中药新药申报资料中常见问题的分析

中药药申报资料中常见问题的分析药学方面的常见问题〔一5，6号资料1、剂型选择的依据未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“”或赶时髦而选择某些剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。贴膜用于手术创口；〔如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等〕方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸取或稳定性。如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。61510%，1.5克2.00号胶囊，550克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。假设是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊便利，应综合考虑。同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。如双黄连栓，用于治疗成人感冒。2、工艺路线设计现代药理报道、中医临床用药状况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法〔如水提、醇提、打粉等〕及所承受的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进展试验比照。入药的理由，或供给的依据不够充分。但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。〔如生物碱类与有机酸类、鞣质类成分在共煎中可形成沉淀而在滤过操作中损失〕而设计群药混提；②一些药味可混提而设计为分提，致使工艺简单化。3、工艺条件的优选标准，并适合大生产。粉碎：①未供给药材打粉的出粉率；②出粉率偏低。〔如未说明试验中药材的投料量、药材的含量、评价指标的测定方法与计算方法平选择欠妥，随便性太大，缺预试验摸索；③评价指标的含义表述不清，如“黄芩甙含量%”方案在正交表中不含或与直观分析的结果不全都时，未进展说明或进展验证；④多指标评价时，应用综合评分法计分所设计的权重系数缺乏依据。的影响，未与醇沉前比较；可以通过正交试验，也可以单因素逐个做。②高速离心法：未供给具体的工艺条件〔如药液的相对密度、转速；未说明高速离心前后有效成分的变化；0～0转分的转速偏低。〔尤其是未对成品中大孔吸附树脂的有机残留物进展检测。定的包合工艺条件是否合理。、枯燥温度、真空度、喷雾枯燥进出口的温度等。〔如考察辅料种类、用量等因素对制成品质量的影响，并对成型工艺条件进展优选等接参加颗粒中压片。③未供给辅料的标准出处和复印件。〔；③未供给灭菌条件选择的试验依据。4、中试生产数据〔1〕供给的数据不全，常遗漏的数据包括：中间体得量、辅料量、及质量检2〕成品率过高〔≥100%〕或过低〔%左右〔3〕产数据，考察工艺的稳定性。〔二、质量标准及起草说明 药材的质量标准1〔1〕未在标准中明确实际生产投料所选用的品种；如粉葛和野葛〔2〕未说明生产所用药材的产地，最好固定一个产地。2、法定标准中未收载的品种〔1〕未供给药材标准的争论资料〔2〕未供给药政部门下发的药材标准的正式批件。3、地方标准中收载的品种：未供给药材的含量测定数据〔三批以上〕和稳定性试验资料。4〔1〕〔2〕〔3〔4〕所订药材含量限度低于现行药典中规定的限度。56、贵细药材未明确品种：人参还是红参，所用的熊胆是熊胆还是熊胆粉，麝香是麝香还是人工麝香等。成品的质量标准1、处方的书写〔1〕未注明药材的炮制方法，如延胡索〔醋炙；制川乌等2〕未按君、臣、佐、使挨次〔3〕将辅料列入处方中，与药典格式不符。21〕鉴别药味数不够〔3〔2〕CC照片特征3〕君药或贵细药未鉴别或供给鉴别争论资料〔4〕C鉴别争论〔5〕处方中同时含有一样成分的药材，未增加比照药材进展鉴别。如处方中同时有人参和三七，黄连和黄柏，当归和川芎，大黄与何首乌或虎杖。3、检查1〕未供给三批以上制剂的检查数据〔H值、相对密度等〔2〕未供给重金属、〔3〕含动物药材的未进展沙门氏菌的检查。