大四下课件-内科白血病

南京医科大学第二临床学院血液科TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversityTheSecondClinicalMedicalSchoolofNanjingMedicalUniversity侯艳秋Tel:58509657白血病leukemia本节课程内容1.定义2.病因及发病机理3.急性白血病分类4.临床表现5.实验室检查6.治疗概念白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。主要是干细胞及祖细胞的恶变，白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而停滞在细胞发育不同阶段，在骨髓和其它造血组织中大量增加积聚，可浸润其它器官、组织，并抑制正常造血。

流行病学

我国白血病发病率3~4/10万类型分布

ANLL（58.9%）＞ALL（24.6%）＞CML（13.4%）＞CLL（1.7%）＞其他特殊类型（1.4%）人群分布成人AL以AML多见；儿童以ALL多见；CLL多发于老年人；

白血病年龄别发病率

不同类型白血病年龄别发病率随年龄增长，白血病发病率呈上升趋势50-60岁为发病高峰ANLL在60-69岁达高峰ALL在0-9岁为发病高峰CML在50-59岁有发病小高峰CLL在50岁后发病率明显增加年龄病因和发病机理放射因素

医源性照射：是指为了诊断或治疗目的所进行的照射

诊断目的

一般无致白血病的危险妊娠期照射有增加小儿白血病的危险，妊娠早期照射相对危险性大

治疗目的外照射强直性脊柱炎发病率是正常人的9-10倍内照射

131I、32P病因和发病机理放射因素

核辐射

原子弹爆炸（日本长崎、广岛为例），研究证实白血病是所有发生肿瘤中最高者，潜伏为5-25年。除CLL外，各种类型均可见，以ANLL发

生率最高电磁场不确定病因和发病机理化学因素苯和苯的衍生物苯为环境致癌剂与苯相关的白血病临床特点：多有白血病前期表现；潜伏期较长（10-11年）；多数为急性白血病吸烟白血病为烟草相关性疾病（美国）染发剂病因和发病机理化学因素药物氯霉素国外已禁用乙双吗啉有诱发白血病的高风险性化疗药物烷化剂病因和发病机理病毒因素

HTLV-1：高发地区为日本西南部，其次为加勒比海地区遗传因素家族性白血病双生子或婴儿白血病染色体断裂综合征唐氏综合征（21三体综合征）Fanconi贫血其他血液病转化PNHMDS

病因和发病机理基因突变原癌基因活化和抑癌基因失活促凋亡基因失活和抑制凋亡基因功能增强DNA修复基因失活异常造血克隆的形成，增殖失控，凋亡受阻；进一步遗传学改变，分化障碍

白血病类型

按自然病程长短和细胞分化程度分类急性白血病：短，细胞原始慢性白血病：长，细胞相对成熟按细胞类型分类淋巴细胞性非淋巴细胞性（粒细胞性、单核细胞性等）分类早幼粒中幼粒杆状核原粒急性白血病慢性粒细胞性白血病晚幼粒急性白血病ALAcuteleukemiaAcuteLeukemia

分类

急性白血病急性淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病L1L2L3M0M1M2M3M4M5M6M7（ALL）（ANLL）诊断与分型

ANLLM0急性髓细胞白血病微分化型M1急性粒细胞白血病未分化型M2急性粒细胞白血病部分分化型M3急性早幼粒细胞白血病M4急性粒-单核细胞白血病M5急性单核细胞白血病M6急性红白血病M7急性巨核细胞白血病FAB分型特点：原始细胞≥30%，MPO阳性细胞＜3%，髓系标志CD13和CD33可（+），电镜下MPO（+）M0型骨髓非红系有核细胞（NEC）指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数。M1型原粒细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）占骨髓中NEC的90%以上M2型原粒细胞占骨髓NEC的30%～89%，单核细胞＜20%，其他粒细胞＞10%M3型M3aM3b骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，＞30%粗颗粒型细颗粒型原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼及成熟单核细胞≥20%（NEC）原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%既有粒系又有单核系形态特征的原始细胞＞30%（NEC）除上述特征外，嗜酸性粒细胞≥5%

