33 卡泊三醇在皮肤科的应用

卡泊三醇在皮肤科的应用卡泊三醇（calcipotriol,又称Calcipotriene,MC903，以下简称CPT）,是维生素D3体内活性代谢产物骨化三醇（calcitriol，1,25（OH）2D3的类似物，分子量412.6，分子式为C27H40O3）,系1987年由丹麦利昂制药公司合成，1991年开始在欧洲一些国家上市用于治疗寻常型银屑病，商品名为Daivonex，在中国市场的商品名为达力士软膏。近年来的实验室研究和临床应用除证明它是一种有效的外用治疗银屑病的新药外，也已络续有报道对其他不少皮肤病也有效，先介绍如下。临床应用一、 银屑病：自1988年Kragballe等首次报道对27例寻常型银屑病患者外用CPT软膏，经6周治疗取得满意的效果后，世界各国类似的报告已屡见不鲜，其疗效可等于或优于中等强度的皮质类固醇制剂，近年来已成为治疗银屑病的第一线药物，如Ramssy等报告对98例慢性斑块状银屑病外用CPT作长期治疗，经12个月后评价（有26%的病人在疗程中痊愈，即改用间歇治疗，其他病人则一直治疗到12个月），结果表明平均PAST（银屑病面积和严重度评分）从疗前的8.1降为疗后2个月的3.90，再降为疗后12个月的2.71；Highton对美国10个研究中心的247例银屑病人用双盲法观察CPT的疗效，经8周治疗后，用CPT组有70%的病人显示获三75%的改善，而外用基质组仅19%获同样的改善。以上报告的结论均认为CPT治疗慢性中等度银屑病的疗效高，耐受性好。用CPT治疗银屑病甲和头部皮损也已有报道，1994年Kokelz等用CPT外涂于银屑病甲及甲周组织，每日2次，3个月后评估疗效，结果在7例患者中有5例甲病变主观及客观症状均有改善，1例无效，1例放弃治疗，故作者认为CPT在减少甲下角化过度和伴有远端甲分离损害的效果是明显的；对于头皮部轻中度的银屑病皮损，CPT溶液是一种脂溶性的药物，临床试用已显示有一定的效果，Klaber等用CPT溶液（50^g/ml）来治疗，结果证明也是有效的，但效果不如倍他米松17一戊酸酯（lmg/ml）溶液好，且刺激性也较后者为大。VandeKerkhof等在银屑病新疗法的综述中指出：外用CPT治疗寻常型银屑病，对80%的病人可产生满意的反应，一般在治疗8~12周可到达最大的改善。近年来与CPT的联合治疗是银屑病治疗的进一步发展。Grossman等报告了在69例寻常型银屑病的多中心研究中，病人均应用小剂量环抱素Qmg/kg/d）联合外用CPT，结果在联合用药组中有50%的病人显示皮损改善超过90%，而单用小剂量环孢素者（仅外用基质）则祗有11.8%获得同样的改善；Kokelj等报告对19例轻症银屑病病人用UVB治疗，并外用CPT在一侧的肘或膝部，4周后作评估，结果显示用UVB和CPT联合治疗部的皮损改善明显地比单用UVB治疗为好，17/19例（89%）比单用UVB部更有效。此外，还有用CPT和MTX、CPT和阿维A酯、CPT和抗生素、CPT和PUVA及CPT和外用皮质类固醇联合治疗（加强抗炎、收缩毛细血管、消红斑、止痒、并减少局部刺激）的报告，均有增强疗效或使起效加快的作用；另外，用封包治疗也能增强CPT治疗银屑病的疗效。总之，CPT的成功应用已被视为银屑病治疗学上的重大突破。鉴于在应用CPT治愈银屑病皮损后如停止治疗，则银屑病可逐渐复发，故一般均仍需外用CPT作间歇性的维持治疗。二、 泛发性脓疱型银屑病Berth-Joner首次报告外用CPT治疗3例老年妇女的泛发性脓疱型银屑病有效，例1，68岁，有45%皮肤受累，应用CPT，每日2次,24小时内脓疱完全消退，经3周治疗痊愈，共用了300gCPT；例276例，患病后前2次分别用MTX+泼尼松和阿维A酯有效，第3次发作病情重，致卧床不起，经外用CPT后24小时脓疱迅速消退，竟0天治疗（共用CPT300g）红斑也消退；例3，81岁，30%皮肤受累，外用CPT15g/d,48小时后脓疱消退，1周后红斑也消退。Kuigpers等也报道1例稽留性肢端皮炎患者，皮损波及整个手指和指端，在口服阿维A酸的同时，左右侧指（趾）皮损分别外用CPT或软膏基质，结果用CPT治疗侧皮损的改善明显地比用软膏基质为好。