雌激素制剂调经、促排卵临床应用2012-6-28-1

中西医结合调经、促排卵

助孕临床应用归绥琪复旦大学妇产科医院

卵子精子胚胎优质排卵—孕育关键遗传基因内分泌因素免疫因素卵巢输卵管子宫病变

感染因素

不同内外病因干预孕育成功关键:如何培育优质排卵防病与未然治病与受孕/安胎并举内分泌因素影响孕育各种内分泌因素引起卵泡发育/排卵异常孕育不利影响卵子质量（种子）内分泌激素—P4、PRL、E2

（营养、血流）内膜蜕膜（土壤）免疫功能（内环境）FSH与GC的FSH-R高亲和力在主卵泡GC信息传递机制中起重要作用

GC增殖刺激剂:

GC有丝分裂↑→GC↑↑

5级卵泡GC：l×106

preovulatoryGC：50×106

FSH作用特性GC高分化增殖率持续至卵泡晚期排卵前LH峰↑，GC分化增殖停止甾体激素生成能力↑

FSH调控主卵泡诱导LH-R↑生成E2，P

生物合成途径特异基因密码酶GC→排卵峰

LH/GG敏感性增强→排卵FSH作用特性刺激卵泡膜细胞产生雄激素调控雌激素水平生成

排卵前峰性分泌，诱发排卵雄激素在卵泡闭锁中起重要作用LH作用特性雌激素生理功能促生殖器官第二性征生长发育内分泌功能生殖功能调节

E2：对性腺轴正、负反馈机制参与卵泡生长发育各环节调节刺激GC有丝分裂，卵巢卵泡发育负反馈:月经周期优势卵泡之前

E2负反馈抑制FSH正反馈：E2峰值（350pg）

促卵泡FSHR，LHR基因表达

引起排卵前LH

峰、FSH峰值，诱导排卵E2作用特性整个月经周期子宫内膜腺上皮、基质、子宫肌层均表现ER

增殖期：E2

水平高

ERα表达最高（子宫内膜腺上皮、基质、子宫肌层）排卵后：ERα迅速下降

黄体期：P4ERβ

一雌激素子宫营养激素由ER介导

(一)LUFS临床表现及诊断不明原因不孕史,药物诱发排卵史月经正常，BBT双相型子宫内膜呈分泌、增生、增生过长内膜反应BBT上升期，血P↑、FSH、LH分泌异常腹腔镜检查，BBT上升4日未见卵巢—stigma系列B超监测卵泡，未见排卵征象LUFS超声图象预计排卵日,卵泡体积不变,内部回声增强

2-4日后卵泡内充满大量光点,逐渐消失预计排卵日,卵泡体积不变,囊壁逐渐消失预计排卵日,卵泡体积迅速增大至30－

50mm或更大,并持续存在至周期末或下周期LUFS超声图象预计排卵日,卵泡体积不变,内部回声增强

2-4日后卵泡内充满大量光点,逐渐消失预计排卵日,卵泡体积不变,囊壁逐渐消失预计排卵日,卵泡体积迅速增大至30－

50mm或更大,并持续存在至周期末或下周期LUFS周期可能:尿LH峰值明显延迟

明显降低

无尿LH峰出现

预计排卵日后2.01天内三者不同步者

(正常卵泡≥18mm，En≥8mm，CM≥8分）优势卵泡出现后3.56天

促排卵治疗周期:重复发生率明显增高45.19%子宫内膜厚度及类型无影响周期尿LH峰出现提前

杨成宇等中国妇幼保健200722:1164~1167

LUFS:尿LH及阴超监测变化特点FD<16mm排卵，BBT上升<11天,腹腔镜见排卵征象孕酮黄体早期P>正常水平中期P<正常水平子宫内膜分泌相落后于月经周期时相与P水平不同步FSH、LH分泌不足；LH提前出现峰性分泌(二）小卵泡排卵周期GNE2CSB超可能病因FSH·LH峰值正常或<8主卵泡<16mm35岁前不育妇女

