重症院内获得性肺炎和抗生素选择

重症院内获得性肺炎

和抗生素选择浙江大学医学院附属第二医院ICU崔巍院内获得性肺炎

流行病学占所有院内感染15-20%机械通气病人发生率明显增高

（危险性增高21倍）发生250,000-300,000例次/年死亡20,000-30,000例/年

（占医院内死亡总数15%）住院天数延长1-2周增加医疗费用12-20亿美元/年院内获得性肺炎

微生物学55-85%由G-菌引起

绿脓杆菌、肠杆菌属、不动杆菌20-30%由G+菌引起

金葡菌40-60%患者存在多重病原菌感染ICU病房接受机械通气治疗患者

绿脓杆菌和不动杆菌多见，30-50%，且多重耐药院内获得性肺炎

发生时间早发型

入院4天之内发生

耐药性少见

流感嗜血杆菌

肺炎链球菌

MRSA迟发型

入院4天后发生

耐药性强

绿脓杆菌

肠杆菌

不动杆菌危险因素

不可控制病人相关

-营养低下，低蛋白血症

-高龄

-ARDS，慢性肺疾患

-气道保护能力下降

-昏迷，烧伤，创伤

-严重合并症

-免疫状态低下

肿瘤、糖尿病治疗相关

-输血>4u

-颅内压监测

-MV>2d，PEEP

-重新插管

-曾使用抗生素治疗

-机械通气时间长

-ICU入住时间长

-外科手术

-免疫抑制剂治疗危险因素

不可控制病人相关

-营养低下，低蛋白血症

-高龄

-ARDS，慢性肺疾患

-气道保护能力下降

-昏迷，烧伤，创伤

-严重合并症

-免疫状态低下

肿瘤、糖尿病治疗相关

-输血>4u

-颅内压监测

-MV>2d，PEEP

-重新插管

-曾使用抗生素治疗

-机械通气时间长

-ICU入住时间长

-外科手术

-免疫抑制剂治疗危险因素

可控制病人相关

-胃内细菌定植，pH↑

-大量误吸

-吸烟

-上呼吸道感染

-口咽部G-杆菌定植

-营养状态低下

营养方式

早期营养治疗相关

-H2阻滞剂，制酸剂

-气管内插管

-动静脉置管

-肌松剂、镇静剂

-频繁更换管路、冷凝水

-鼻胃管

-仰卧位

-曾使用抗生素治疗

-胃肠外营养

-糖皮质激素危险因素

可控制病人相关

-胃内细菌定植，pH↑

-大量误吸

-吸烟

-上呼吸道感染

-口咽部G-杆菌定植

-营养状态低下

营养方式

早期营养治疗相关

-H2阻滞剂，制酸剂

-气管内插管

-动静脉置管

-肌松剂、镇静剂

-频繁更换管路、冷凝水

-鼻胃管

-仰卧位

-曾使用抗生素治疗

-胃肠外营养

-糖皮质激素发病机制宿主因素外科手术临床用药有创导管治疗器械交叉感染（手、手套）器械消毒不严格水或溶液受污染口咽部细菌寄植胃内细菌寄植雾化吸入返流误吸气道吸入肺部防御功能受损菌血症呼吸机相关性肺炎院内获得性肺炎

