恶性肿瘤的同期放化疗

-1- 恶性肿瘤同期放化疗的根本原理及其在头颈部癌治疗相关问题的探讨青岛大学医学院附属医院肿瘤中心安永恒一、引言恶性肿瘤同期放化疗(concomitantchemo-radiotherapy或chemoradiotherapy，CRT)瘤的治疗上已经取得了一些进展，不仅加强了局部掌握，也提高了远期生存率。同作用，即放射治疗是针对局部和区域病变，包括原发肿瘤、原发肿瘤四周的亚临床病变和快就开展了肿瘤化疗和放射治疗的结合。这一观念历经40多年仍旧没有过时，已有大量的循证医学材料证明其有效性。肿瘤放化综合治疗的进展是临床探究和阅历积存的过程，在早期由于化疗药物种类少，证，肿瘤放／化综合治疗在渐渐的进展和进步。同期放化疗是肿瘤综合治疗的一种形式，是肿瘤临床工作者在综合治疗原则的指导下，经过最近十余年的临床探究而形成的治疗模式。同期放化疗已成为一些临床常见肿瘤的标准治疗模式。二、恶性肿瘤同期放化疗的形成和临床应用。放化疗结合的生物学机制(biologicalmechanism)是简单的，并尚不完全清楚。这也是医学科学的一大特征。然而，对放化疗相互作用的离体细胞争论、分子生物学机制的重要价值。化疗在其进展的早期，在肿瘤治疗中仅处于附属的位置，当时称之为关心化疗(adjuvantchemotherapy)地掌握亚临床转移病灶，从而到达提高生存率。由于两者都未能有效地到达预期的效果，关心化疗的结果令人无望。究其缘由，一是放射治疗未能有效地掌握局部病变，二是化疗药的种类少，在用药的剂量、方案和给药时间方面缺乏阅历。到上世纪八十年月，的化疗药物不断涌现，肿瘤化疗临床阅历的积存，肿瘤化疗与放疗的挨次在不断调整，消灭了诱导化疗(inductionchemotherapy)，关心化疗(neoadjuvantchemotherapy)，夹心化疗(alternatingchemoradiotherapy)等不同综合治疗形式。总的被称为序惯性放化综合治疗(sequentialchemoradiotherapy)，该阶段的一个重要特征是综合治疗更具打算性。在对化疗药物敏感的肿瘤的治疗中确立了化疗的地位，在对化疗中度敏感的肿瘤，虽然有肯定比例的病例对化疗有效(化疗后肿瘤体积缩小)，但在头颈部肿瘤，宫颈癌和食管癌均未能提高生存率。在局部晚期宫颈癌的治疗中，化疗+放疗与单纯放疗比较并未能提高生存率，毒副作用增加。对局部晚期非小细胞肺癌，用含顺铂的化疗方案，化疗加放疗与单纯52％，而在此前应用烷化剂的方案，化疗的应用使生存率降低。移病灶的杀灭作用；二是放化疗的同时应用，治疗强度提高；三是两种治疗形式在治疗的开头同时介入，对局部病变和远地亚临床转移灶均不存在治疗延迟。近十年的临床争论觉察，究的热点。三、放化疗相互作用的可能生物学机制空间协同作用(spatialcooperation)STEEL1979年提出，和区域病变，化疗的作用是预防远地转移。然而，化疗在预防远地转移的同时对局部病变与放疗也应具有相互作用，放疗对血脑屏障的影响有助于化疗药物的通透。时相协同作用(temporalcooperation)：当两种治疗手段同时赐予或在一个短的时间间隔后赐予时，对所治疗的病变将起到联合作用。主要见于同期放化疗。作用于不同细胞周期时相(selectingtoxictydependingoncell，cyclephase)：细胞对放射线的敏感性与所处的细胞周期时相有关，G2／M期最敏感，S期对放射抗拒。而一些化疗药物对S期细胞具有细胞周期特异性细胞毒作用，如两者同时应用对肿瘤细胞的杀伤具有互补作用。缩小肿瘤体积增加肿瘤细胞再氧和(decreaseintumormassandre-oxygenation)：诱导化疗能够使肿瘤体积缩小，肿瘤内组织压降低，有利于改善局部血液循环，改善细胞的乏氧状态，增加放射敏感性。选择性作用于乏氧细胞(selectingtoxicityforhypoxiccells)：多种类型的肿瘤中存在有MMCPofiromcin，MMC对乏氧条件下对小鼠肿瘤细胞系(EMT6KHT、CHO、V79)Hela细胞、纤维母细胞有较强的细胞毒作用。在到达与有氧条件下同样细胞杀伤作用时，对乏氧细胞所需要的药物浓度仅是对有氧细胞的1—1／6。因此认为MMC对乏氧细胞有选择性细胞毒作用。应用MMC+放疗治疗头颈部肿瘤的临床争论结果显示，MMC+5年局部掌握率和生存率。