PRLLPDLH峰值提前同前<8同前同前FSHLH偏低<8同前35岁不育妇女年轻者H·P轴功能不成熟FSHLH偏低小卵泡排卵（三）小卵泡黄素化周期

“排卵”多个小卵泡发育卵泡发育<15mm停滞B超,腹腔镜检查--无排卵征象BBT双相,血P↑

子宫内膜分泌反应增生期或增生过长反应

卵泡未发育或尚未发育至成熟

LH峰性分泌提前出现致发育中卵泡超前黄素化

空卵泡：卵泡发育和颗粒细胞增殖无卵母细胞发育大卵泡>30mm后排卵

发生刺激排卵周期（四）空卵泡、大卵泡排卵周期空卵泡(EFS)：发生率1~7%

最多见于诱发排卵－hCG

有效性的降低生物活性降低:药源性注射时间至取卵时间-36~37小时注射剂量不足病人对hCG清除率高空卵泡周期

卵巢功能紊乱:几种情况卵泡闭锁性无卵,LUF,EFS,PCOS

子宫内膜异位症遗传性因素或基因突变症取卵中技术问题空卵泡周期病因

月经稀发、闭经:常见几种情况中枢神经-下丘脑闭经下丘脑-垂体功能低下FSH、LH垂体功能低下卵巢储备功能衰退、衰竭FSH、LHPCOS（五）早期卵泡停滞周期激素、CM、超声卵泡无排卵征象、病因GNＥ２CSB超征象可能病因FSHLH无多个小卵泡卵巢不敏感综合征FSHLH无同上低促性腺闭经FSHLH﹤7’10-15mmH-P功能紊乱FSH或正常LH或正常轻中度水平>7’小卵泡主卵泡10-15mm闭锁高PRL血症PCOSHAHI闭经/稀发/无排卵/排卵异常BBT单相，P↓，超声卵泡发育异常、无排卵征象病史：发病年龄诱因：精神、环境、饮食发病情况、用药、治疗效果病情反复性？体征；发育、营养、肥胖、消瘦乳房发育、毛发妇检；发育、激素水平评估

诊断

内分泌激素测定激素测定:月经3~5天

垂体水平：FSH、LH、PRL

卵巢水平：E、P、TSHBG

肾上腺：DHEA-S、F

甲状腺：TSH、TT3、TT4

FT3、FT4

内分泌激素测定PRL:正常孕激素试验(—)FSH<5iu/L:

低促性腺—垂体/下丘脑病变FSH>30iu/L:

高促性腺病变—卵巢性闭经孕激素试验(+)LH>FSH,LH/FSH>2.5:PCOSLH、FSH正常/低下:

下丘脑功能失调/低下性闭经

内分泌激素测定GnRH兴奋试验:LH正常:30’LH

2~4倍LH无反应或低反应:

LH无变化/<2倍:垂体功能减退LH反应亢进:

FSH:30’90’<10iu/L--PCOSLH>4倍

FSH:30’90’>20iu/L—卵巢储备功能减退CM、超声影象学监测宫颈粘液评分：Insler’s评分法B超：卵泡大小（FD-mm）内膜厚度（En-mm）内膜类型：3型BBT

分析：卵泡发育、排卵障碍病因/情况LH峰值到排卵的平均时间16.5小时左右监测排卵的关键:因人而异的找到LH越过最高峰时间LH峰（40~200iu/L）不同于LH起始峰目测值：约26-28mIU/ml