4、含量测定含测指标与方法的选择：①未供给或说明含测指标选择的依据；②可承受专属性强的方法〔如HPLC法〕测定制剂中的具体指标成分〔如人参皂甙1，但却选用专属性差的方法〔如比色法〕测定某类成分〔如人参总皂甙。③含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。〔如用于测定波长选择的比照品光谱图；用于分别条CS色谱图；②未对供试品制备方法〔如提取方式、数据，或未用含量表示异板周密度试验数据；⑤未用供试品进展稳定性试验；⑥回收率试验资料中，未说明试验用样品的批号、含量；未供给固体样品的称样量数据，或5份称量数据完全一样〔不合常理〕/样品含量]×100%。20%或超出平均值的±20%。品生物制品检定所供给的比照品未说明是否为“含测用”；③对自制比照品，未供给其构造确证的争论资料或有关图谱，或未进展光谱解析。缘由。〔三、其它 6、89、11、12号资料1、申请表的填写〔1〕制剂规格表述不符要求，如包衣片的规格未用每片片芯重表示〔2〕处方药味书写与药典不符或与所供给的质量标准不符，如标准中处方药味注明白炮制方法，而在申请表中未注明。2、与质量有关的理化争论资料及文献资料〔1〕文献资料过于陈旧〔2〕3〕C法鉴别的药物未供给其鉴别试验资料〔包括未成功的试验资料。3、稳定性试验〔1〕0月”0月数据试9102〕卫生学检查中细菌总数与霉菌总数未用具体数据表示其检测结果；〔3〕工艺修改后未重供给三批样品的稳定性试验资料〔4〕〔5〕承受供质量标准争论的同批号样品进展稳定性试验〔不符合常规。4、自检报告与复核报告〔1〕自检与复核的样品批号不同〔2〕检测数据相差较大〔如含量、水分、崩解时间等。二、药理方面的常见问题〔一〕药效学资料13号1、药效学试验在中药药争论中的地位问题中医证的模型、西医病的模型，目前医学界公认的不多，远远不能适应中药药争论的需要。人和动物的生理过程有着较大差距，动物试验只能作为参考，药效的最终确认必需以临床为依据。目前中药药的审评没有一个固定的尺度，随便性大，所以呼吁对于某些争论得较多的类别的药物尽快出台药效学争论指南。2、不同类别的药对药效学的要求三类药应要求对其适应症相关的指标进展较为全面的试验，四类药进展较深层次的争论，但指标选择不宜过宽，由于它不同于三类药需针对那么广泛的临床病症。由于三类、四类药物之间药效学争论缺乏统一标准，对适应症相近的药物，关的药效学试验阳性结果，可能的状况下，还应尽可能探讨其作用机理。例如：“××口服液”主要药效仅做了体外抑菌抗病毒，体内抑菌，未做体内抗病毒，只做了一种发热模型的解热试验和简洁的镇咳试验。而另一个四类制剂——“××饮胶囊”，做了体内、外抗病毒，一项解热，两项抗炎，两项免疫指标，较前者具体。3、指标设计中应留意的问题：“临床阅历─药理试验─临床验证”的过程。中药药药效学药效学指标的设计应以临床阅历为指导。主要药效学指标最好对〔西医〕病不对〔中医〕证，重在观看客观指标和客观记录。传统中药组方适应症一般比较广泛，功能主治的描述有其特别性，如常见的“活血化瘀”、“清热解毒”、“补气养血”、“滋阴润燥”、“补肾助阳”等，在药效学争论中虽有局部不甚成熟的动物“证”的模型，但不同申报材料对成效的理解，具体动物模型的选择上差异很大。目前中药药对临床适应症已有严格的限定，往往将适应症局限为某一具体的西医病症。因此，例如：改善脑供血指标外，还特地利用“氢化可的松小鼠肾阳虚模型”观看受试药物对学习记忆功能的影响，并观看“阳虚”动物死亡率。这样利用中医证的病理模型是合理的。“××止痛消肿贴膏”与“××液”“活血化瘀”成效，两家申报单位都供给了试验资料，前者的化瘀试验是观看大鼠尾根部被重物击打致急性挫伤的消肿更能反映受试药物的临床成效。4、主要指标与次要指标的关系问题：例如：酊是一个治疗牙痛的外用酊剂，镇痛应是其主要药效，申报单位做了三个镇痛试验，除常规的热板、扭体外，仅增做了一项豚鼠齿龈电刺激镇痛试验，这对于评价受试药物的药效，尚显缺乏，故要求其补做家兔牙髓刺激镇痛试验。而另一种外用制剂——牙痛酊，在镇痛试验设计中承受了大鼠齿髓电刺激，则可认为合格。在指标选择时，针对病因的指标往往较针对病症的指标更有说服力，例如：同样治疗痴呆的药物，××总甙〔二类〕所做指标为：对小鼠学习记忆的影响、对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失的保护作用、对亚硝酸钠引起的小鼠记忆稳固障碍的影响、对氢化可的松致肾阳虚小鼠学习记忆功能的××〔三类〕所做指标为：利用自然年轻大鼠模型、双侧颈总动脉结扎致痴呆大鼠模型，除考察其对空间学习记忆1〔3〔〕TrkAD-半乳糖注射所致小鼠脑老化模型的学习记忆力量的影响，并测定脑组织中过氧化脂质含量；对大鼠急性局灶性脑血管损伤模型影响等。