M4

型M4aM4bM4cM4EO原单核细胞≥80%（NEC）原+幼单核细胞＞30%，原单核细胞＜80%（NEC）M5型M5aM5b骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞≥30%骨髓中原始巨核细胞≥30%，血小板抗原阳性M6型M7型L1型L2型L3型原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12um）为主原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12um）为主原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，胞浆有较多空泡ALLAML的WHO分型1.伴重现性遗传学异常的AMLAML伴t（8；21）AML伴inv（16）或t（16；16）APL伴t（15；17）等等2.AML伴骨髓增生异常相关改变3.治疗相关的AML4.非特殊类型AML（AML,NOS)5.髓系肉瘤6.DOWN综合征相关的髓系增殖7.母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤ALL的WHO分型1.前体B细胞ALL非特殊类型的B-ALL伴重现性遗传学异常的B-ALL2.前体T细胞ALL3.Burkitt型白血病临床表现临床表现Clinicalfeatures临床表现起病方式

可急骤或缓慢急骤者以高热、进行性贫血、显著出血倾向及骨与关节疼痛等为首发表现缓慢者为进行性乏力、虚弱、活动后气短、消瘦、食欲不振，然后表现上述急骤症状临床表现大夫，我头昏，浑身没劲。

贫血早期即可出现，进行性加重，常与出血程度不成比例表现为苍白、乏力、心悸、浮肿等临床表现又发烧了！继发感染

主要表现为发热（各种热型均可见）

呼吸道（以肺炎、扁桃体炎、咽炎多见）消化道（肛周炎、肛周脓肿、肠炎等）皮肤感染腹膜炎肾盂肾炎败血症癌性发热多为低热，在38℃左右临床表现原因成熟粒细胞减少或缺乏、功能异常白血病细胞浸润、组织出血细胞免疫功能减退抗白血病药物的使用广谱抗生素的使用临床表现主要病原菌

病原菌诱发原因细菌

铜绿假单胞菌粒细胞减少大肠杆菌金黄色葡萄球菌克雷伯肺炎杆菌等

真菌念珠菌、曲霉菌等粒细胞减少、免疫抑制、广谱抗菌素等原虫肺孢子虫（肺囊虫）免疫抑制弓形虫病毒带状疱疹病毒免疫抑制水痘病毒巨细胞病毒临床表现出血部位皮肤、口腔、鼻腔眼底颅内消化道呼吸道泌尿道

DIC以M3亚型多见临床表现原因血小板减少感染白血病细胞浸润化疗药物肝脏损坏胃黏膜损伤

临床表现白血病细胞组织、器官浸润的表现淋巴结、肝、脾骨与关节中枢神经系统其他临床表现淋巴结和肝脾肿大

ALL较ANLL常见淋巴结可为全身性或局部性肿大。肝脾肿大程度与病程发展快慢无平行关系，一般为轻至中度淋巴结穿刺涂片临床表现骨与关节疼痛

以酸痛、隐痛常见，有时为剧痛

胸骨下段压痛，有诊断意义白血病细胞浸润关节引起疼痛，以大关节多见

ALL较ANLL常见原因：白血病细胞破坏骨皮质和骨膜骨质疏松骨质破坏临床表现中枢神经系统白血病（脑膜白血病）

临床表现：头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿、颈项强直，严重者抽搐、昏迷脑脊液检查：压力增高，蛋白增加，涂片可发现白血病细胞发生时间：①急性白血病初发时伴有或为首发；

②缓解期原因：血脑屏障→“庇护所”临床表现其他

皮肤特异性皮肤损害为白血病细胞浸润所致急性单核细胞白血病较多见表现为斑丘疹、结节肿块、红皮病等

绿色瘤

急性粒细胞白血病多见多侵犯骨膜、硬脑膜、韧带等组织，好发于眼眶骨膜之下，引起突眼症原因：含有大量髓过氧化酶临床表现

口腔牙龈肿胀（急性单核细胞白血病多见）黏膜溃疡、出血，咽痛等肺与胸膜感染？or白血病细胞浸润？肺部阴影、胸腔积液心脏心脏扩大、心律失常、心包积液、心力衰竭消化系统泌尿系统实验室检查实验室检查Laboratoryfeatures实验室检查血象骨髓象细胞化学免疫学检查分子生物学检查血液生化改变