半定量检测试纸不设固定参考线全程动态监测准确找到过峰时间比65浅的多比25略深尿LH半定量检测试纸常规使用法

半定量尿LH试纸：用起始时间

BBT排卵前4天左右宫颈粘液：透明

清亮

拉丝度增加

B超监测卵泡：优势卵泡D：12~14mm动态测定尿LH值尿LH：0-10miu/ml，I次/日尿LH>25miu/ml

：1～2次/

日

跟踪LH峰值：≥40miu/ml

越峰值：LH出现明显上升或下降时下降峰：停用

GN分泌异常排卵前LH：分泌不足尿LH<40iu/ml

FSH:分泌不足LH峰值:提前出现---未成熟卵泡提前排卵卵泡期:LH分泌量相对过多不规则尿LH>

40iu/ml

影响:优势卵泡生长发育卵子成熟降低受孕半定量尿LH测定的临床应用LH峰值Ｂ超观察内膜类型、厚度

与妊娠结局关系

ＬＨ峰日子宫内膜厚度、类型及妊娠结局

子宫内膜厚度继续妊娠组不良妊娠组合计临床妊娠率％

＜８ｍｍ８３７４５１７．７８

８-１２ｍｍ１１９１０１２９９２．２５＞１２ｍ１３２８４１３１．７１合计１４０７５２１５６５．１２

子宫内膜类型

Ａ８１２１１０２７９．４１Ｂ５５３１８6６３．９５

Ｃ４２３２７１４．８１合计１４０７５２１５６５．１２

丘彦田君.内分泌外科2007.1(2):89~91

西医治疗E2用法：生理性替代剂量维持或2~4倍剂量冲击疗法:3天左右用E指征：优势卵泡14mm

CMS<5分

En厚度<5mm

至FD≥18mm，CMS≥8分，En≥8mm，必要时雌激素维持

西医治疗CC小剂量，长疗程：CC25mg/d7～20d，Po，MC3~5d起停药时间：优势卵泡FD≥14mm

排卵时间：停药后4～6天监测指标：B超优势卵泡FD、En、CM

尿LH反应与正常排卵相仿无一例发生卵巢过度刺激症适应征：H-P轴功能紊乱等E2低下卵巢、卵泡特别敏感者常规CC用法无优势卵泡发育者

西医治疗CC合并雌激素：小剂量E（生理性替代剂量1/4~1/2）

poqdX22d

月经稀发、闭经E2水平低者

停CC：加E2

优势发育，E2水平低抗E2作用，宫颈评分不良者

HMG：尿LH<40iu/ml,bFSH/LH

优势卵泡发育缓慢或停滞<16mmCM:8EM;8mm

追加外源性HMG→卵泡快速长大至排卵前的卵泡和/或排卵

HMG:150IU/d→FD18mm

hCG:LHhCG:5000iu-2万iu,甚至3万iu

E2:CM:<6EM:<6mm

补佳乐2~8mg/dx2~3d

/延长

→FD18mm

,EM>8~12mm

西医治疗

病历分析 (1)28岁已婚，就诊2007-74次流产后，2年未孕，月经稀发：2~4月/周期，Lmp4.205.26：FSH:100.50miu/LLH:55miu/L

E2:21pg/mlT:0.26ng/mlPRL:209.29miu/mlROV:16X15X13mm;LOV:15X15X14mm未见卵泡，En:2mm曾用CC,雌激素,安宫黄体酮无效诊断:抵抗性卵巢综合征,无反应卵巢(不敏感卵巢)综合征处理：中药,补佳乐1mgqdX21，MAP10mgqdX5dLmp:06-8-5Mc19dLf18X18X17mm;En7mm06-9~07-11月经尚按月来潮，并有卵泡发育

病例分析（1）日期

卵巢（mm）卵泡FSHLHE2

06-7-1315X15X14不明显77.0731.35206.20

补佳乐1mg，安宫10mg序贯疗法滋阴补肾活血06-8-21

28X18X1918X18X17EN7mmCM7分补佳乐3mgqdhCG1万iu/d

06-11-2127X15X1311X9X550.3737.9052补佳乐1mgqd07-1-2927X25X2419X19X1738.4541.91172

滋阴补肾活血07-4-927X25X2419X19X19滋阴补肾活血07-7-2436X36X2626X27X2043.4621.192607-8-622X22X2318X17X1772.5830.8341滋阴补肾活血07-12-1219X15X11不明显08-2-2615X14X8不明显27.639.2748.69妈富隆08-3-2013X13X1108-4-559.5716.020妈富隆08-5-26Lmp4-19停经38天胎心+胚芽3mmCA125:38.7PRL:25.56E2313pg/mlP:13.66ng/lmlhCG22320

小结(1)--卵巢储备功能的预测－

内分泌激素的变化bFSH值升高（MC2～4d)确诊：一般认为FSH>40IU/L异常：FSH＞20IU/L卵巢功能衰退的隐匿期:FSH＞10IU/L卵巢反应性低下:bFSH/LH>3闭经状态下,预测卵巢内有功能卵泡:卵泡复苏的信号：LH＞FSHE2＞183.5pmol/L（＞50pg/ml）在观察的过程中:FSHE2

FSH

LH

E2-高促性腺

雌激素治疗：补佳乐1mg~2mg.qdX21d

妈富隆

1片qdx21d

LH

小结--西医治疗(1)

病历分析(2) 29岁已婚，就诊2012-2

继发闭经10年，10年前孕6月自然流产，产后半年起闭经，需用激素月经来潮，婚后3年未孕，曾用CC、HMG、激素周期治疗无效

LMP:2011.9（用雌/孕激素后）2-22：FSH:0.34miu/LLH:0.86miu/L

E2<20pg/mlT<0.1ng/mlPRL:9.44miu/mlROV:16X15X13mm;LOV:15X15X14mm未见卵泡，En:2mm诊断:低促性腺闭经处理：补肾活血:补佳乐1mgqdX21，MAP10mgqdX5d共2疗程月经尚按月来潮,量中x5天病例分析（2）5月18日