Emtestam等报告对1例71岁女性右足拇指Hallopeau连续性肢端皮炎，经外用蔥林、糖皮质激素、水杨酸、焦油及内服秋水仙碱、SASP、阿维A酯及软X线照射，无效者外用CPT每日2次，6周后症状明显好转，6个月后皮损基本痊愈，随访18个月，仅少数皮疹再发，外用CPT可使之消退。对掌跖脓疱病也有效。三、 毛发红糠疹本病无论从临床、组织学和治疗学的观点看与银屑病均有相似之处。VandeKerkhof等报道外用CPT治疗3例男性毛发红糠疹，他们的年龄分别为12岁、51岁和81岁，病程依次为2年、37年和15年，治疗的结果为：例1在1月内获明显改善，2月后皮损完全消退；例2经3周治疗后明显改善，5周后仅剩少数损害；第3例经10个月的治疗后皮损也获明显改善，对此例的表皮生长、分化和炎症标记作分析显示基底细胞上角蛋白16的表达和T淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞的数目减少。由于本病用维A酸治疗虽对大多数病人有效，但如遇到禁忌证或产生副作用时，则治疗困难，故CPT有望成为可供选择的代替疗法。四、 鱼鳞病Lucker等（1994）首先报道了应用双盲、双侧对比方法外用CPT对6例先天性鱼鳞病的效果，结果显示CPT对3例层板状鱼鳞病和1例Brocq大疱性鱼鳞病样红皮病有效；同年Delfino对20例性联型鱼鳞病和板层状鱼鳞病（前者16例、后者4例）分2组（每组10例，分别外用CPT和8%乳酸霜，疗程为8周，结果显示这两种制剂对性联型鱼鳞病均有显效，而对板层状鱼鳞病，则CPT比乳酸霜效果好。Kragballe等用随机双盲自身对照法外用CPT（最大每周120克/周）共12周治疗，年龄均在12岁以上的9例寻常型鱼鳞病，8例性联型鱼鳞病和10例先天性鱼鳞并（包括1例表皮松解性角化过度、2例板层状鱼鳞病、2例Sg6gren-Larsson综合征、1例卷曲线状鱼鳞病、2例先天性鱼鳞病样红皮病和2例Siemens大疱性鱼鳞病），结果寻常型鱼鳞病获轻度改善2例、中度改善2例、明显改善5例；性联型鱼鳞病获中度改善3例、明显改善4例、无变化1例；先天性鱼鳞病获中度改善1例、明显改善8例，仅1例无变化，故作者认为CPT治疗承认各种类型的鱼鳞病为中等度有效。Lucker也用双盲双侧对比方法外用CPT治疗2例Sgogren-Larsson综合征，疗程12周，结果显示此2例病人用CPT一侧的皮损均获改善。五、 Vorners掌跖角化症Lucker报告用CPT软膏治疗1例38岁男性的表皮松解型（VOrner）掌跖角化症（用尿素软膏作自身对照），结果在1月内治疗侧角化过度有减轻，触觉明显改善，3月后获显效。但Kragballe等用CPT治疗20例遗传性掌跖角化症，疗程为12周，结果未见效。六、 炎性线状疣状表皮痣本病往往持久，对治疗抵抗，需行外科整形治疗。Gatti等报告1名20岁的女性患者，出生后右手背和右2、3指背有线状隆起境界清楚的红斑鳞屑、丘疹损害，经组织学检查符合本病，外用过强效激素、煤焦油、蔥林和维A酸均无效，经外用CPT2周后皮损红斑明显消退，瘙痒减轻，4周后皮损角化也大大减轻，6周后皮损几乎完全消失，继续治疗能维持临床改善，未发现任何副作用。七、 暂时性棘层松解性皮病（Grover病）Keohane等报告1名50岁的男性工人，躯干、四肢瘙痒性融合性淡红色剥脱性皮损已13个月，经皮肤活检证实为Grovers病，先服过土霉素、氨苯砜、阿维A酯及外用皮质类固醇无效，后经住院服用泼尼松龙100mg/d皮损暂时消退，但减量后又迅速复发，故停服泼尼松龙并改用CPT和倍他米松戊酸酯（按1：4混合）软膏外用，经治疗1个月后皮损完全消退。八、 Reiter病Kozlowska等报告1名47岁的男子，患复发性Reiter综合征，掌跖部脓疱形成和角化过度斑，阴茎龟头有红色鳞屑斑和环状龟头炎，伴手足部关节痛，病损可由肠道感染所触发，HLA-B27（+），经服用多西环素200mg/d和外用CPT治疗半月后皮肤和生殖器粘膜损害明显改善。