恶性肿瘤骨转移 - 王旬果

恶性肿瘤骨转移

——基础知识、临床实践及热点争议东营市人民医院山东省立医院东营医院

肿瘤科王旬果内容概述基础知识治疗及争议概述

概述全世界每年约有400万癌痛病人，其中约40%是由骨转移引起的。骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸检时85%发现骨转移骨组织仅此于肺、肝，是癌症远处转移的第三好发器官不同类型肿瘤骨转移部位分布原发肿瘤类型骨转移部位分布%颅骨脊椎肋骨骨盆四肢乳腺癌2860593832肺癌1643652527前列腺1460505738宫颈癌2626224343膀胱癌134753477直肠癌2136294343引自：MundyGR.Bone

remodelindanditsdisorfers.Secondedition.19996晚期肿瘤骨转移的发生率和预后全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.骨转移相关基础知识

骨转移常见症状剧烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓压迫<10%活动严重受限高钙血症10%-20%骨细胞生理学

破骨细胞前体破骨细胞活化增殖溶解的骨盐消化的有机质H+蛋白水解酶成骨细胞占据吸收空洞合成骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积

溶骨成骨动态平衡RANK—RANKLOPGH+骨转移发病机制肿瘤干细胞释放TGF、EGF、TNF、IL-1、GM-CGF激活破骨细胞抑制成骨细胞直接生长软组织肿块骨质破坏吸收增加，修复下降；高钙血症骨组织破坏塌陷、骨折、肿瘤压迫；高钙血症骨转移类型破骨性由破骨细胞的过度激活所致，而非肿瘤直接引起。成骨性多见于前列腺癌与15-20%的乳腺癌。局部症状有恶性肿瘤骨转移临床表现a或中晚期恶性肿瘤b筛检ECT确诊检查X平片或CT或MR或PET-CTc

选择检查骨活检密切观察定期复诊骨转移未确诊骨转移治疗前评估及治疗常规检查：全面体检，血常规、血生化、血钙和电解质选择检查：骨代谢生化指标无ECT(－)

ECT(+)有a:骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高钙血症等b:中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤c.由于PET－CT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查恶性肿瘤骨转移诊断影

像

学

检

查X线对早期骨转移敏感性较低＞50%以上骨质脱钙＆病灶＞2cmECT较X线早3-6个月发现骨质改变阳性率为74.5%-97%MR精确显示骨髓各部分可很早发骨转移敏感性62.9%ECT阳性而X线阴性、有症状，疑有骨M者但软组织分辨率低，不能发现早期存在于骨髓内小肿瘤结节CTPET-CT敏感性94.1%特异性81.0%

对溶骨性病灶检出灵敏度高，对单纯成骨性病灶的检出灵敏度很低骨转移的治疗骨转移瘤的主要治疗方法内科治疗化疗双膦酸盐内分泌治疗药物止痛地诺单抗降钙素放射治疗外照射放射性核素手术治疗假体置换髓内针及钢板螺钉加骨水泥填充固定骨转移瘤的治疗内科治疗化疗

若原发肿瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后

ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗骨转移瘤的治疗内科治疗双膦酸盐原理吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着

被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复诱导破骨细胞凋亡作用以及可预防和治疗骨破坏病变可预防高钙血症可缓解疼痛但对于改善生存率没有贡献双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.间接抗肿瘤直接抗肿瘤血管内渗血管形成主要肿瘤转移粘附&外渗在远处血管被捕捉微量转移抑制血管生成刺激免疫监视

减少骨粘附诱导肿瘤细胞凋亡

减少对基质的浸润协同使用抗肿瘤药物抑制骨吸收双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐骨转移引起的高钙血症√骨转移引起的骨痛√ECT异常，X线(或CT、或MRI)证实的骨转移√ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏√影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状√ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏√存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57双膦酸盐减少SREs发生风险非脊柱骨折危险减少35%骨转移部位的手术需要无明显减少脊柱骨折危险减少31%放疗需要减少33%脊髓压迫风险无明显减少高钙血症风险减少46%荟萃分析口服口服静脉滴注静脉滴注静脉滴注帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE

