。②维生素C的水溶液易氧化成脱氢抗坏血酸。影响因素包括空气中的氧、溶液的pH和金属离子的特别是铜离子。因此生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂及金属络合剂等措施。十、溶液型注射剂的举例2.维生素C（抗坏血酸)注射液制法在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水到足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。

十、溶液型注射剂的举例3.磺胺甲噁唑注射液处方磺胺甲噁唑20g苯甲醇1.0g甲氧苄啶4g无水亚硫酸钠0.3g乙醇胺适量pH(8.5～10)注射用水加至1000ml丙二醇50g考虑到处方磺胺甲噁唑注射液pH较高，又无法调整，注射时必须产生疼痛，故应加入适量无痛化剂如苯甲醇。第四节输液(infusionsolution)一、概述由静脉滴注输入体内的大容量注射液，它是注射剂一个分支。用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求、生产工艺等均有一定差异。一、概述㈠输液的种类1.电解质输液

用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2.营养输液包括糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3.胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚维酮（PVP）等。一、概述㈡输液的质量要求除符合一般注射剂质量要求外，输液注射量大，故对无菌、无热原及澄明度要求更高。输液渗透压须等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。输液中不得添加任何抑菌剂。二．输液的生产工艺㈠输液车间的一般要求一般洗涤、配液室内洁净度为10000级，温度18～28℃，相对湿度50%～65%，室内正压＞4.9Pa；洗瓶机、传送机、灌封、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁净度要求10000级或100级。输液生产流程图二级反渗透饮用水五效蒸馏过滤注射用水洗涤（二次）过滤入库粗滤10000级区含量、pH检查质量检查质量检查丁基胶塞澄明度检查装量、澄明度、外观检查原料和辅料检查质量检查质量检查纯化水注射用水稀配二级精滤灌装加塞轧盖灭菌灯检贴签包装寄库配制称量轧盖质量检查免洗铝盖标签纸箱、箱签签全项检查输液瓶纯化水洗涤（二次）洁净压缩空气吹注射用水洗涤质量检查局部100级区㈡输液瓶的质量要求和清洁处理1.输液瓶的质量要求和种类输液瓶口内径符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封程度，在贮存期间，可能污染长菌。硬质中性玻璃输液瓶聚丙烯塑料瓶

耐水耐腐蚀，具有无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性强的特点，可以热压灭菌。无毒聚氯乙烯塑料袋优点重量轻、运输方便、不易破损、耐压等。缺点

湿气和空气可透过塑料袋，影响贮存期的质量。同时其透明性和耐热性也较差，强烈振荡，可产生轻度乳光。2.

输液容器的洗涤直接水洗法酸洗法

用重铬酸钾清洁液洗涤，既有强力的消灭微生物及热原的作用，还能对瓶壁游离碱起中和作用。对设备腐蚀性大，操作不便，劳动保护要求高，组织生产流水线困难，用于旧瓶好。碱洗法

用2%氢氧化钠溶液（50～60℃）冲洗，也可用1%～3%的碳酸钠溶液，由于碱对玻璃有腐蚀作用，故碱液与玻璃接触时间不宜过长。操作方便，易组织生产流水线，也能消除细菌与热原。作用比酸洗法弱，故仅用于新瓶及洁净度较好的输液瓶的洗涤。3.

橡胶塞的质量要求①富于弹性及柔软性；②针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；③具耐溶性，不致增加药液中的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度化学稳定性；⑥对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；⑦无毒性，无溶血作用。

4.

隔离膜涤纶膜特点对电解质无通透性，理化性能稳定，用稀酸或水煮均无溶解物脱落，耐热性好（软化点230℃以上）并有一定的机械强度，灭菌后不易破碎。处理将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃加热处理30分钟或煮沸30分钟，再用滤清的注射用水动态漂洗备用。㈢输液的配制配液必须用新鲜注射用水，要注意控制注射用水的质量，特别是热原、pH与铵盐。原料应选用优质注射用原料。输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。药液配制方法，多用浓配法，即先配成较高浓度的溶液，经滤过处理后再行稀释，有利于除去杂质。配制好后，要检查半成品质量。㈣输液的滤过二级滤过预滤一般用陶瓷滤棒或、垂熔玻璃滤棒板进行预滤。在预滤时，滤棒上应先吸附一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。滤过过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响滤过质量。精滤多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65μm或0.8μm。三级滤过

砂棒-G3滤球-微孔滤膜

双层微孔滤膜过滤

上层为3μm微孔膜，下层为0.8μm微孔膜。㈤输液的灌封由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成。药厂生产多用灌封、加膜、动翻塞、落盖轧口联动化机械化生产。灌封完成后，应进行检查，对于轧口不紧松动的输液，应剔出。㈥输液的灭菌输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜。根据输液的质量要求及输液容器大且厚的特点，输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸，待达到灭菌温度115℃维持30分钟。塑料输液袋灭菌，采用109℃45分钟灭菌。灭菌温度较低，生产过程更要注意防止污染。㈦输液的质量检查1.澄明度与微粒检查2.热原无菌检查3.酸碱度及含量测定

1.

澄明度与微粒检查输液澄明度按《中国兽药典》规定的方法，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。由于肉眼只能检出50μm以上的粒子，为了提高输液产品的质量，还应进行不溶性微粒检查法。不溶性微粒检查法该法规定在澄明度符合规定后，用以检查100ml以上的静脉滴注用注射液。除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得过2粒。1.

澄明度与微粒检查不溶性微粒检查方法显微镜法

将药物溶液用微孔滤膜滤过，然后在显微镜下测定微粒的大小及数目。库尔特计数器

注射液微粒分析仪

㈦输液的质量检查⒉热原无菌检查输液的热原和无菌检查必须按《中国兽药典》规定方法进行检查。⒊酸碱度及含量测定

根据具体品种要求进行测定。三、输液举例—葡萄糖注射液处方

注射用葡萄糖50g

100g1%盐酸适量适量注射用水加至1000ml

1000ml

制法按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成50%～60%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%（g/ml）的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，115℃30分钟热压灭菌。葡萄糖注射液（glucoseinjection）注解①产生云雾状沉淀，系原料不纯或滤过时漏炭等。解决办法一般采用浓配法，滤膜滤过，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸使糊精水解，蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附滤过除去。②颜色变黄和pH下降葡萄糖在酸性溶液中，首先脱水形成5-羟甲基呋喃甲醛，5-羟甲基呋喃甲醛再分解为乙酰丙酸和蚁酸，同时形成一种有色物质。由于生成酸性物质，所以灭菌后pH下降。影响稳定性的因素，主要是灭菌温度和溶液的pH。严格控制灭菌温度与时间，调节溶液的pH在3.8～4.0较为稳定。

第五节注射用无菌粉末（简称粉针）一、概述水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋毒素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A）及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。其生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。质量要求与注射用水溶液基本一致，其质量检查，都应符合《中国兽药典》关于注射用药物的各项规定及注射用灭菌粉末的各项检查。第五节注射用无菌粉末（简称粉针）一、概述根据生产工艺条件和药物性质不同，分为注射用冷冻干燥制品冷冻干燥法制得的粉末；