MICM分型

形态学（morphology）免疫学(immunology)－流式细胞仪测

CD（白细胞分化抗原,clusterdifferentiation）细胞遗传学(cytogenetics)－染色体分子生物学（molecularbiology）－融合基因实验室检查血象

红细胞和血红蛋白正细胞正色素性贫血，严重者可为极重度贫血

血小板常减低，其减少程度与出血的严重性有关实验室检查

白细胞

多数增高，少数可达100×1010/L→高白细胞性白血病亦可减少，＜1×1010/L者→白细胞不增多性白血病外周血片可有白血病细胞出现，比例不等实验室检查骨髓象增生度：有核细胞增生明显活跃或极度活跃少数为增生低下白血病“裂孔现象”：仅见显著增多的原始细胞和少量成熟的粒细胞，中间阶段细胞缺如。

实验室检查增生程度示意图

低下活跃明显活跃极度活跃实验室检查白血病细胞

占有核细胞的30%(FAB标准)/20%(WHO)以上

特征：胞体较大、核浆比例↑、核形态异常、核仁明显Auer小体

意义有诊断价值有助于ANLL

与ALL的鉴别Auer小体退出实验室检查髓过氧化酶染色（MPO）细胞化学急性淋巴细胞白血病急性粒细胞白血病退出实验室检查糖原染色（PAS）细胞化学急性淋巴细胞白血病急性粒细胞白血病退出实验室检查非特异性酯酶染色（NAE）细胞化学急性粒-单核细胞白血病NAENAE+NaF实验室检查常见急性白血病类型鉴别

急淋急粒急单POX（－）分化差的原始细胞（－）～（+）（－）～（+）分化好的原始细胞（+）～（3+）PAS（+）成块或（－）或（+），（－）或（+）颗粒状弥漫性淡红色弥漫性淡红色或颗粒状NAE（—）（－）或（+），（+）能被氟化钠抑制氟化钠抑制不敏感单克隆抗体能正确识别人淋巴细胞、髓细胞和白血病细胞表面抗原，白细胞分化抗原，即CD(clusterdesignation)，已发现130余种造血干细胞CD34B细胞CD10、CD19、CD20T细胞CD1、CD2、CD4、CD5、

CD10、CD3、CD7髓细胞CD33、CD13、CDW65免疫学检查流式细胞仪退出实验室检查免疫学分型

CD10CD19TdTHLA-DRCD3CD7CD13CD33MPOB-淋++/-+/-+-----T-淋--+-++---AML---+--+++各类急性白血病的免疫学鉴别ScoreB-lymphoidT-lymphoidMyeloid2cCD79c/mCD3MPOcCD22cIgMTCRTCR1CD19CD2CD117CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650.5CD14CD24CD7CD1aCD15CD64急性未分化型白血病急性混合细胞性白血病伴髓系抗原表达的ALL伴淋系抗原表达的AML单表型急性白血病淋系、髓系均≦2分淋系、髓系均＞2分淋系＞2分，髓系≦2分髓系＞2分，淋系≦2分淋系＞2分，髓系0分髓系＞2分，淋系0分急性未分化型白血病急性混合细胞性白血病伴髓系抗原表达的ALL伴淋系抗原表达的AML单表型急性白血病实验室检查染色体和基因学检查

类型染色体改变基因改变M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q11)PML/RARαM4E0inv/del(16)(q22)CBFB/MYH11M5t/del(11)(q23)MLLT3/MLLLL3(B-ALL)t(8;14)(q24;q32)MYC与IgHALL(5%～20%)t(9;22)(q34;q11)bcr/abl,m-bcr/abl急性白血病常见的染色体和基因特异改变APL（M3）型示意图ANLL遗传学与预后相关预后良好组

inv/t（16），t（8；21），t（15；17），单纯NPM1突变等预后中等组

正常核型，单纯+8，t（9；11），t（8；21）伴c-KIT等预后不良组

复杂核型异常，-7，-5，7q-，5q-，

11q23异常，t（9；22），inv（3），t（3；3），

t（6；9），正常核型伴单纯FLT3突变等

诊断和鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断骨髓增生异常综合征再生障碍性贫血传染性单核细胞增多症巨幼细胞性贫血急性粒细胞缺乏症恢复期RA型红系异常表现幼红细胞核分叶或多核或核碎裂或核形状异常、巨幼变、点彩、多嗜性；外周血出现幼红、巨大红细胞或其他异常粒系异常表现原幼细胞比例增多，核分叶过多或过少，核浆发育不平衡巨核系异常表现小巨核系胞或多圆核巨核系胞，可有巨大血小板退出鉴别诊断再生障碍性贫血

