选择适合东亚人群的P2Y12受体抑制剂

选择适合东亚人群的P2Y12受体抑制剂500.16.02SACN.CLO.16.03.1127病例患者，男，53岁。因“胸痛2小时”急诊就诊。既往有高血压病史，最高血压200/100mmHg心电图提示II、III、avF导联ST段压低。心肌酶学指标动态升高（cTnI:0.85ng/ml，1.3ng/ml，2.59ng/ml)行急诊冠脉造影诊断冠状动脉非阻塞性的心肌梗死（前壁）MINOCA高血压（3级，很高危）治疗双抗血小板治疗9~12个月：阿司匹灵100mgqd,波立维75mgqd他汀类药物调脂治疗：可定10mgqn控制血压，钙拮抗剂：氨氯地平5mgqd硝酸酯类药物：单硝酸异山梨酯20mgqd冠状动脉非阻塞性的心肌梗死（MINOCA）1.斑块破裂在冠脉正常或轻度狭窄的心梗患者中，血管内超声发现，约40%冠脉非阻塞性心肌梗死患者存在斑块破裂或斑块侵蚀。此类患者推荐双联抗血小板治疗1年。2.冠脉痉挛在冠脉正常或轻度狭窄的心梗患者中，冠脉痉挛激发试验表明27%的患者可诱发冠脉痉挛。对此类患者可采用钙拮抗剂治疗。3.冠脉血栓栓塞遗传性或获得性血栓形成疾病可致冠脉血栓栓塞，如房颤或瓣膜疾病引起的血栓脱落，有14%的冠脉正常或轻度狭窄的心梗患者存在血栓形成遗传倾向。4.冠脉夹层冠脉内影像是诊断冠脉夹层的关键。冠脉内夹层可能与肌纤维发育不良相关。5.应激性心肌病（Takotsubo心肌病）Takotsubo心肌病没有或仅有轻度的冠脉病变，与冠脉闭塞导致的急性心梗相比，肌钙蛋白升高幅度较低，左室大小和功能会自行恢复。心脏磁共振检查有助于明确诊断。

6.心肌炎

对于存在典型心肌炎表现的患者，应在冠脉造影前或冠脉造影时作出诊断。心肌炎确诊只能通过心内膜活检。尽管50%心肌炎患者2~4周后可恢复，但也可能进展为扩张型心肌病。7.2型急性心梗2型心梗的病因包括贫血、呼吸衰竭、低血压、休克、伴或不伴左室肥厚的重度高血压、重度主动脉瓣疾病、心衰、心肌病以及药物毒素损伤等。

治疗上主要以纠正导致供氧和需氧失衡的基础疾病。

8.不确定病因的冠脉非阻塞性心肌梗死对于无明确病因的冠脉正常或轻度狭窄的心梗患者，推荐行心脏磁共振检查。近年来欧美ACS指南对于新型P2Y12受体抑制剂

有了更积极的推荐2015ESCNSTE-ACS指南：关于P2Y12抑制剂的推荐2014AHA/ACCFNSTE-ACS指南：关于P2Y12抑制剂的推荐RoffiM,etal.EurHeartJ.2016;37(3):267-315.AHA/ACC..JAmCollCardiol.2014;64(24):e139-228.推荐类别推荐内容证据级别I类推荐所有无禁忌症的NSTE-ACS患者（接受早期介入治疗或缺血指导治疗策略）均应给与P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）合并阿司匹林治疗12个月，包括：氯吡格雷：300mg或600mg负荷量，然后给与75mg/天维持B级替格瑞洛：180mg负荷剂量，然后90mg2次/天维持IIa类推荐对接受早期侵入或缺血指导策略的NSTE-ACS患者，选择P2Y12受体抑制剂治疗时，替格瑞洛优于氯吡格雷是合理的。B级IIa类推荐对接受早期侵入和或冠脉支架的NSTE-ACS患者，选择P2Y12受体抑制剂治疗时，替格瑞洛优于氯吡格雷是合理的。B级IIa类推荐对无高出血风险且接受PCI治疗的NSTE-ACS患者，选择P2Y12受体抑制剂治疗时，普拉格雷优于氯吡格雷是合理的。B级药物推荐负荷剂量维持剂量维持时间推荐说明替格瑞洛(IB级)180mg90mgbid12个月，除非有禁忌症（出血高危）所有缺血中高危风险的无禁忌症患者，不论起始治疗方案，包括已使用氯吡格雷者普拉格雷

