唑来膦酸与骨质疏松症

骨质疏松症及唑来膦酸的应用骨质疏松症的概念

骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病WHO定义图解T-值正常骨密度骨密度降低骨质疏松症峰值骨密度正常骨质减少骨质疏松症WorldHealthOrganization(WHO),1994男性女性峰值骨密度绝经后骨质丢失增龄性骨质丢失骨量（骨骼总钙含量，克）年龄（岁）HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-4030岁达到高峰正常椎骨和骨质疏松症椎骨弯腰、驼背、身高变矮骨质疏松性骨折的危害—“四高一低”

高复发率发生骨折后再次骨折的风险升高50%再发骨折患者占骨折总患者数10%以上

高致残率和高死亡率髋部骨折患者50%终生残疾，15%~25%生活不能自理髋部骨折后1年内死亡率升高15%~20%

高费用全球骨质疏松性骨折年度费用高达28亿美元国内骨折患者年治疗费用3~5万元不等

低生活质量患者疼痛、行动能力下降、跌倒恐惧、焦虑与压抑严重并发症为肺炎、褥疮、肺栓塞、感染、老年痴呆等高复发率高致残率高死亡率高费用低生活质量BoneDensitometryinClinicalPractice.BMJ.1995;310:1507-1510椎骨和髋关节骨折后果严重髋关节骨折的疼痛持续6个月髋关节骨折会有1/3失去活动能力增加死亡率的17%椎骨骨折还会有其它并发症原发和继发性骨质疏松症原发性骨质疏松症

:绝经和增龄继发性骨质疏松症

:疾病和药物

1.外源性的皮质激素,库兴综合症

2.甲旁亢、甲亢,性腺机能减退3.

多发性骨髓瘤

4.多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良5.胃肠营养性疾病：神经性厌食症，各种消化道的紊乱...6.肝病、血液系统疾病

7.器官移植

8.神经肌肉系统疾病长期制动、太空旅行

9.酒精中毒

10.药物、毒物不可控制因素可控制因素人种（白种人、黄种人）低体重性别（女性）药物（皮质激素等）年龄（女性>65岁，男性>70岁）雌激素低下（闭经或早绝经）母系骨折家族史吸烟、过度饮酒和咖啡等出生低体重体力活动缺乏引起低骨量的先天性疾病饮食中钙、维生素D缺乏2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素/professionals/clinical-guidelines可引起骨质疏松症药物长期和过量使用糖皮质激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考来烯胺含铝的抗酸剂甲状腺素四环素HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-40骨折好发的几个部位腕骨腰椎髋跟骨指骨主要：腰椎、髋关节、腕骨规律的日照积极的生活方式健康的饮食骨骼健康骨骼健康非药物干预措施杜绝不良嗜好嗜酒吸烟喝咖啡相关的药物治疗常用双膦酸盐类药物的给药方式口服剂型静脉剂型阿仑膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸唑来膦酸每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服双膦酸盐的服药程序——繁琐6-8盎司白水服用不可用矿化水、咖啡、茶、果汁前后30分钟空腹、不能躺下ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996有严重低血钙肾脏疾病孕妇需要护理的患者严重上消化道问题的患者ProductinformationFosmax®brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服阿仑不能给药的人群双膦酸盐类药物的静脉给药方式伊班膦酸唑来膦酸每3月1次，2mg每年1次，5mg伊班膦酸钠与唑来膦酸是静脉治疗骨质疏松症的药物

治疗骨质疏松症“三大误区”

补钙能够治好骨质疏松治疗骨质疏松不辩病因钙补得越多越好骨质疏松症治疗不能单靠补钙老年人骨质疏松的根本原因是：新骨生成的作用明显减弱，骨质丢失严重，因此抑制骨质丢失对老年人防治骨质疏松是非常重要的。老年人单纯补钙并不能使骨量停止减少。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其它抗骨质疏松药物治疗。我已经运了那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀！唉，没办法，他拆得比我盖得更快呀！Ca++骨量骨量骨量再多的钙也会流失！！！但假如您只服用钙或维生素D受益风险

骨质疏松症药物治疗选择

唑来膦酸的应用疗效最久作用最强使用最方便相对作用强度100000与羟磷灰石结合力最强骨结合时间达数月至数年之久最佳选择唑来膦酸与骨羟基磷灰石结合力最强，相对作用强度是依替膦酸的100000倍，阿仑膦酸的10倍NancollasGH,etal.Bone.2006;38(5):617–627一年仅一次唑来膦酸的特点—作用最强、疗效最久、使用最方便25唑来膦酸的作用机制唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸(MVA)代谢通路，影响破骨细胞功能