外周血全血细胞减少，NAP增高骨髓增生低下，原始细胞比例、形态正常急性再障低增生性白血病鉴别诊断急性粒细胞缺乏症恢复期

有明确病因血小板数多正常，多无贫血或较轻骨髓中早幼粒细胞增加，无Auer小体短期内骨髓象恢复正常巨幼细胞性贫血

病因：主要为叶酸和/或VitB12的缺乏临床表现：贫血表现；消化道症状；神经系统症状实验室检查：大细胞性贫血，骨髓红系为典型巨幼红细胞生

成，粒系和巨核系亦可巨幼变；叶酸和/或VitB12水平下降鉴别诊断巨幼细胞性贫血红白血病（红血期）鉴别诊断传染性单核细胞增多症

外周血出现异形淋巴细胞，但形态与原

始细胞不同为病毒感染，抗EB病毒抗体阳性血清嗜异凝集试验水平增高骨髓正常，无原始细胞增多治疗Howtotreatment?治疗支持治疗和白血病并发症的防治化学治疗髓外白血病的防治造血干细胞移植治疗总则治疗维持营养和水、电解质的平衡纠正贫血感染防治：①口腔、肛门、皮肤等的清洁保护；②周围环境的消毒、隔离或设置层流床；③合理应用抗菌素；④细胞因子的使用；支持治疗和白血病并发症的防治

支持治疗和白血病并发症的防治

出血：①一般止血药物；②输注血小板；③纠正DIC；④预防出血性膀胱炎高尿酸血症：原因：白血病细胞的大量破坏处理：①液体的充分输注；②碱化尿液；

③别嘌呤醇；④肾衰时的处理治疗目的方法治疗原则治疗步骤化学治疗总则治疗化疗目的最大限度地杀伤白血病细胞，使患者尽快达到完全缓解（Completeremission,CR），恢复正常造血预防耐药克隆的出现足够的庇护所如中枢神经系统(CNS)白血病的预防缓解后的巩固治疗清除（minimalresidualdisease,MRD)

临床：白血病症状和体征消失实验室：①血象：中性粒细胞绝对值≥1.5×10/L，血小板≥100×10/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。②骨髓象：原粒细胞＋早幼粒细胞（原单+幼单或

原淋＋幼淋）≤5%，红细胞和巨核细胞系列正常。完全缓解标准治疗治疗方法

联合化疗是现代白血病治疗的主要手段诱导分化剂的临床应用：全反式维甲酸等细胞因子等生物治疗造血干细胞移植治疗化疗原则

早期、足量、联合、强化、规则用药个体化治疗髓外白血病的预防与治疗治疗作用于细胞周期的不同阶段；药物之间有相互协同作用；联合化疗时的药物组合原则各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤小细胞增殖周期模式图休止期细胞DNA合成前期DNA合成后期DNA合成期分裂末期分裂后期分裂中期分裂前期有丝分裂期对化疗药物的反应：处于增殖周期的细胞对化疗最敏感

G0期细胞对化疗不敏感抗肿瘤药物的分类影响核酸（RNA/DNA)生物合成的药物。

5-FU6-MPMTXAra-cHu直接破坏DNA并阻止其复制的药物。

CTXMMCCCNU干扰转录过程阻止RNA合成的药物。

DNRADMTHP影响蛋白质合成的药物。

VCRHL-Asp影响激素平衡发挥抗癌作用的药物。按对细胞增殖动力学的影响分为两大类：1、细胞周期特异性药物CCSA主要是抗代谢药及植物类如

L-ASP、MTX、Ara-C、VP-162、细胞周期非特异性药物CCNSA

主要是烷化剂及抗癌抗生素如CTXDNR等治疗治疗化疗步骤诱导缓解阶段（Inductionchemotherapy)利用联合化疗或其他方法使患者达到完全缓解(CR)的过程缓解后治疗阶段(Intensificationtherapy,Maintenancetreatment)完全缓解后的治疗，包括强化、巩固、维持治疗等