[HafftyBGetalIntJRadiatOncolBiolPhys1993；27：241~250．DobrowskyWetal(90-96)IntJRadiatOncolBiolPhys1998；42：803-806]。的乏氧细胞细胞毒药物-tirapazamine目前正在进展Ⅲ期临床争论。细胞动力学协同作用(cytokineticcooperation)：基于细胞周期的不同时相对放射线的敏感性的不同，G2／M期细胞对放射敏感而化疗药物具有细胞周期阻断作用，选择性将细胞阻断在G2／M期，将能够提高对放疗的敏感性。如紫杉类药物能够将肿瘤细胞阻断于G2／M期，体外争论显示其放射增敏作用。放射治疗同时合并紫杉类药物(泰素、泰索帝)化疗已用于非小细胞肺癌等肿瘤的临床治疗。DNA损伤和修复的影响(actiononDNArepair)：DNA是放射线和化疗药物对细胞DNADNA链间的铰链(bridge)、DNA复合物(adducts)、DNADNADNA的单链断裂和双链段裂。射线对细胞的杀伤打算于DNA损伤的量和细胞对损伤的修复力量。放射损伤的5FU等药物能够增加DNA的损伤，拓扑酶抑制剂对放射损伤的修复具有抑制作用。增加细胞凋亡：细胞凋亡，又称细胞的程序性死亡。四、放化疗相互作用的形式争论观看细胞对放射线和药物的敏感性，用于分析放射线和化疗药物联合作用的机制和剂量，效应关系。放射线和化疗药物相互作用表现为如下几种形式：抑制，拮抗作用(inhibition，antagonism)：抑制作用指当两者联合应用时，其联合作独使用时两者中的较小的作用。加强作用(subadditiveeffect)：当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者效应之和，但高于两者单独使用时的作用。相加作用(additiveeffect)：当两者联合应用时，其联合作用为两者单独使用时其效应之和。超相加作用(super-additiveeffect)：也称为协同作用(synergisticorradiopotentiating)。当两者联合应用时，其联合作用大于两者单独使用时的作用之和。五、晚期头颈部恶性肿瘤同期放化疗相关临床热点问题的探讨晚期头颈部癌患者预后较差，3530％。为提高肿瘤局部掌握率和降低远处转移率，目前对联合治疗模式，如诱导化疗、关心化疗以及放化同期治疗进展了争论。临床随机试验和meta分析提醒放化同期治疗可提高生存率。这种治疗被认为可能是晚期头颈部癌的标准治疗模式。4meta分析争论了化疗加局部放疗在晚期头颈癌治疗中的疗(同时或交替)使用可明显提高生存期。InstitutGustaveRoussy3600meta分析，该分析显示同期放化疗可提高85meta分析涵1965-1993年间所发表的临床试验资料，未包括近发表的阳性试验结果，它所观看到的8％的生存率的提高足以评估同期放化疗对晚期头颈部癌的治疗所带来的效果。从循证医学的观点来看，同期放化疗为我们供给了第一手依据。不幸的是，很多重要的问题是meta分析所不能解决的。比方：联合放化疗应承受何种方式?治疗靶是什么?哪一些患者可从该治疗中得益?等等。还有很多问题有待解决，这些问题可归纳如下：与放疗合用应承受单药还是联合用药?同期放化疗与快速交替化疗合用放疗二者在治疗结果上有什么不同?放疗承受每日常规分割还是每日屡次分割?化、放疗合用，化疗作为靶区放疗增敏，还是二者之间相互作用?能否确定预见性因素，以便筛选哪些患者可纳入这种治疗?加以检验，以拓展我们对这些问题的理解。问题之一应选用单药还是联合化疗合并放疗为比较联合化疗和单药化疗在复发性头颈部癌患者姑息治疗中的作用，早在上世纪90年月，一些学者作了三个大的随机分组试验，这三组试验都取得了一样的结果，均显示联合化疗的有效率为单药化疗的两倍，全部这些单纯化疗的试验组中患者生存率没有明显提高。InstitutGustaveRoussy对单药化疗加放疗(17组试验，2634例患者)与联合化疗加放疗(9组试验，1093例患者)，生存率分析提示联合化疗结果由于单药化疗(P<0．01，危急比为0．69～0．87)，但联合化疗组的毒性反响比单药化疗组大。尽管如此，该试验所得出的。因此，仍应主见承受联合化疗合并放疗。问题之二同期放化疗与交替化疗加放疗结果有何不同临床上目前尚很多据答复这一问题。