危险因素口腔分泌物吸入

插管、解剖结构改变、神经肌肉疾病咳嗽反射减弱

疼痛、无力、手术后大量G-菌定植

曾经抗生素治疗、营养状态低下雾化设备、呼吸治疗设备污染院内获得性肺炎

危险因素（1）长时间机械通气（>48小时）镇静剂的使用意识程度下降

Glasgow昏迷评分<9急症病人心肺复苏插管导致心跳/呼吸骤停院内获得性肺炎

预防喂食

避免返流和误吸呼吸治疗设备

清洁、杀菌、消毒宣教

术前病人疼痛控制

使用镇痛剂以免呼吸功能和咳嗽反射受抑制重症院内获得性肺炎

定义入住ICU呼吸衰竭

需要机械通气支持或高浓度吸氧方能维持SaO2>90%影像学进展迅速，多叶肺炎，浸润区出现空洞有重症脓毒症表现

休克（收缩压<90mmHg或舒张压<60mmHg）

需要升压药>4h

尿量<20ml或4小时内<80ml

急性肾衰需要血液透析院内获得性肺炎

严重程度分组病情严重程度轻-中度重度危险因素危险因素无有无有任何时间任何时间任何时间晚发型早发型第Ⅰ组第Ⅱ组第Ⅰ组第Ⅲ组第Ⅲ组病情严重程度一般状态较好，早发性发病(入院≤5天、机械通气≤4天)，无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常。轻、中度病情严重程度①意识障碍。②呼吸频率>30次/min。③PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗。④血压<90/60mmHg。⑤胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50%。⑥少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。重度病情严重程度晚发性发病(入院>5天、机械通气>4天)和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。第Ⅰ组核心病原体核心抗生素肠道G-杆菌（非假单胞）肠杆菌大肠埃希氏菌克雷伯杆菌属变形杆菌粘质沙雷氏菌流感嗜血杆菌

MSSA肺炎链球菌头孢菌素

Ⅱ代或非假单胞菌Ⅲ代

β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂若对青霉素过敏氟喹诺酮或克林霉素+氨曲南第Ⅱ组核心病原体，加上核心抗生素，加上厌氧菌（腹部手术、误吸）金黄色葡萄球菌（昏迷、头部外伤、糖尿病、肾衰）军团菌（大剂量皮质激素）绿脓杆菌（长期住ICU、激素、抗生素、肺病）克林霉素或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（单用）+/-万古霉素红霉素+/-利福平第Ⅲ组核心病原体，加上核心抗生素，加上绿脓杆菌不动杆菌MRSA氨基糖甙类或环丙沙星联用以下其中之一抗假单胞类青霉素

β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂头孢他定或头孢哌酮碳青霉烯类氨曲南

+/-万古霉素经验性治疗常见病原体抗菌药物选择肠杆菌科II、III代头孢菌素*β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类流感嗜血杆菌肺炎链球菌MSSA轻、中症NP*：不包括具有抗绿脓杆菌活性头孢菌素经验性治疗常见病原体抗菌药物选择绿脓杆菌

MRSA

不动杆菌肠杆菌属厌氧菌氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合抗单

胞菌β-内酰胺类广谱β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类必要时联合使用万古霉素必要时选用抗真菌药物重症NP院内获得性肺炎

经验性治疗临床适应征─危重病感染和严重感染抗生素选择─全面覆盖可能的病原体依据原发病及本院耐药状况监测结果选择针对G-杆菌碳青霉烯类抗假单胞菌头孢类与喹诺酮类或氨基甙类合用涂片革兰染色涂片见G+菌应加用万古霉素ICU中涂片发现G+球菌与培养金葡菌阳性率高度相关MRSA比例高院内获得性肺炎

经验性治疗LeroyO,etal.Impactofadequacyofinitialantimicrobialtherapyontheprognosisofpatientswithventilator-associatedpneumonia.IntensiveCareMed.2003Sept12抗生素初始治疗死亡率（%）VAP和机械通气时间的相关性FagonJY.AmRevRespir