(IB级)60mg10mg/d适用于准备行PCI的无禁忌症患者氯吡格雷(IB级)300-600mg75mg/d不能应用替格瑞洛或普拉格雷或需口服抗凝药治疗的患者普拉格雷不推荐用于预处理，仅建议在冠脉造影术后，PCI术前使用（IIIB）500.16.02.02新型P2Y12受体抑制剂主要基于欧美人群的研究，

而针对东亚人群的临床证据非常有限

LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

研究东亚患者数(%)东亚亚组结果氯吡格雷vs普拉格雷/替格瑞洛，ACSTRITON-TIMI38<1%N/ATRILOGY-ACS571例东亚患者(8.1%)HR1.19(0.75-1.89)PLATO1096例亚洲患者(5.9%)，其中东亚患者644例HR0.87

(0.62-1.21)氯吡格雷vs安慰剂，ACS或PCICURE0N/ACURE-PCI0N/ACREDO0N/ACOMMIT/CCS-245852例中国患者（100%）OR0.91(0.86-0.97)CLARITY0N/APCI-CLARITY0N/A标准剂量vs高剂量氯吡格雷，PCI治疗的ACSCURRENT-OASIS

72363例东亚患者（13.7%）HR0.81（0.54-1.21）500.16.02.03针对东亚ACS人群，欧美指南对新型P2Y12受体抑制剂的推荐意见是否适用？美国因ACS入院2500,0001.5x106UA/NSTEMISTEMI1x106*Primaryandsecondarydiagnoses.†About0.57millionNSTEMIand0.67millionUA.EPICOR：13028名ACS患者的最终诊断，来自8个亚洲国家1亚洲和美国人群ACS表现的差异ACS患者的最终诊断1.C:NCT01361386(研究进行中)2.Circulation.2007;115(5):e69-171.500.16.02.05复合终点死亡或心肌梗死死亡心肌梗死血运重建0.93（95%CI：0.85-1.01）0.89（95%CI：0.77-1.04）0.89（95%CI：0.82-0.96）0.90（95%CI：0.82-0.98）KumarRS,etal.Circulation.2013;127(13):1395-403.亚洲行PCI患者发生主要终点事件风险明显低于或相似于白人患者纳入423,965例美国国家心血管数据注册CathPCI注册研究数据行PCI的患者数据，其中包括390,351例高加索患者,20,191例黑人患者,9342例西班牙患者和4171例亚洲患者，主要终点事件是行PCI后心肌梗死、死亡、血运重建和心肌梗死和死亡的复合事件经校正后，亚洲患者发生复合终点事件（死亡或心肌梗死）和死亡的风险明显低于高加索患者亚洲患者发生血运重建和心肌梗死发生风险与高加索患者相当HR：与白人相比，亚洲人群发生主要终点事件风险500.16.02.06支架血栓年发生率约0.2%支架血栓年发生率约0.6%<<日本1和韩国2西方国家3（荷兰、瑞士）1.KimuraT,etal.Circulation.2009;119(7):987-95.2.ParkDW,etal.JACCCardiovascInterv.2008;1(5):494-503.3.DaemenJ,etal.Lancet.2007;369(9562):667-78.东亚PCI患者发生支架血栓风险明显低于西方国家500.16.02.07另一方面，亚洲ACS患者抗血小板治疗中

出血风险高于白种人美国国家心血管数据注册CathPCI注册研究研究显示：亚洲ACS患者发生中度出血风险高于白种人JeongYH.CurrCardiolRep.2014;16(5):485.500.16.02.08东亚ACS/PCI患者具有不同于欧美人群的自身特点出血风险高缺血风险低东亚ACS/PCI患者缺血/出血风险特点

不同于白种人，抗血小板治疗窗右移东亚ACS/PCI患者具有较高的血小板反应性和较低缺血风险，而出血风险更高，治疗窗右移血小板反应性——白种人出血风险——白种人缺血风险-----东亚人群出血风险-----东亚人群缺血风险临床事件发生风险白种人治疗窗东亚人群治疗窗东亚人群抗血小板“治疗窗”右移LevineGN,Glob

Heart.

