注射剂与滴眼剂

注射剂与滴眼剂山东万杰医学院药学教研室教学目的与要求掌握注射剂及输液的概念及类别熟悉注射剂、输液剂的制备工艺及质量检查掌握除去热原的方法及检查热原的方法1234了解滴眼剂的质量要求、附加剂及制备

5掌握注射剂的溶剂与附加剂I第一节概述一、注射剂的概念、分类和特点（一）注射剂的概念与分类

1、概念：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。2、分类

按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：只供肌注，不得iv、it乳剂型：静脉营养乳剂固体粉末型又称粉针剂优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：适用于不宜口服的病人产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高II3、特点IIIII质量要求无菌无热原澄明度pH值渗透压安全性稳定性：降压物质第二节热原热原是微生物的代谢产物，系能引起恒温动物和人体温异常升高的致热性物质。

大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原，真菌和病毒也能产生热原。热原的组成和性质（一）组成是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性。故而，可认为热原=内毒素=脂多糖1234

性质5耐热性100度也不会发生热解

滤过性体积小水溶性热原能溶于水

不挥发性本身不挥发热原能被强酸、强碱、强氧化剂破坏热原的污染途径从溶剂中带入从原料中带入从容器、用具、管道和装置等带入操作过程中污染从输液器带入除去热原的方法高温法250度加热30min以上，可破坏热原酸碱法玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洁或稀氢氧化钠处理，可除取热原吸附法常用的吸附剂为活性炭。此外还可将活性炭与白陶土合用，除去热原离子交换法树脂有较大的表面积和表面电荷，具吸附和交换作用。凝胶滤过法热原是大分子化合物，可用分子筛过滤。其他方法用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原。此外，超滤法也能除去热原。检查热原的方法

IIIIII检查热原的方法12细菌内毒素检查方法家兔法鲎试剂法第三节注射剂的溶剂与附加剂注射剂的溶剂注射用水注射用油其他溶剂注射用水《中国药典》规定：无色的澄明液体，无臭无味；PH值为5.0-7.0；氨、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属等均符合规定。纯化水注射用水蒸馏质量制备收集与贮存新鲜注射用水，贮存时间12h注射用油指标酸值碘值皂化值质量要求注射用油麻油其他注射用溶剂乙醇：能与水、甘油、挥发油等混溶，作注射溶剂浓度可达50％，但10％时可能会有溶血作用或疼痛感。丙二醇：能与水、乙醇、甘油混溶，能溶解多种挥发油。常用量10％-60％，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注。聚乙二醇：能与水、乙醇混溶，PEG300和PEG400均可做注射溶剂。甘油(glycerin)：能与水、乙醇混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用。渗透压调节剂注射剂附加剂PH值调节剂增溶剂助溶剂抗氧剂及金属螯合剂抑菌剂渗透压调节剂1.等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。2.等张溶液(isotonicsolution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。椎管腔注射液必须为等张溶液。常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖等。等张溶液在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。调节等渗

渗透压摩尔浓度法冰点下降数据法氯化钠等渗当量等张浓度的测定冰点下降数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。

W=(0.52-a)/b例配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48g思考：硫酸锌滴眼剂中含硫酸锌0.2%；硼酸1%；若配制500ml，试计算需补加氯化钠多少克方可调成等渗溶液？1.氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量。一般用E表示。2.公式X=0.009V-EW3.举例：配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠的量？氯化钠等渗当量思考：下列处方调成等渗需加NaCl多少克？

硝酸毛果芸香碱1.0g

无水磷酸二氢钠0.47g

无水磷酸氢二钠0.40g

NaCl

适量

注射用水100ml（注：硝酸毛果芸香碱的NaCl等渗当量0.23，无水磷酸二氢钠的NaCl等渗当量为0.43，无水磷酸氢二钠的NaCl等渗当量为0.51）。1.目的：药物稳定和保证用药安全2.药物发生化学变化，多与溶液的PH值有关，调整最稳定PH值是保持注射剂稳定性的首选措施。3.正常人体血液的pH值在7.4左右。大剂量的静脉注射液和椎管腔注射液应接近7.4。4.常用的PH调节剂：盐酸、缓冲液、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠等。如：Vc注射液PH值调节剂1.目的：增加药物的溶解度，提高澄明度。2.增溶剂：吐温80、磷脂、PluronicF-68与聚氧乙烯蓖麻油等

助溶剂：安钠咖、利尿素增溶剂与助溶剂苯甲酸钠水杨酸钠抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体金属螯合剂抗氧剂惰性气体依地酸钙钠依地酸二纳N2、CO2亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠硫代硫酸钠焦性没食子酸酯常用抑菌剂：苯甲醇、羟苯酯类、苯酚、三氯叔丁醇等注：静脉注射或椎管腔注射的注射剂，均不得添加抑菌剂.抑菌剂1.局部止痛剂2.助悬剂3.乳化剂4.延效剂其他附加剂注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。第四节注射剂的制备注射剂的容器——安瓿及处理1、要求：相当的机械强度，能耐受热压灭菌；化学性质稳定，耐酸碱，本身为中性，不改变药液的PH；膨胀系数小，受热不炸裂；较低的熔点；无色透明，不得有气泡、麻点及砂粒。2、种类：中性硬质玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃。