相对而言，后者在针对病因的指标上较前者更加深入。而另一种原拟治疗痴呆的药物——××胶囊〔三类〕因主要选择针对病症的指标，如学习记忆等，在上会评审时因其治疗成效不被认可，只能将适应症修订为健忘症。5、中医证、西医病都无适宜的病理模型的问题：争论、开发过程中也是常有的，如抗癫痫病药，动物无癫痫病模型，但癫痫病往往伴有惊厥，故多数抗癫痫药都是从抗惊厥药中进展筛选出来的，有抗癫痫作用的药物，均有抗惊厥作用，有抗惊厥作用的药物，可能具有抗癫痫病的作用。6、防治性用药和治疗性用药问题：性给药方式观看药效，则很有可能要求做治疗性给药的药效。如“××颗粒”：处方为老中医阅历方，成效为清热解毒，凉血消痤。主要用于青春期痤疮。药效学进展了体包括厌氧菌，痤疮丙酸杆菌等、抗炎试验、对雌激素的影响等，从试验设计看根本合理，由于动物无痤疮病，所以无法造成痤疮模型。此外，还有一些治疗痔疮的药，同样由于动物无痔疮这一病症，其药效学试验也无法造成痔疮模型，所以也只能找一些相关的指标如抗炎、镇痛、止血、抗菌〔局部溃疡模型〕作用来进展试验，也根本认可。7、药效学试验指标评价问题：行为活动，病理切片，微循环试验血液流态等的观看，往往缺乏量化、至少是半量化的分级评判标准。例：××××酊药效试验设计了一项对黑色素杆菌致豚鼠齿龈炎的治疗作用，此模型根本合理，但仅以肉眼观看齿龈炎4／8样本，且缺乏量化可比性的疗效指标。8、比照设置不合理不合理问题：例如：”是其关键指标，观看了血液流变学、子宫卵巢脏器系数、输卵管畅通率、子宫卵巢的病理检查等，但申报资料未设空白比照〔或假手术比照，故难于推断模型是否成功，只能要求重做。9、试验设计中动物选择的问题存在主要药效学试验中未选择两种不同动物或两种不同方法进展试验的状况。例如：颗粒的功能为益气固摄、养血止血，用于脾虚失摄，经血非时而下。药效学试验主要进展了子宫平滑收缩和止血两方面的试验，大鼠离体子宫平滑肌收缩方面试验。收缩子宫平滑肌是本品的主要药效之一，但只进展一种动物离体子宫平滑肌试验不能很好地说明问题，应再增加一种动物离体子宫平滑肌试验和两种不同动物在体子宫平滑肌试验。10、剂量设计中的问题：床来选择适宜的剂量。文献报道来确定临床使用剂量，不行取，应以受试物的试验结果来确定。600mg/70kg8.57mg/kg。但按药效300mg/kg56mg/kg左右，所以其临床剂量的设计是极不合理的。11、试验方法描述不详的问题：没有具体的说明测定方法，有的给药方法、途径没有表述等等〔二、药理学资料14、15、16号1、目前对急毒试验的看法LD50值并不准确；LD50ICH〔人〕LD50测定的方法；2、国际上急毒性试验的主要要求原则上：用完可能少的动物获得尽可能多的急性毒性信息。〔最大耐受量〕和具体观看记录中毒记录；方法上：最大耐受量试验，固定剂量法、近似致死量法；3、长期毒性试验是保证临床用药安全的关键▲ 据之一。▲ 〔药效，药代，一般药理，急性毒性试验〕之后进展；试验设计应由药学、药理、毒理、临床争论人员，最好是还有统计学人员共同制定。4、长毒试验常见问题①低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找到安全剂量；②高剂量设计过低而未找到毒性剂量；主要缘由：①药效学与毒理学试验分别，互不沟通；50倍就可以了。③由于中药大多数是提取物，剂量难以加大；④未进展预试验等。5、中药的毒性试验的给药时间问题〔适应证〕的特点来定，ICHICH全都。具体规定为：1周内者，免长期毒性试验；★24周。13周。269个月。此为最长试验时间。★对需长期批复应用的药物，应做最长试验周期的长期毒性试验。★对功能主治有假设干项的，应按临床最长疗程的功能主治来确定长毒给药时间；★对一些慢性病的治疗药，应依据疾病临床实际所需疗程按最长试验周期供给长期毒性资料。资料6、毒性药材和可能含有毒性成分的问题▲ 〔啮齿类和非啮齿类〕3～4倍▲ 有小毒的药材应留意用量不能超过药典用量▲ 凡在近年来觉察所研制的药材〔原料〕有毒性作用或在复方中含有有毒成分的均按毒性药材处理映肾脏毒性〔肾小管损害〕的较灵敏的检测指标；长毒试验给药周期至少三个月〔并留意致癌观看。