FSH:0.58miu/LLH:0.29miu/L

E2<20pg/ml日期

ROF(mm)LOF卵泡FSHLHE2

5-19

0.580.29<20

6-510x10x11个5-8x10个8.720.2610HMG150iuqdx5dim

CM3

补佳乐1mgqd6-1012-12x11

5-8x9个13.510.44211HMG150iuqdx3dim

En7mm芬妈通1mgqdpvhCG2000iu6-1314x!2x1215x15x!!CM4En11LH5

HMG150iuimhCG8000iuim6-1422x20x2214x14x12CM8En11LH10hCG1万iuimx2天6-1611x11x1214x14X12hCG4000iuimx4天6-19

BBT升LH10-208-1妊娠

小结(2)闭经:低促性腺性功能不足中枢神经系统或H-P-O功能低下病史:原发性或继发性闭经有嗅觉缺失(KallmannSyndrom),

无嗅觉障碍

(isolantedhypogonadotropinhypogondism,IHH)

小结(2)青春期发育否症状:1.性幼稚型:生殖道发育幼稚,子宫\卵巢小是先天性综合征突出特征2.适度乳房发育3.FSH,LH,E2低下(FSH<5iu/L,LH<1.2iu/L)4.对促性腺激素有反应

小结(2)处理:1.HRT:诱导青春期发育,包括第二性征发育补佳乐:1mgqdx21d周期疗法3~6疗程不考虑生育继续用雌孕激素序贯疗法２期望生育：促激素制剂应用

HMG:HMG75iu/d~150iu/d~225iu/dqdim

剂量逐递增:无或反应欠佳7天后增加剂直至优势卵泡发育监测卵巢反应:治疗2~3疗程启用宫颈粘液评分超声监测:子宫大小、内膜卵巢大小、卵泡

小结HMG加雌激素：加速卵泡发育诱发排卵：卵泡达到18mmEN8-12mm，CM8-12mm

方法：针刺、HCG（小-大剂量）必要时加孕酮类药

病例(3)何xx婚后四年未避孕未孕月经史：7-8天/26-30天，BBT双相欠佳激素FSH：7.8,LH：3.2,PRL：13.96,E2：22,T：0.81

HSG:右卵管张力高,通而不畅可能左卵管峡部阻塞可能诊断:原发性不孕,高雄激素血症左卵管峡部阻塞可能治疗:

中药,CC等治疗

病例(3)2008年5月Lf:19*19*17,Rf:17*17*16,En:5mm(

补佳乐4mg/qd,En10mm10月24日MC9dRf11*9*9CM2分10月26日MC11dRf10*9*9CM2分,尿LH5MC11dFSH9.71,LH9.73,E242,T0.8111月9日MC25dRf9*9*9En5mm用HMG11月10日MC26d,Rf15*15*14,En9mm,CM9分,尿LH20HMG150iu/qd,11月11日MC27dROV35*28*21Rf16*14*14,12*10*10,,En10mmLOV26*26*19,Lf11*10*10尿LH4511月12日MC28dROV36*28*22Rf18*15*15,12*10*10,En11mmLOV26*25*23Lf3*10*10,12*10*7CM11分,尿LH45hCG1万IUim排卵----妊娠孕期初：妊娠黄体/滋养细胞孕7周：50%源于胎盘孕10周：全部源于胎盘E分泌量：随孕期增加，孕晚期达高峰分娩后急剧下降

孕期母血雌激素来源整个孕期分E泌量相当于150个育龄妇女1年量尿总E量：E2<E1<E31:10:10血E含量:

E2<E1<E3与SHBG结合%:

E2(5%)<E1(75%)<E3(95%)孕期雌激素作用:E2>E1>E3

孕期母血雌激素来源

对胎盘孕激素合成调节作用提供胎盘孕激素合成的原料

1.促胎盘滋养细胞层LDLR表达↑胆固醇摄取↑

2.促P450SCC表达,胆固醇向孕烯醇酮转化↑

3.促胎儿肝脏胆固醇及胎盘/LDL合成↑

雌激素在孕期独特作用

对母体、子宫、胎盘血流调节作用

1.激活肾素—血管紧张素系统，增加醛固酮合成，促进水钠重吸收，血容量↑30~40%

2.通过扩张母体、子宫、胎盘血管血流量↑

3.促进胎盘血管发生,血流量↑

雌激素在孕期独特作用

对子宫平滑肌张力影响妊娠期间(除晚期妊娠):