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缺血“相同的治疗窗不仅无益于减少缺血事件，反而可能导致出血风险增加”出血500.16.02.10新型P2Y12受体抑制剂在东亚和欧美ACS患者中的临床效应对比大量临床研究显示：新型P2Y12受体抑制剂在东亚ACS患者治疗中的临床获益与欧美人群存在很大差异……全球ACS患者亚洲人PHILO研究

KAMIR-NIH研究

PRASFIT-ACS研究PLATO研究TRITON-TIMI38研究

基于欧美ACS/PCI患者的临床研究显示：

新型P2Y12抑制剂降低缺血风险，不增加出血风险PLATO研究替格瑞洛vs氯吡格雷主要疗效终点：替格瑞洛组心血管死亡、心梗、卒中组成的复合终点较氯吡格雷组减少（11.7%vs9.8%，P<0.001）；主要安全性终点(首次发生的任何主要出血事件)：替格瑞洛组总体出血风险与氯吡格雷组相似（11.6%vs11.2%，P=0.43）。TRITON-TIMI38研究普拉格雷vs氯吡格雷主要疗效终点：普拉格雷组心血管死亡、心梗、卒中复合终点较氯吡格雷组减少（28天时：9.5%vs6.5%，P=0.0017；15个月时：12.4%vs10.0%，P=0.0221）；安全性终点：普拉格雷组非CABG相关的大出血、危及生命的出血、大出血和小出血等发生率与氯吡格雷组相似，无统计学差异。WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.Lancet.2009;28;373(9665):723-31.500.16.02.13基于东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的临床研究

却显示了不同的结果------PHILO研究研究目的：东亚人群ACS患者中替格瑞洛vs氯吡格雷的临床疗效和安全性KAMIR-NIH研究研究目的：韩国AMI患者中替格瑞洛vs氯吡格雷的短期临床疗效和安全性PRASFIT-ACS研究研究目的：日本行PCI治疗的ACS患者中低剂量普拉格雷vs氯吡格雷的疗效和安全性GotoS,CircJ.

2015;79(11):2452-60.ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239.SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.500.16.02.14PHILO研究：东亚人群ACS患者中氯吡格雷和

替格洛瑞的疗效和安全性对比PHILO研究是一项多中心、随机、双盲试验(入选发病24小时内计划行PCI治疗的ACS患者，n=801:日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例)，1:1随机分配到两个治疗组主要安全性终点-首次出现大出血，主要有效性终点-MI、中风和心血管死亡复合事件GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.500.16.02.15PHILO研究对象100%基于东亚ACS人群与欧美人群为主的PLATO研究不同，PHILO研究100%为东亚患者：日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例PHILO研究亚洲人群非亚洲人群GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.500.16.02.16PHILO研究：替格瑞洛与氯吡格雷治疗东亚行PCI的ACS患者疗效和安全性无显著差异PHILO研究是一项多中心（日本、中国、韩国）随机、双盲、双模拟、平行研究，共纳入802例计划行PCI的NSTEMI/STEMI的ACS患者，随机分为替格瑞组（n=401，90mgBID）和氯吡格雷组（n=400，75mgOD），主要复合终点包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，主要安全性终点为（PLATO大出血）/Submission/View?id=210412个月主要疗效终点事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的年发生率%12个月主要安全性终点事件（PLATO大出血）的年发生率%替格瑞洛和氯吡格雷：主要疗效终点事件年发生率分别为10.2%和8.10%，HR1.47（95%CI0.88-2.44）替格瑞洛和氯吡格雷：主要安全性终点事件年发生率分别为11.2%和8.4%，HR1.54（95%CI0.94-2.53）500.16.02.17东亚患者1106例（5.9%）*（中国患者416例）亚洲人群应用替格瑞洛与氯吡格雷相比终点事件发生率并无统计学差异白种人应用替格瑞洛较氯吡格雷显著降低终点事件亚组分析提示种族差异PLATO（n=18624）PLATO研究亚洲人群亚组同样提示无显著性差异AmHeartJ2015;169:899-905.e1500.16.02.18PHILO研究提示：替格瑞洛在东亚ACS患者中

出血风险有增高趋势氯吡格雷组在东亚人群的出血事件相对发生风险有低于替格瑞洛组的趋势（10.3%vs6.8%）PHILO研究HR=1.57(95%CI0.51-4.81)HR=1.71(95%CI1.20-2.41)HR=1.54(95%CI0.94-2.53)54%57%71%GotoS,etal.