7、毒理学试验结果的分析和探讨◆分析目的：数据变化是否与受试药有关；以确定无毒反响剂量、毒性反响剂量及安全剂量范围。◆申报资料中对试验结果不分析、分析不合理；都将返回意见要求进展补充。不等于有生物学意义。分析原则：综合分析，留意系统性和关联性。8、毒理申报资料中的共性问题试验设计欠合理〔不符合前面表达的原则，最主要在剂量、时间和结果分析上每组动物数不够，试验中期、给药完毕、恢复期完毕应有足够的统计样本数试验设计在时间上缺乏合理的预见性，脱离临床指导原则中有关疗效评价的时限要求药效试验中的阳性结果，在大剂量、长期给药给药的状况下动物却是另一种表现〔大多是没有反响难以信任试验的科学性Rat雌、雄的的摄食量和体重合并统计，不妥。由于，随时间的延长，如6个月时间，雄性大鼠体重可200g多也属正常，如合并统计会造成标准差很大；摄食量也一样，结果性别差异的现象被掩盖。病理报告书由本试验室出具，应杜绝。必需是由特地的从业人员出具。“有效性成份”，制剂的最终目的是供临床更好使用，片面追求药学方面的而轻视生物学方面的做法是错误的。应留意工艺改进与整体疗效的关系。不能简洁写引用×××书×××文献，应说明理由。打印错误，核对错误，不会承受这种理由。三、临床方面的常见问题〔一〕3号资料，20号资料1、一些建议◆尽可能的查阅资料，查全查透◆最好引用最的、有权威性的文献◆文献肯定要正确指出来源和出处◆引用的文献应注明各年月的版本，因版本不同，剂量和用法可能不同◆引用国家标准的最好附上该标准的复印件◆流行病学的调研可参考西医的病的调研报告◆治疗西医的病和中医的证都要在综述资料中表述出来，中、西医结合起来写◆病因应阐述清楚，如咳嗽的病因是什么◆儿童用药最好引用儿童疾病的报道文献，引用成人的不妥果如何好，能治什么病等◆应结合临床特点，写出不良反响◆外用药，尤其是脐疗药，要考虑中医理论的经络学说2、二类药的方解升麻治疗更年期综合症，需要引用国外的药理学文献。3、三类药的方解方解不拘一格，留意流派，自圆其说即可，关键看临床试验结果。4、经典方做成五类文献中要引入已有争论的佐证，从临床、药理角度阐述，指出相关性。如：用清热解毒药治疗脑出血，两者之间的关系要有相应的根底争论数据和结果的支持。〔二〕临床方案设计中应留意的问题21号资料1、试验目设计要留意的问题：果。方案设计时要对不同主次的试验目的表达清楚。，不但展现了临床试验的层次和水准，也扩大了药物的适应范围。2、诊断标准设定时要留意的问题①诊断标准的要求是公认、权威的标准，要写明出处。②西医疾病为主治对象。③如同一中医疾病涉及到的中医病名较多，要选择国家行业或教科书规定的标准病名。④中医证候是千变万化的，要依据处方成效主治拟定，不要照抄。相关联的西医病种，可按中医证候进展观看〔目前特定对于四类改剂型品种。3、阳性药物比照承受有国家标准的药物作为试验药的比照。目前地标正在整顿，尽量不要选地标。4、剂量－反映比照强调在一、二类药中使用，因这两类药无传统的用药阅历做指导。通过剂量－反映比照可以分析不同服药可以选择疗效较好的剂量组；组间疗效无差异时，则选择剂量较低及毒副作用较小的剂量组。5、合并用药状况设计观看局部合并使用西药降糖药的病例。这样可以取得独立降糖和合并西药使用共同降糖，并削减西药用量及毒副作用的双重试验效果。万一中药疗效不佳，还可以作为西药的关心用药获得出路。6、随访方案设计作为慢性疾病本身的治疗，一般都需要随访。是否随访将对使用说明书的撰写产生影响。例如慢支急性发资料做到什么程度，给与恰当其份的评价。临床争论技术要求常见问题分析22号资料1、Ⅰ期临床试验⑴受试对象常见问题18-50岁范围男女例数相差较多或均为男性未除外嗜烟、嗜酒、食物过敏史者受试例数太少，分组后，每组更少⑵给药方案常见问题初试剂量确定无依据、不合理同一个受试者同时承受几个剂量的试验同一个受试者同时承受剂量递增和积存耐受性试验没有进展积存耐受性试验、分组太少、受试例数太少、观看时间太短、剂量设计不太合理⑶不良反响观看方面常见问题观看工程和指标过少，缺乏全面观看对不良反响的处理未做具体说明未统计不良反响发生率对不良反响与药物应用因果关系分析不恰当⑷观看、记录及试验总结中常见问题缺病例报告表FF特别指标无重复检测和随访试验总结报告太简洁试验结论不严谨未对Ⅱ期临床给药方案提出建议2、Ⅱ期临床试验⑴四类药物适应症问题四类药适应症把握不准，或增加或削减，表述不