焦磷酸法尼酯(FPP)和香叶基焦磷酸(GGPP)合成受阻抑制胆固醇和类戊二烯脂质合成GTP酶失活破骨细胞抑制FPP和GGPP是

GTP酶转录后修饰所必需GTP酶调节破骨细胞形态、骨架排列、膜刷状缘的形成破骨细胞凋亡26唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效改善骨转换指标提升骨密度全面提升骨密度髋部骨折后患者骨密度提升改善骨结构降低骨折风险起效时间降低多发椎体骨折风险全面降低各部位骨折风险降低老年患者骨折风险降低死亡率27唑来膦酸显著提升75岁以上老年患者髋部骨密度骨密度测定部位与安慰剂组比较差异*P值股骨颈1年2.3<0.0013年5.0<0.001全髋1年3.0<0.0013年6.3<0.001*为唑来膦酸和安慰剂相对于基线变化率的差值StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299唑来膦酸可以显著改善患者髋部骨密度，但髋部骨折风险降低不显著，可能老年患者髋部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒风险等28唑来膦酸两项核心研究结果表明唑来膦酸用于75岁以上的老年患者与其他口服双膦酸药物一样，可以降低椎体以及非椎体骨折风险显著改善患者髋部骨密度显著降低主要骨转换指标（<75岁以及≥75岁患者骨转换指标基线水平无显著差异）与75岁以下年龄患者安全性一致

唑来膦酸可改善人工关节假体术后松动WedemeyerC，etal.JBiomaterials，2005，26(17):3719~3725Wedemeyer等报道了唑来膦酸用于治疗人工关节置换术后假体骨溶解的研究。通过建立聚乙烯颗粒诱导的骨溶解模型,发现唑来膦酸能提高新骨形成面积和骨厚度，说明唑来膦酸不仅能抑制假体周围骨吸收，有效阻止假体周围骨量丢失，还有促进骨沉积的作用。骨面积骨厚度唑来膦酸显著降低骨折术后的死亡率--双膦酸盐治疗使老年和骨折高危人群死亡率下降11%--随机双盲、安慰剂对照试验表明，唑来膦酸相对于安慰剂使死亡率下降28%在这项随机、双盲、安慰剂照的临床研究中，共有1065例患者每年接受唑来膦酸注射治疗(5mg)，1062例患者接受安慰剂治疗。患者接受骨折手术后或发生髋部骨折后90天内注射唑来膦酸。所有患者(平均年龄74.5岁)均补充钙剂和维生素D。观察时间为1.9年，终点事件为新临床骨折的发生。在安全性分析中，唑来膦酸治疗1054例患者中101例(9.6%)死亡，安慰剂治疗1057例患者中141例(13.3%)死亡，唑来膦酸使全因死亡率下降了28%。研究表明，1年1次注射唑来膦酸，可有效降低髋部骨折术后患者的死亡率，改善预后MarkJ.Bolland，etal.JClinEndocrinolMetab,March2010,95(3):1174–1178KennethW.Lyles，etal.NEnglJMed357(18):1799-1804

骨折术后早期双膦酸盐用药评价唑来膦酸对骨折愈合影响的文献报道

唑来膦酸不影响骨折愈合进程，在骨形成的过程中，唑来膦酸对干骺端连续刺激作用，产生较多小梁骨和较少纤维变性骨折愈合随机对照试验，唑来膦酸可促进骨折钢钉的固定MarcosAlmeidaMatos,etal.JOrthopaedTraumatol,2010,11:7–12MarcosAlmeidaMatos,etal.ActaCirúrgicaBrasileira,2007,Vol22(2):115-118AnnaKajsaHarding,etal.ActaOrthopaedica2011;82(4):465–470C.Colón-Emeric,etal.OsteoporosInt,2011,(22):2329–2336唑来膦酸可能在骨折愈合某些阶段有促进作用，术后2周内不影响骨折愈合;术后2周后给药效果最好。HORIZON-PFT研究结果提示，骨折术后2周内给予唑来膦酸，不影响骨折愈合

骨折术后早期双膦酸盐用药评价骨折早期用药总结

骨质疏松骨折诊疗指南建议骨折术后宜选用抗骨吸收药物，在降钙素缓解疼痛的基础上，双膦酸盐可显著降低再发骨折(脊柱、髋部等)的发生率；双膦酸盐对术后已恢复正常活动的患者安全有效