九、 慢性苔癣样角化症（keratosisLichenoideschronica）Grunwald等报告1例53岁男性病人，躯干部瘙痒性紫红色苔癣样丘疹和斑片4年，经系统和局部激素、液氮、阿维A和灰黄霉素治疗无效，经用CPT每日1次共4月而获明显的临床改善。十、脂溢性湿疹Kowalzick等用CPT霜和CPT溶液（50/昭和50yg/m1）治疗脂溢性湿疹个5例，结果经平均8天（3~15天）治疗，分别有2例和4例获痊愈或显效，但在治疗的头3天内分别有3例和1例发生皮肤刺激而停药（主要为面部），经随访2周未见复发。十一、硬斑病/线状硬皮病Cunninghaw等报告外用0.005%CPT软膏治疗12例12〜38岁的活动性硬斑病或线状硬皮病病人，方法为一日2次，封包，共3个月，这些病人以前均用过高效激素，有些还用过系统治疗均告失败，结果为：所有12例显示有统计学意义的明显改善（包括色素沉着、引化、红斑和毛细血管扩张等参数）未见副作用，故作者认为本方法对局限性硬皮病是有效的，但还应进一步作双盲对照试验以证实之，其作用机制可能与CPT可影响免疫功能和胶原合成有关。Tay（2003）也报告1例5岁女童用CPT软膏外用治疗硬斑病，方法为每日2次（夜间1次封包），经治疗3个月皮损改善（斑块变软，原应用糖皮质激素所致毛细血管扩张消失），9个月时皮损完全消失，未见不良反应发生。十二、淀粉样变苔癣Khoo等报告用CPT软膏治疗16例胫前淀粉样变苔藓，并用0.1%倍他米松17-戊酸酯软膏作自身对照，疗期＞3个月，结果两种药均能减少色素沉着和皮肤粗糙（前者减少粗糙更好，但无统计学意义，后者刺激小，价更廉）。十三、融合性网状乳头瘤病Bayramgiirler等（2000）等治疗1例21岁的妇女，用CPT每日2次，2月后皮损获明显的临床改善，作者认为外用CPT在安全剂量下可作为口服维生素A的替代疗法。十四、结节性痒疹Wong等（2000）对10例病人用CPT和0.1%倍他米松软膏对自身左右侧皮损随机、双盲对照研究，经8周治疗后皮损数目治疗组和对照组分别减少49%和18%，而结节大小减少分别为56%和25%。十五、白癜风Parsad等对19例病人用PUVA治疗，同时外用CPT和外用安慰剂作双盲、随机对照研究（身体两侧），疗期为18个月，结果13例（76）在CPT治疗一侧和9例（53%）在安慰剂外用一侧显示改善；1999年，他们在另一开放研究中，21例在傍晚外用CPT，并于第2天日晒10〜15’，有18例参与了评估，结果有10例有明显至完全的色素恢复，4例有中度改善4例无效，有效着大多在治疗6〜12周后开始出现色素恢复。2004年Sarmadeng等治疗8例儿童白癜风，方法为傍晚涂药，次晨10时晒太阳15~20分钟，疗期6个月，结果改善率为21.18〜100%不等，对暴露部位的效果比遮盖部好，疗效出现于疗后4〜9周后，作者认为用CPT治疗儿童病人较为安全。十六、其他皮肤病此外对CPT治疗有效的皮病还有皮肤黑棘皮病（混合型）、Sgogren-Larsson综合征、乳癌皮肤转移、播散性浅表性光线性汗孔角化症、乳头乳晕角化过度症、离心性环状红斑、Comel-Netherton病、皮肤T细胞淋巴瘤等，已证实下列疾病用CPT无效：全秃、斑秃、寻常座疮、Siemens大疱性鱼鳞病、掌跖角化病和Darier病。作用机制其主要作用是通过与角质形成细胞内的核受体结合，调节角质形成细胞的增殖与分化即抑制细胞增殖，促进细胞分化；对免疫系统具有明显的免疫抑制作用，通过调节角质形成细胞和淋巴细胞（主要是前者）而影响细胞因子的产生和释放，对IL-1和IL-6的分泌及IL诱导的T细胞增殖产生抑制，还对单核细胞产生的IL-2、INF-a和INF-y等淋巴因子产生抑制，并可选择性地抑制IL-1对T细胞的刺激功能，从而也抑制IL-2的产生（IL-2是促进T细胞增殖分化的细胞因子），它还可减少CD4+T细胞向CD8+T细胞转化；由于在单核细胞和已被激活T及B淋巴细胞也有高亲和力的维生素D3受体，外用CPT后能调节单核/巨噬细胞的功能，抑制花生四烯酸从中性多形核白细胞的释放和这些细胞的游走，使表皮和真皮炎症浸润减轻，中性粒细胞和淋巴细胞减少，表明CPT有直接的抗炎作用。当然，CPT确切的作用机制尚有待进一步深入的研究。剂量和副作用夕卜用CPT的浓度为0.005