CircJ.

2015;79(11):2452-60.500.16.02.19替格瑞洛在东亚ACS患者中出血风险增加，

可能与东亚人的体质指数较低有关与PLATO研究相比，PHILO研究中纳入人群的体重及体质指数(BMI)更低这种差异可能导致了东亚ACS患者与抗血小板药物有更高的暴露剂量PHILO研究GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.PHILO研究PLATO研究平均体重（kg）62-6380平均体质指数（kg/m2）2427500.16.02.20韩国KAMIR-NIH注册研究：

新型P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷的短期疗效对比研究共纳入来自韩国急性心肌梗死卫生研究所注册的4029例成功行PCI治疗的AMI患者，经倾向性评分配对后，筛选出1076例患者进行对照分析，以比较使用替格瑞洛和氯吡格雷的疗效和安全性。主要安全性终点：住院期间发生TIMI定义的大出血或小出血；主要有效性终点：住院期间心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合事件。ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239500.16.02.21韩国AMI患者住院期间出血事件风险

替格瑞洛组显著高于氯吡格雷组ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239KAMIR-NIH研究P=0.004P=0.008P<0.001500.16.02.22韩国AMI患者住院期间临床终点事件风险

替格瑞洛组与氯吡格雷组相似P=0.421P=0.315P=0.780ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239KAMIR-NIH研究500.16.02.23PRASFIT-ACS研究：日本ACS患者中

低剂量*普拉格雷与氯吡格雷的疗效和安全性比较PRASFIT-ACS研究是一项随机、双盲、平行对照研究，共纳入1363例日本行PCI的ACS患者，随机分为氯吡格雷治疗组（n=678；负荷剂量300mg，维持剂量75mg）和普拉格雷治疗组（n=685；负荷剂量20mg，维持剂量3.75mg），治疗时间24-48周，随访时间14天。*本研究中普拉格雷使用了较低剂量，仅为欧美人群推荐剂量(负荷剂量60mg,维持剂量10mg/d)的1/3。SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.500.16.02.24低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中

主要缺血终点事件发生率与氯吡格雷相似普拉格雷组主要终点事件发生率与氯吡格雷组相似（9.4%

vs11.8%），两者相比无显著性差异PRASFIT-ACS研究SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.主要疗效终点：第24周的主要心血管事件发生率（MACE：心血管死亡、非致命性心肌梗死和缺血性卒中的复合终点）P=NSHazardratio：0.7795%CI0.56-1.07500.16.02.25低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中

总体出血风险与氯吡格雷相似普拉格雷TIMI大出血、小出血、临床相关出血等发生率和氯吡格雷相似PRASFIT-ACS研究SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.安全性终点：最后一次给药至2周后的出血发生率HR=0.98HR=0.82HR=1.76HR=0.72HR=0.76500.16.02.26对于东亚ACS/PCI患者，新型P2Y12受体抑制剂抗缺血疗效与氯吡格雷相似，出血风险更高欧美人群东亚人群结论替格瑞洛vs氯吡格雷PLATO研究：主要终点（11.7%vs9.8%），不增加出血风险PHILO研究：镜像了PLATO的设计，却得出与PLATO不同的结果，替格瑞洛主要终点不优于氯吡格雷，出血风险却增加KAMIR-NIH研究：新型P2Y12受体抑制剂显著增加东亚人群AMI患者出血风险，且没有预防缺血性事件新型P2Y12受体抑制剂在欧美人群抗缺血疗效优于氯吡格雷，出血风险相似；与之相反，新型P2Y12受体抑制剂在东亚人群的抗缺血疗效与氯吡格雷相似，出血风险显著增加。普拉格雷vs氯吡格雷TRITON-TIMI38研究：主要终点（9.5%vs6.5%,P=0.0017），不增加出血风险PRASFIT-ACS研究：日本行PCI治疗的ACS患者，低剂量的普拉格雷疗效与氯吡格雷相似，非CABG相关的出血事件发生率相似PHILO研究和KAMIR研究的样本较小，还需要更大规模的临床研究来验证抗血小板药物在东亚ACS患者中的疗效和安全性。WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.Lancet.2009;28;373(9665):723-31.GotoS,CircJ.