对骨结构影响的检测骨穿刺检查表明唑来膦酸不影响正常骨小梁结构骨折术后2周后使用唑来膦酸效果较好，联合降钙素可有效缓解骨痛，降低再骨折风险；患者接受唑来膦酸治疗，获益大于风险

骨折早期使用的文献报道骨折术后2周内给予唑来膦酸，不影响骨折愈合；术后2周后使用效果好唑来膦酸的临床应用治疗变形性骨炎优于利塞膦酸钠Paget’s病

易发生骨折骨生长异常，新骨替代断骨的正常循环中断，骨折增多，形成的替代骨结构变大和脆弱病因不明可能与病毒感染、炎症、肿瘤、内分泌紊乱、血供异常、自身免疫及结缔组织代谢缺陷有关药物治疗治疗标准药物和常用药物均为双膦酸盐，以唑来膦酸和利塞膦酸为主临床症状风湿样骨关节痛、脊柱和四肢畸形、病理骨折及脑、脊髓压迫症状，经常会引发骨痛唑来膦酸的临床应用治疗变形性骨炎优于利塞膦酸钠76.5年患者随访疗效确证

患者分别接受唑来膦酸和

利塞膦酸钠治疗

对治疗应答者进行长达6.5

年的随访唑来膦酸组0.7%复发应答丢失12.5%利塞膦酸钠组20%复发应答丢失62%唑来膦酸治疗Paget’s病提供较长的维持时间骨穿刺检查表明正常骨骼无重塑和矿物质缺失7.ReidIR,etal.JBoneMinerRes.2011Sep;26(9):2261-2270

唑来膦酸的临床应用治疗变形性骨炎优于利塞膦酸钠86个月随机

双盲试验比较注射唑来膦酸与口服利塞膦酸疗效骨形成标记SAP、PINP骨吸收标记b-CTX确证唑来膦酸治疗作用优于利塞膦酸起效更快速更多患者骨转化率恢复正常利塞膦酸组58%SAP复常—唑来膦酸组89%利塞膦酸组74%疗效指标--唑来膦酸组96%6个月综合疗效8.LylesK,etal.OsteoporosInt2005:16(3);S1-S15唑来膦酸的临床应用临床应用不良反应可控，安全性高9369.GrbicJT,etal.JAmDentAssoc.2010Nov;141(11):1365-1370包括大腿骨非典型骨折和心房颤动等，目前未发现与BPs的使用存在明确关联肾功能改变流感样症状下颌骨坏死其他

唑来膦酸不良反应严格控制静脉注射的剂量和时间(延长至30-60min)后，肾损伤极少出现；建议用药前2小时内补水500mL；不用于严重肾功能不全多见于初次使用，常见发热、骨骼肌肉疼痛等，给予对乙酰氨基酚对症治疗后，可下降50%发生率小于1/14200治疗前进行口腔检查治疗期避免口腔手术

唑来膦酸，一年一次，患者依从性高英国研究数据显示，口服双膦酸盐1年内停药率42%，5年内停药率76%其他研究表明，口服制剂47%患者6个月内，54%患者1年内依从性不佳相对于口服制剂，66%-79%患者更愿选择1年1次注射唑来膦酸纵向队列研究显示，口服双膦酸盐1年内停药率较高口服日剂型停药率68%，周剂型停药率56%＊RajCarmona，etal.PatientPreferenceandAdherence2009(3):189-190

唑来膦酸的临床应用唑来膦酸应用的患者类型：原发性骨质疏松症：妇女绝经后骨质疏松症老年性骨质疏松症继发性骨质疏松症:影响骨代谢的疾病（如：

糖尿病、癌症等）或长期应用药物（如：激素）导致的骨质疏松Paget’s骨病（变形性骨炎）

唑来膦酸的临床应用唑来膦酸的使用方法：骨折术后2周后应用；测肌酐>35ml/min；测血钙>2.13umoL/L。使用前静滴500ml氯化钠；100ml依固缓慢静滴，时间在30分钟1小时；之后静点500ml氯化钠。一年内口服钙片(1000~1500mg/d)、维生素D3(800~1200IU/d)。注射后避免发生流感样不良反应，可口服非甾体解热镇痛药3天。一年一次，全程防护40

40≤3天>3天任何一次唑来膦酸5mg输注后最常见(>5%)一过性症状唑来膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)唑来膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)发热621(16.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(9.5)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感样症状301(7.8)61(1.6)54(1.4)44(1.1)头痛273(7.1)90(2.3)247(6.4)243(6.3)关节痛245(6.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.唑来膦酸5mg给药后一过性症状多在发生后3天内缓解

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