治疗ALL的化学治疗诱导缓解治疗VP方案：VCR1.4mg/m2，静脉注射，第1、8、15、22天

PRED40-60mg，口服，第1-28天VCR：

长春新碱PRED：

强的松

Ph染色体阳性急淋：伊马替尼+DVP/VP方案

治疗

VP方案儿童完全缓解率高达80%-90%，但成人仅50%，而且容易复发。因此成人急淋常需在VP方案基础上加用L-ASP或DNR或四种药物同时应用，完全缓解率可提高到72%-78%。L-ASP：L-门冬酰胺酶DNR：柔红霉素治疗DVLP方案：

VCR：同VP方案

DNR：30-40mg/m2，静脉滴注，第1-3天

PRED：同VP方案

L-ASP：5000单位/m2，静脉滴注，第19-28天第14、28日天骨髓检查，如未达到完全缓解，可在第15、29、30天各再加用DNR1次。治疗缓解后治疗：巩固、强化、维持，坚持3-5年，如无复发可停药完全缓解后巩固强化6个疗程第1、4疗程用原诱导方案；第2、5疗程用VP-16（75mg/m2，第1-3天）和Ara-C（100-150mg/m2，第1-7天）；第3、6疗程用大剂量MTX。治疗ANLL的化学治疗诱导缓解治疗常用的标准诱导方案为DA方案：DNR（柔红霉素）45mg/m2，d1-d3Ara-C（阿糖胞苷）

100-150mg/m2，d1-d7

间隔7-14天，开始第二疗程。该方案完全缓解率可达85%。

治疗DAE方案：

DA同前

VP16（足叶乙甙）100mg，d1-d5治疗HA方案：

H（高三尖杉酯碱）2-4mg/m2，d1-d5/d1-d7Ara-C100-150mg/m2，d1-d5/d1-d7间隔7-14天，开始第二疗程。完全缓解率可达65%。治疗主张缓解后早期强化，定期巩固，无须长期维持。巩固强化治疗方法有：原诱导方法巩固4-6疗程；以中大剂量Ara-C为主的强化治疗4-6疗程，可单用，也可加用其他药物（如DNR、AMSA、MTX等）；用与原诱导方案无交叉耐药的新方案（如VP16+MTX等）。每1-2月化疗1次，共1-2年。以后停用，密切随访，如有复发再行化疗缓解后治疗治疗特殊类型白血病的治疗急性早幼粒细胞白血病中枢神经系统白血病低增生性白血病老年性白血病急性早幼粒细胞白血病APL特征：出血症状明显，常并发凝血功能异常，

甚至DIC

有特异的分子生物学改变t(15,17)

诱导分化剂可使白血病细胞分化成熟，CR率高诱导缓解治疗全反式维甲酸：诱导细胞分化砷剂（As2O3）：诱导细胞凋亡缓解后巩固治疗（联合化疗）预防中枢神经系统白血病治疗（4次鞘注）维持治疗维甲酸+砷剂+联合化疗五循环临床路径APL2012年3月6日获全美癌症研究基金会颁发的第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。

概念：CNSL并非一个独立疾病，是急性白血病患者的白血病细胞侵犯脑膜、脑神经、脑组织、脊髓等的总称，其中以蛛网膜和硬脑膜最多见。中枢神经系统白血病（CNSL）治疗病因和发病机制易发因素：①白细胞增高或高白细胞性白血病；②年龄小、脾大显著及其他脏器明显浸润者；③ALL、ANLL-M5易发生血脑屏障的存在致大部分抗白血病药物难以在局部达到有效血药浓度治疗临床表现和实验室检查颅内压增高表现头痛、恶心、呕吐、心动过缓、视乳头水肿等颈强直、病理征阳性、脑脊液压力增高脑神经受损表现：面瘫、视力障碍、瞳孔变化等精神症状和意识障碍脑脊液检查潘氏试验阳性、蛋白定量增高