III洗涤干燥灭菌

割圆安瓿的处理配液原料药必须用注射用规格，辅料应符合药典规定的药用标准。生产中改换原辅料的生产厂家时，同一厂的不同批号的产品，在生产前应作小样试制。生产时多数采用稀配法。产生澄明度问题的原料应用浓配法。注射用油应用前经150-160℃1-2小时灭菌后冷却待用滤过

普通漏斗(玻璃和布氏)垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒)砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)板框式压滤机(多用于注射剂预滤)微孔滤膜过滤器其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。

II板框式压滤机预滤微孔滤膜精滤砂滤棒初滤药物过滤过程滤过装置采用粗滤与精滤相结合的方法。如：砂滤棒、垂熔玻璃器、微孔滤膜。有高位静压、减压滤过、加压滤过。减压装置若有停顿易影响澄明度，加压装置整个系统为正压，外界空气不易进入造成污染III灌封包括灌液、封口，是注射剂生产中最关键的操作。灌封室为洁净区，要求为100级。要求：（1）剂量准确。灌装的药液应比标示量稍多；（2）药液不沾瓶，以免产生焦头；（3）通惰性气体。问题：剂量不准、焦头、鼓泡、封口不严。（充CO2时易产生瘪头、爆头）。封口方法：顶封、拉封。灭菌和检漏应在灌封后12小时内进行灭菌。灭菌要求：既保证杀灭微生物，又保证药物稳定。灭菌条件：流通蒸汽灭菌法。1~5ml采用100℃/30min，10~20ml采用100℃/45min，对热不稳定的产品可采用100℃/15min。以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法。质量检查注射剂的举例盐酸普鲁卡因注射液：处方：盐酸普鲁卡因0.5g

氯化钠8.0g

盐酸适量注射用水1000ml注意问题：本类物质容易发生水解反应，制备过程中调节PH值是关键步骤。

维生素C注射液：处方：维生素C104g

碳酸氢钠49g

依地酸二钠0.05g

焦亚硫酸钠3g注射用水1000ml注意问题：本类物质容易发生氧化反应，制备过程中避免与空气接触，控制灭菌温度、时间及PH值要在最稳定状态。第四节

输液一、概述输液是指静脉滴注输入体内的大剂量注射液。（一）种类电解质类输液：补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡。营养输液：例如葡萄糖胶体输液：例如淀粉2.0（二）质量要求生产工艺流程：输液的配制与过滤配制：浓配法，常加入0.01～0.5％针用活性炭过滤：加压三级过滤法（砂棒→G3滤球→微孔滤膜）输液的灌封与灭菌灌封：联动化机械化生产（药液灌注→加膜→塞橡胶塞→轧铝盖）灭菌：从配制到灭菌不超过4h为宜质量检查

1、澄明度与微粒检查；

2、热原与无菌检查；

3、含量测定；

4、pH检查；

5、渗透压检查。存在问题

（一）澄明度问题常出现的微粒有碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、芽胞和结晶等。（二）热原反应使用过程中的污染约占84%左右。（三）染菌原因：生产过程污染严重，灭菌不彻底，瓶塞松动不严。措施：生产过程中防止污染，严格灭菌条件，严密包装粉针一、概述粉针是指用无菌操作法将经过无菌精制的药物粉末，分（灌）装于无菌容器中，临有前再用无菌注射用水溶解或混悬后使用的制剂。凡遇水或遇热不稳定的药物，如青霉素钠、头孢菌素类、苯妥英钠、硫贲妥钠及酶制剂等。III粉针剂分类注射用冻干制品注射用无菌粉末滴眼剂一、概述滴眼剂是指直接用于眼部的无菌外用液体制剂。以水溶液为主，也有少量水性混悬液或油溶液。滴眼剂的质量要求与注射类似，对PH值、渗透压、无菌、澄明度等都有相应的要求。

滴眼剂的质量要求

1、无菌无菌是眼的正常生理要求，正常人的泪液含有溶菌酶，有杀菌作用。一般滴眼剂（用于无眼外伤）要求无致病菌即可，常为多剂量包装，必须加入抑菌剂；但用于眼外伤或眼部手术用的滴眼剂要绝对无菌，不得加抑菌剂，为单剂量包装。2、PH值要求为55.0-9.0。3、渗透压要求与泪液等渗。4、澄明度二、滴眼剂的附加剂

1、PH值调节剂通常选用缓冲液，常用有磷酸盐缓冲液：PH值在6－8之间，适用于抗生素、阿托品、麻黄碱、毛果芸香碱、后马托品等。硼酸盐缓冲液：PH值在6.77-9.11之间，适用于磺胺类药物的钠盐。硼酸缓冲液：PH值为52、渗透压调节剂常用氯化钠、硼酸、硼砂。3、抑菌剂

注射剂是最常用剂型之一，其中很多内容都需要掌握，如注射剂概念、种类、质量要求，制备工艺，热原的组成，除去热原的方法及热原的性质等等。熟悉输液剂的种类、制备工艺及质量检查方法，了解滴眼剂的概念及制备方法。总结选择题：1、热原的主要成分是A.蛋白质B.胆固醇C.脂多糖D.磷脂

2、对热原性质的叙述正确的是A．溶于水，不耐热B．溶于水，有挥发性C．耐热、不挥发D．不溶于水，但可挥发3、不属于注射剂附加剂的是A．增溶剂B．乳化剂C．助悬剂D