均有显著疗效唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效氯膦酸钠：对照研究较少，仅显示减少骨折的益处；伊班膦酸钠：显示出较好控制和延缓SRE的作用不同双膦酸盐对SREs的作用争议一：用药时间双膦酸盐用于乳腺癌等恶性肿瘤患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6到18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年。双膦酸盐争议二：停药指征用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应

治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药

但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征双膦酸盐争议三：发生SREs后是否可换药预防再次SREs如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实双膦酸盐争议四：双膦酸盐预防骨转移？体外研究显示，双膦酸盐具有抗肿瘤作用。研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑来膦酸可能明显降低骨转移发生风险，而且也可能具有潜在的预防内脏转移的作用，但有关双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐双膦酸盐预防骨转移。目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助治疗双膦酸盐争议五：对乳腺癌患者CTIBL如何调整用药

乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起骨丢失（CTIBL）ASCO指南:

BMD评分（T-Score）T值<-2.5时开始使用双膦酸盐治疗

T值为-2.5～-1.0时考虑使用双膦酸盐

T值>-1.0时不建议使用双膦酸盐双膦酸盐根据患者骨密度（BMD）检测结果考虑是否使用双膦酸盐

所有年龄>65岁的患者，以及60～64岁但具有任何一项危险因素（包括骨质疏松家族史、体重<70kg、曾发生过非创伤性骨折或其他危险因素）的患者常规检查BMD正在接受AI治疗的绝经后患者，或正在接受可能导致早期绝经治疗（化疗、卵巢去势）的绝经前患者都应常规检查BMD是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB

受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κB

ligand，RANKL)

，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度内科治疗地诺单抗（denosumab）骨转移瘤的治疗

Cost-EffectivenessofDenosumabVersusZoledronicAcidintheManagementofSkeletalMetastasesSecondarytoBreastCancer

——SnedecorSJ,CarterJA,KauraS,BottemanMF.

PharmeritNorthAmericaLLC,Bethesda,Maryland

JMedEcon.2012Mar27.[Epubaheadofprint]

Cost-effectivenessofdenosumab

vs

zoledronicacidforpreventionofskeletal-relatedeventsinpatientswithsolidtumorsandbonemetastasesintheUnitedStates

——StopeckA,RaderM,HenryD,DaneseM,HalperinM,CongZ,QianY,DanseyR,ChungK.

UniversityofArizonaCancerCenter,Tucson,AZ,USA.

Clin

Ther.

2012May10.[Epubaheadofprint]关于地诺单抗和唑来膦酸三项随机双盲研究Denosumab--随机双盲Ⅲ期临床试验唑来膦酸组Denosumab组

去势抵抗的前列腺癌骨转移患者n=1904

120mg，皮下注射，联合安慰剂静脉注射4mg，静脉注射，联合安慰剂皮下注射首要终点:首次骨相关事件Denosumab

组唑来膦酸组P出现首次骨相关事件的中位时间20.7m17.1m0.008低钙血症13%6%<0.0001下颌骨坏死2%1%<0.09总生存率＞0.05疾病进展时间＞0.05结果结论1对于去势抵抗的前列腺癌骨转移患者，Denosumab较唑来膦酸可延迟首次骨相关事件3.6个月2Denosumab用药方便，不需要肾功能监测和剂量调整，但Denosumab的成本效益需要验证关于地诺单抗的争议先前给予唑来膦酸的患者能否都换用Denosumab？

Denosumab是否对某些特定群体有更好的临床获益？延迟至首次骨相关事件中位时间3.6个月对患者是否有明显的临床意义？

骨转移瘤的治疗内科治疗内分泌治疗

药物：抗雄激素药物；抗雌激素药物；孕激素药物；LH-RH类似物适用肿瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性肿瘤骨转移瘤的治疗内科治疗药物止痛

非甾体消炎药±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物轻度中度重度首选口服按阶梯给药按时给药个体化给药注意细节骨转移瘤的治疗内科治疗降钙素治疗通过抑制破骨细胞活性．减少破骨细胞数量，从而抑制溶骨作用，激活成骨细胞，防止骨钙丢失而增加骨量，同时抑制肿瘤细胞释放某些介质。并且还具有中枢镇痛作用．临床上常用的降钙素为人工合成的鲑鱼降钙素注射液(如密钙息、密骨灵)