Dis1989;139(4):877-84MV时间（天）VAP发生率（%）ARDS并发VAP死亡率更高死亡率院内获得性肺炎

经验性治疗Mortality(%)经验性抗生素使用的原则及时、足量、广谱/联合抗生素覆盖不足是影响预后的独立危险因素147例(29.9%)覆盖不足，病死率61.9%;覆盖足够组病死率28.4%；相对危险度(RR)2.18,95%CI1.77-2.69;P<0.001多因素回归分析表明：覆盖不足是决定预后的独立危险因素。美国圣路易斯华盛顿大学附属Barnes-Jewish医院1997-1999年492例血源感染被评价IbrahimEH,etal.Chest2000,118:146抗生素覆盖不足组病死率明显高于足够组根据细菌培养和药敏结果评价抗生素覆盖足够与否。标本包括经气管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培养；可供评价430例次，其中214例次更换抗生素，更换指征：未覆盖分离菌(62.1%)、治疗失败(36.0%)、治程中出现细菌耐药(6.5%)、其他（11.7%）；病死率：足够组16.2%Vs不足组24.7%(p=0.04)。西班牙：ICU内530例565次NP(91.9%接受MV)AlvarezL.etal.IntensiveCareMed.1996抗生素覆盖不足组病死率明显高于足够组全部病例行BAL，49.2%细菌阳性。细菌培养阳性和阴性患者的病死率无差别，尽管阳性组大多数病人随后根据BAL培养结果调整治疗，给予了足够抗菌药物；病死率(71.4%v.s69.6%,p=0.899);治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB(ESBLetc.)和MRSA的存在有关；BAL阳性者其病原体与先期接受抗生素治疗与否无关(p>0.05);病死率：足够组37.5%v.s

不足组91.2%(p<0.01)。南美洲：内、外科ICU132例VAPLunaetal.Chest.1996最常见病原体和最初经验性治疗未覆盖比率VRE(n=17,100%)CoNS(n=96,21.9%)MRSA(n=46,32.6%)念珠菌属(n=41,95.1%)铜绿假单胞菌(n=22,10%)结论：最初经验性治疗覆盖不足组与覆盖足够组比较，病死率明显增高。如经验性初治方案覆盖不足，即使根据培养结果来变更不恰当的初治方案，其死亡风险仍比选用足够覆盖的初治方案有所增加耐药菌感染是导致VAP病人死亡率高的重要因素VAP的危险病原菌主要是高度耐药菌，包括：铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌等铜绿假单胞菌和不动杆菌所致VAP的病死率可高达87%，而其他细菌所致VAP的病死率相对较低，为55%革兰阳性菌中，MRSA或MSSA引起的VAP，病死率分别为86%和12%，MRSA所致VAP的死亡危险性比MSSA所致者高20.7倍ChastreJ,FagonJY.Ventilator-associatedpneumonia.AmJRespir

CritCareMed2000;165:867–903

VAP的常见病原菌最常见的革兰阴性菌是铜绿假单胞菌，占25%左右最常见的革兰阳性菌为葡萄球菌，占22%左右，其中多数为MRSAChastreJ,FagonJY.Ventilator-associatedpneumonia.AmJRespir

CritCareMed2000;165:867–903

VAP病原菌分布病原菌百分率（%）铜绿假单胞菌24.4不动杆菌属7.9嗜麦芽窄食单胞菌1.7肠杆菌科细菌14.1嗜血杆菌属9.8金葡菌20.4链球菌属8.0肺炎链球菌4.1凝固酶阴性葡萄球菌1.4奈瑟菌属2.6厌氧菌0.9真菌0.9其他（均＜1%）3.8ChastreJ,FagonJY.Ventilator-associatedpneumonia.AmJRespir

CritCareMed2000;165:867–903

支气管镜检技术检出的VAP病原菌；数据来自24项研究1689例次VAP共2490株细菌新型致病菌革兰阴性杆菌ESBLs产BushI型酶的：克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属细菌（产气阴沟肠杆菌）沙雷氏菌不动杆菌（鲍曼不动杆菌）肠杆菌VREMRSA艰难梭菌耐青霉素肺炎链球菌

（PRSP)耐喹诺酮淋球菌，大肠杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌—危重症感染的主要致病菌之一下列病人中寄生率大于50％灼伤病人的皮肤气管切开病人下呼吸道肿瘤化疗病人的消化道重症胰腺炎病人消化道粒缺48小时后，75％患者消化道绿脓杆菌