然而，通常我们会考虑交替化疗方案。问题是在交替化疗和放疗的间歇期进展化疗是否可削减分割放疗期间产生的肿瘤细胞的再增殖。Moore等人提醒在试验条件下单用一次环磷酰胺与单给一次分割照耀所产生的毒性反响相等，这个观看支持可通过交替化疗和放疗来到达治疗的连续性这一观点。更重要的是，所发中放疗剂量与单纯放疗组所给放疗剂量相近。此外，一些试验显示交替化疗加60Gy放疗，70Gy单纯放疗。有证据说明在交替放化疗的照耀间歇期进展化疗的主要机制是削减分割放疗期间产生肿瘤细胞再增殖。Haffty理性地将交替化疗定义为“准确同期治放化疗和交替放化疗之优劣。问题之三放疗承受常规分割还是每日屡次分割一般而言，超分割放疗似乎比常规分割照耀更能加强局部掌握。类似地，化放疗的主要目的也是加强局部掌握。其实，化放疗具备”三重治疗效应，即化疗效应、放疗效应和二者之间的相互作用，此相互作用可只作用于照耀体积内，因此能改善局部掌握率。这种治疗争论的焦点在于使用哪种类型的超分割放疗 ,有关这个问题给人印象最深的临床试验是RTOG9003。该试验对不同方案的超分割放疗和常规每日分割放疗进展了比较，这个大宗病例(超过1000例)的临床试验最终分析显示放疗合并同期加量照耀(Boost)在头颈部肿瘤增加局部掌握率方面可被认为是的标准放射治疗方案。美国国家癌症争论所(NCI)近发表了一项比较交替化疗加常规分割放疗与放疗加Boost治疗的临床随机试验结果显示两组治疗结果没有统计学差异，分析缘由,该试验病例数太少，但唯一令人感兴趣的是该试验在两组治疗中所产生的迟发毒性反响方面得出了明显的统计学差异迟发毒性反响在放化交替治疗组中明显偏高。美中缺乏的是，该试验只提示交替化疗加常规放疗可能和放疗加Boost治疗疗效全都，并且或许化疗毒性比放疗加Boost治疗组低，但两组之间并无有效的随机比较结果。问题之四化疗是作为放射治疗的增敏剂还是二者之间相互作用应不同，该效应的含义是一种药物增加另一种药物或治疗的疗效。换言之，化放疗是一种由化疗效应与放疗效应相互作用而产生细胞毒效应的治疗,而放射增敏剂的作用是增加放射治疗的疗效，二者之间的差异可能很难觉察，即使在上世纪90年月发表的头颈部癌化疗meta题，二者之间的作用差异对临床试验的设计和分析有着深远的影响。比方：假设我们的目的性反响的药物剂量，以避开或减轻药物相关性毒性反响。另一方面，假设我们的试验目的是单纯的化放疗，我们就应当尽可能承受不用放疗时的化疗方案，也就是尽量承受联合化疗，基质影响不大的药物。问题之五应如何选择承受放化同期治疗的入组患者放化疗是一种侵袭性的治疗并产生较严峻的毒性反响，因此，确定哪些患者不用这种S．Croce医院，Ludwig癌症争论所，及伦敦St．Mery医学院，他们正共同评价p53p53突变可能与化疗及放疗的有效性较差有关，但其作用机制尚未说明。此外，p53突变和治疗失败之间的相关性也尚不明白。目前的分析提示可通过建立特异性p53突变作用及常见基内多型性作为SCC-HN肿瘤应答性的关键性打算因素来澄清治疗失败的根本机制。Cuneop53同系物p73p53DNA损伤药物的临床抗药性及产生治疗作用这一假说。先期争论p53突变要求精氨酸(R)而不是脯氨酸(P)p5372上的表达来到达抑p73p7372Rp53突变力量与其对临床应用的化疗药物的细胞毒效应的阻挡力量严密相连，与72Rp53突变的重要作用全都的是，初步结果已显示p53突变再SCC-HN首先表现在精氨酸(R)等位基因靶点上，而其杂合子的丧失则更多的包含在脯氨酸(P)等位基因位点上。因此，那些可能确定肿瘤根本基因特性的患者可能对放化疗效果较好，十多年中，晚期头颈部癌的同期放化疗是临床恶性肿瘤治疗的主要进展之一。目前，这种联多悬而未决的问题，并进一部评估的治疗药物及的治疗模式。以下仅举例介绍晚期头颈癌同期放化疗的临床应用。波士顿BethIsraelDeaconess医学中心的Tishler医生及其同事进展的争论是对预后差的头颈部肿瘤患者先赐予顺铂／5Fu或顺铂／5Fu／CF诱导化疗，再赐予泰索帝加同步放疗。2120、2530mg／m22Gy／天，总66～74Gy的放疗，全部患者均为III／IV期的头颈部鳞癌。16T3／T4，11例的淋巴结为N／N2DL。2 3泰索帝的最大耐受剂量是25mg／m2／周。疗效评价中，12例(57