2015;79(11):2452-60.ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239.SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.500.16.02.27权衡获益和风险，选择适合东亚ACS/PCI患者的P2Y12受体抑制剂2014年，世界心脏联盟(WHF)制定了

《东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的专家共识》东亚共识提出了解决东亚ACS患者临床研究实践的发展趋势和建议，强调了未来研究需求和方向LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

500.16.02.29东亚共识指出：氯吡格雷+ASA是东亚ACS/PCI患者双联抗血小板治疗合理的首选方案LevineGN,Glob

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1目前尚无确凿证据支持新型P2Y12受体抑制剂在东亚ACS/PCI患者中临床获益优于氯吡格雷；2抗血小板药物，尤其替格瑞洛和普拉格雷等新型P2Y12受体抑制剂在东亚ACS/PCI患者中的有效性和安全性仍须进一步的评估。3氯吡格雷+ASA是东亚ACS/PCI患者双联抗血小板治疗合理的首选方案。500.16.02.30氯吡格雷拥有坚实的循证证据

和中国人群的丰富临床经验10项8万例450万15年高质量大型临床研究自1996年始，CAPRIE、CLASSICS、CURE(PCI-CURE)、CREDO、COMMIT/CCS、CLARITY(PCI-CLARITY)、CHARISMA、CURRENT总计研究全球ACS患者>124,000例，覆盖ACS各类复杂情况中国患者临床研究证据随机对照研究50,000例，观察性研究30,000例中国临床经验中国ACS患者获益波立维®[75mg氯吡格雷]独有COMMIT/CCS-2研究奠定氯吡格雷在东亚尤其

中国ACS患者中抗血小板治疗的一线地位COMMIT/CCS-2研究：氯吡格雷联合ASA用于45852例AMI患者的随机对照研究COMMIT/CCS-2研究(第二项中国急性心肌梗死治疗研究)是一项在中国进行的大规模、多中心、双盲的随机对照临床研究，旨在探讨ASA+氯吡格相比ASA+安慰剂对于急性心梗患者的临床获益及安全性。纳入45852例中国心肌梗死患者，随机给予氯吡格雷75mg或安慰剂治疗并随访至出院或院内4周(平均15天)。主要终点：死亡、再梗或卒中联合终点事件；安全性终点：由严重非脑部出血（致命性或输血）和出血性脑卒中构成的威胁生命的出血。COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.500.16.02.32氯吡格雷显著降低中国STEMI患者的

早期缺血风险和死亡风险相比单用阿司匹林，氯吡格雷+ASA显著降低中国STEMI患者28天时死亡、心梗、卒中复合终点相对风险达9%，显著降低28天时相对死亡风险达7%COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.9%（P=0.002）7%（P=0.03）

死亡率死亡、心梗、卒中复合终点500.16.02.33氯吡格雷不增加中国STEMI患者出血风险氯吡格雷75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险大多数接受氯吡格雷治疗患者有合并使用增加出血风险的其他药物：ASA（所有患者）、溶栓药物(54.3%）、抗凝药物(74.1%）26%患者（n=11934）年龄≥70岁，高龄患者大出血风险无显著增加COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.出血类型氯吡格雷75mg/日+ASA162mg/日（n=22961）安慰剂+ASA162mg/日（n=22891）P值致命性0.32%0.32%0.92颅内出血0.17%0.18%非颅内出血0.16%0.16%非致命性0.27%0.22%0.35颅内出血0.07%0.07%输血0.20%0.16%任一出血0.58%0.55%0.59500.16.02.34氯吡格雷拥有丰富的东亚ACS/PCI患者循证证据COMMIT/CCS-2：氯吡格雷vs.安慰剂用于疑似MI患者（主要是STEMI）共纳入45852例中国患者，22961例患者接受氯吡格雷治疗，22891例患者接受安慰剂CURRENT-OASIS7：比较ACS患者最佳抗血小板策略。共纳入2363例东亚患者TRITON-TIMI38：普拉格雷vs.氯吡格雷用于行PCI的ACS患者。共纳入571例东亚患者PLATO：替格洛瑞vs.氯吡格雷用于ACS患者共纳入1096例亚洲患者，542例接受替格洛瑞治疗，554例接受氯吡格雷治疗1.ChenZM,etal.Lancet.

2005;366(9497):1607-21.2.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(11):1045-1057.3.