住院病人携带率明显上升天然防御屏障受损

皮肤粘膜受损留置导尿气管切开免疫功能缺陷

主要是体液免疫（IgG、IgM）绿脓杆菌

屏障受损和免疫缺陷条件可致病发生率占院内感染的9.1%

占严重感染的20%，新生儿败血症达25%

占住院病人革兰阴性菌感染的11.4%

占院内获得性肺炎的10%

占免疫缺陷者感染的10%微生物基地8年监测英国医院内分离的绿脓杆菌的流行病学，发生频率，和抗生素的敏感性情况

绿脓杆菌

持续向临床发起挑战死亡率10年来无显著改变

肺炎中，死亡率可达43%(Fagon等1989)。如有菌血症，死亡率高达70%(Mandell等1993)。中性粒细胞低下者，患有绿脓杆菌脓毒症的病人可在48小时内死亡。

微生物基地8年监测英国医院内分离的绿脓杆菌的流行病学，发生频率，和抗生素的敏感性情况

绿脓杆菌

感染死亡率居高不下在普通病房绿脓杆菌的耐药率没有明显增长在ICU、灼伤病房中，绿脓杆菌耐药率增长明显，且不稳定，尤其是环丙沙星、氨曲南。活性较高的仍是：头孢他啶、亚胺培南、阿米卡星等。绿脓杆菌

耐药趋势灭活酶或钝化酶─是其最重要的产酶株

染色体介导的C类β内酰胺酶

可诱导的Ⅰ型酶

羧苄西林酶氨基糖甙类钝化酶（质粒控制）藻酸盐生物膜，抗生素的渗透性障碍释放外分泌性颗粒，防御噬菌体攻击绿脓杆菌

多种耐药机制CAZ、IMP、MEP在铜绿假单胞菌其耐药机制可以不同

CAZ主要是产酶

IMP主要是OprD2孔蛋白的缺失

MEP主要是主动泵出因此一种药物治疗失效更换另一种药物有可能成功绿脓杆菌

抗生素选择应当根据不同情况合理选择应用抗生素。如果所在医院或病房三代头孢菌素耐药严重，则应当限制其使用，实施轮换策略，换用新的、更敏感抗生素。抗生素控制或监管策略：

√限制不合理抗生素的使用

√优化抗生素应用绿脓杆菌

抗生素选择1994-2001间10575株革兰阴性菌的总耐药趋势1994-2001间2125株绿脓杆菌的总耐药趋势1994-2001间1868株大肠杆菌的总耐药趋势1994-2001间1409株肺炎克雷伯菌的总耐药趋势1994-2001间902株阴沟肠杆菌的总敏感趋势1994-2001间411株嗜麦芽窄食单胞菌的总敏感趋势32个医院1994-2001年

大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率10166319263260229356270300150158164数字为株数%浙医二院2002年耐药情况浙医二院2002年耐药情况

6%--20%情况不是非常糟糕应该深入了解ESBLs的亚型中国的特点用中国的办法来解决我国ESBLs发生率六种抗假单胞菌药物的抗绿脓杆菌的血清杀菌活性Ref：DanM.Chemotherapy1995:41:323-329头孢他定应用于抗绿脓杆菌当前耐药性升高情况下，头孢他定对绿脓杆菌依然敏感，而此类细菌是各种重症感染特别是重症肺炎的最常见的病原体之一，头孢他定是理想的目标治疗药物虽然多数研究显示头孢他定等抗假单胞菌类广谱抗生素，单药治疗重症感染与联合治疗一样有效，但在绿脓杆菌、不动杆菌、合并厌氧菌感染时仍主张联合治疗三代头孢菌素在肠杆菌科细菌中存在交叉耐药。一种三代头孢菌素治疗失效时不要更换另一种三代头孢菌素，但在铜绿假单胞菌是例外。故若疑有铜绿假单胞菌感染，换为头孢他定是合理的CAZ、IMP、MEP在铜绿假单胞菌其耐药机制可以不同：

CAZ主要是产酶

IMP主要是OprD2孔蛋白的缺失

MEP主要是主动泵出因此一种药物治疗失效更换另一种药物有可能成功头孢他定应用于抗绿脓杆菌应当根据不同情况合理选择应用头孢他定。如果所在医院或病房三代头孢菌素耐药严重，则应当限制其使用，实施轮换策略，换用新的、更敏感抗生素，待头孢他定敏感性恢复后仍有可能重新使用。抗生素控制或监管策略：