骨转移瘤的治疗原理•抑制或杀死肿瘤细胞•使胶原蛋白合成增加•血管纤维机制大量产生•成骨细胞活性增加而形成新骨作用放射治疗疼痛缓解率>85%•疼痛完全消失约50%•50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解•90%疼痛缓解在3个月之内•若>6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已

非常小放射治疗外照射体外照射体外照射适应症常用的剂量及分割方法局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法（1）用于有骨疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能（2）选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次Clicktoedittextstyles争议：?1.骨转移瘤姑息性放疗的分割方式2.复发骨转移瘤再次放疗时机未定3.放疗联合其他治疗手段4.球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术单次大剂量放射治疗和多次分割高剂量放疗的再次放疗率分别为11%~42%和0~24%;再次治疗的标准尚无临床试验数据支持目前尚无前瞻性研究证实其可替代外照射放疗治疗伴疼痛症状的骨转移瘤该技术与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何RTOG97-14:非椎体骨转移瘤单次大剂量放疗或更优;对伴疼痛症状的骨转移瘤者行单次8Gy大剂量放疗尚未发现有长期毒副反应椎体转移导致压缩性骨折行外科治疗后，目前的资料尚不能确定术后最佳的放疗剂量，文献报道最多的分割方式为30Gy/10f。术后外照射放疗不推荐单次大剂量的照射方式。结论1结论2外照射放疗是目前治疗伴疼痛症状骨转移瘤的主要手段双膦酸盐联合外照射放疗，对骨转移瘤的局部止痛效果更好结论3结论4大量前瞻性随机研究证实单次8Gy放疗的疼痛控制率并不劣于多次分割高剂量放疗，且毒副作用的风险类似再次放疗可能是安全有效的，但如果患者的预期生存期较短则无此必要结论5

结论6伴疼痛症状的多发骨转移瘤为放射性药物治疗的最合适的适应证有必要开展前瞻性研究探讨患者是否真正能从球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术中获益，如果存在这样的患者，该技术与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何骨转移瘤的治疗放射治疗核素治疗153Sm-EDTMP153钐-乙二铵四甲基磷酸，半衰期46.27h，640KeV、710KeV、810KeV的β射线，103KeV的γ射线。188Re188铼，半衰期16.9h，2.11MeV和1.97MeV的β射线，155KeV的γ射线。89Sr89锶，半衰期50.5天，1.46MeVβ射线放射性药物治疗适应症常用的放射性药物疗效问题多用于治疗伴疼痛症状的多发骨转移瘤89SrCl2和153Sm止痛起效时间为2~3周，部分缓解率为55%~95%，完全缓解率为5%~20%，平均止痛时间为3~6个月。10%~40%的患者出现一过性的疼痛加剧和骨髓抑制，一般注射药物8~12周后可恢复。

尚未被充分使用；尚缺乏更多的针对局限性骨转移瘤预防性应用放射性药物的前瞻性研究；放射性药物联合其他药物（如双膦酸盐）及化疗药物治疗骨转移瘤的研究也不足。Clicktoedittextstyles骨转移瘤的治疗手术治疗瘤内切除边缘切除广泛切除目的•缓解疼痛•脊髓减压•保存和恢复神经功能•重建脊柱稳定性•提高生存质量总体适应症

病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期>10W

脏器功能尚可耐受手术者

脊柱转移灶引发神经症状<3w，估计生存期>3个月

肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单个转移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。手术方式微创手术经皮椎体成形PVP胸腔镜手术病灶清除植骨术人工假体置换术内固定手术骨转移瘤的治疗适应证肢体骨病理性骨折X线显示>50％骨皮质被破坏股骨转子部位骨缺损超过2.5cm

放疗后仍有应力性持续性疼痛，且估计患者生存期可超过8周者肢体骨转移瘤骨转移瘤的治疗适应证骨盆是骨转移瘤的好发部位，大多数可采用非手术方法治疗当转移瘤累及到髋臼和骶髂关节，影响患者行走时，则需手术治疗因骨盆手术时间长，出血多，危险性大，只有预计患者能存活4个月以上，