雌激素与孕激素作用:协同促子宫增生促子宫平滑肌松弛,维持子宫安静状态利用胚泡植入和妊娠维持

雌激素在孕期独特作用监测调控卵泡发育/排卵质量以备孕(孕周期)

如雌激素孕期雌激素偏低,及时补充

雌激素制剂在孕期应用病例3周x34岁,06年,07年流产2次染色体:正常.T0RCH:(-).血型抗体(-)衣原体(-)支原体(+),精液常规正常封闭抗体低下Ｐmp:7-22

MC:11dLf:13x14x12mm12dLf:18x17x16mmEn8mmCM:6mm

补佳乐:1mggdpo

强力霉素100mgBidx14dpo病例-3Lmp:10-11MC;13dRf:16x14x13mmCM:10En:6mmLH:25

中药:补肾益气补佳乐1mggdMC;14dRf:19x17x15mmCM:11En:9mmLH:65

达芙通10mg

bidPoHCG2000iugd

im

E2PPRLhCG胚芽治疗孕30

98>4013.5214.41补佳乐1mg~3mgqd孕35d16834.6619.67833.9达芙通１0mgbid孕46d31828.4919.12213495mm孕54d56926.2336.0197833孕54d107233.6936.598096孕65d123832.6754.36126000中西医结合在调经、促排卵

助孕临床应用归绥琪复旦大学妇产科医院

月经节律性周期性变化：肾气、天癸、冲任、脏腑气血、

阴阳互为消长作用于胞宫的藏泻生理功能

月经前期－阴生阶段培育肾之阴精,以育卵养宫

月经中期－转为重阴必阳阶段“真机期”

即“纲蕴之候”

(排卵期)，是孕育时机

肾气旺盛,精血充沛,任通冲盛,两精相搏--孕育成胎肾气虚弱,精血不足,冲任脉虚,胞脉失养--不孕中医对本病认识

病机－LUFS

月经真机期障碍,阴阳消长,转换失度是经水失调特殊形式

治疗－着重调经种子.

辨证分型－肾虚为主，肝肾不足,兼补脾气脾：后天之本,气血生化之源,

补肾精冲任脉盛

,调和适度,胞脉得养

利于受孕

中医病机、治则.肾虚型

不孕,头昏,苔薄,质淡红

补肾助阳,调和气血

腰酸膝软

脉细

六味地黄汤加减合四物汤

偏肾阳虚

形寒肢冷便溏

质淡红

上方加熟附子,肉桂

小便清长,BBT↓

脉细软

仙茅

偏肾阴虚

五心烦热,口干

苔少,质红

上方加知母,黄柏

欲饮

腑行干结

脉细数

龟板,首乌

BBT↑辨证论治

肝肾不足－

不孕,经行量少、腹胀痛,经前乳胀

腰脊酸楚、头昏耳鸣苔薄、舌质淡红

脉细弦

补益肝肾

、调养气血、归肾丸加减

脾肾亏虚－不孕,经水量少或过多,腰酸脊困

体倦,乏力纳呆,小便清长苔薄,舌胖、边出齿印、脉沉细

补肾健脾、养血调经、右归丸合四君子汤辨证论治

月经中期加活血通络,软坚散结中药

利于卵泡破裂排卵

小卵泡黄素化型

治则:

舒肝养血、益肾填精

方药:

醋柴胡6g、白芍、山萸肉、菟丝子

丹参各15g、熟黄、巴戟肉、五味子各10g.卵泡滞留型及大卵泡型黄素化

治则:

疏肝调肝、活血化瘀、软坚通络

方药:

醋柴胡、红花6g、香附、穿山甲

桃仁各12g、郁金、夏枯草,、鳖甲

辨证论治

LH峰值Ｂ超观察内膜厚度

内膜三类型Ａ型：典型三线型，子宫肌层与内膜基底层宫腔中线--强回声线回声较低回声区Ｂ型：均一中等强回声子宫腔强回声中线不清Ｃ型：均质强回声无子宫中线回声

丘彦田君.内分泌外科2007.1(2):89~91

西医治疗E2用