√限制不合理抗生素的使用

√优化抗生素应用头孢他定应用于抗绿脓杆菌OptimizeUsePrevent

TransmissionPreventInfectionEffectiveDiagnosisandTreatmentPathogenAntimicrobial-Resistant

PathogenAntimicrobialResistanceAntimicrobialUseInfectionSusceptiblePathogen预防抗生素耐药细菌v.s

抗生素S.aureusPenicillin-resistantS.

aureusMethicillin-resistant

S.aureus

(MRSA)Methicillin[1970s][1950s]PenicillinVancomycin-resistantenterococci(VRE)[1990s]Vancomycin[1997]Vancomycinintermediate-resistantS.aureus(VISA)Vancomycin-resistantS.aureus[2002]抗生素耐药机制（1）抗生素靶位结构改变，导致：抗生素结合力下降形成了阻止抗生素代谢的新的代谢通路抗生素靶位结构改变微生物细胞内细胞壁靶位结合抗生素抗生素通常和细菌细胞表面的特殊蛋白结合抗生素靶位结构改变靶位改变改变了的位点：阻止结合抗生素通常和细菌细胞表面的特殊蛋白结合微生物细胞内细胞壁抗生素抗生素耐药机制（2）抗生素摄取能力改变，导致：抗生素通透性下降反泵增加Porin蛋白通道进入细胞抗生素经细胞壁porin蛋白通道进入细胞内微生物细胞内细胞壁抗生素抗生素摄取能力改变

通透性下降新Porin蛋白通道使抗生素无法进入细胞内新Porin通道进入细胞微生物细胞内细胞壁抗生素摄取能力改变

通透性下降抗生素进入进入抗生素摄取能力改变

反泵增加抗生素经细胞壁porin蛋白通道进入细胞内微生物细胞内细胞壁Porin蛋白通道进入细胞抗生素进入出来主动泵出抗生素一进入体内，就被细胞通过主动泵出的方法泵出细胞外抗生素摄取能力改变

反泵增加微生物细胞内细胞壁Porin蛋白通道进入细胞抗生素抗生素耐药机制（3）抗生素失去活性细菌获得基因，可以编码合成酶后使抗生素失活包括：-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶氯霉素乙酰转移酶抗生素失活靶位结合点酶灭活酶使抗生素失活微生物细胞内抗生素细胞壁酶结合酶和抗生素结合抗生素失活靶位结合点酶微生物细胞内抗生素细胞壁抗生素破坏抗生素变构，无法结合酶破坏抗生素或阻止与靶位结合抗生素失活细胞壁靶位微生物细胞内抗生素酶CommunicationBetweenProvidersPeopleProcedures

VAPPoliciesEquipment&DevicesVAPsurveillancerounds(observationalperiodsbetweenICandnurses)PhysiciansNursesIntubation/ExtubationCleaning&maintenanceofventilator&componentsDefinitionofVAPOral&DentalCareCleaningofventilator&devicesClosedsuctionsystem,oralsuctioncatheters,water,othersuctiondevices,suctioncanisters/tubingMechanicalventilator(HeatedhumidifierorHME)Tracheostomy

devicesClosed

suctioningUseofH2antagonists/sucralfateHandwashingFiltersPharmacistsIntubation/ExtubationAnalysisofSystemComponentsInfluencingtheOccurrenceofVentilator-AssociatedPneumoniaNutritional

SpecialistsNasogastrictubesPlacement&maintenanceofnasogastrictubeRespiratory

TherapistsHandwashingSuctioning(closed/oral)Oral

CareVentcircuits,filtersNebulizersMultidose

vialsLaryngoscopesResuscitation

bagsBarrierequipmentVentilatorcircuitsTracheostomycareCleaning

of

laryngoscopesNebulizersSuction

canistersResuscitation

bagsPlaceme