慢性肾功能不全营养治疗

1

慢性肾功能不全的低蛋白饮食治疗2慢性肾衰的流行病学CRF患病率

1970s:300－500/106(0.3-0.5/103)

1998:1100-1300+/106

在人类死亡原因中的位置：第5－9位3慢性肾衰的主要病因1970s:

1.慢性肾炎，2.间质性肾炎3.糖尿病肾病

4.其它1990s:

1.糖尿病肾病(USA:40%)

2.高血压肾损害(USA:33%)

3.慢性肾炎(USA:约10%)，

4.慢性间质性肾炎

5.缺血性肾病

6.其它:囊性肾病变(如PKD)4慢性肾衰

营养不良-代谢紊乱的主要表现蛋白质代谢紊乱:

负氮平衡;蛋白缺乏;必需氨基酸(EAA)缺乏;

-酮酸(-KA)缺乏能量代谢失调:

糖代谢失调;高脂血症水,电解质代谢紊乱微量元素紊乱:锌,硒缺乏维生素缺乏:B6L-肉碱水平降低:血浆、肌肉5慢性肾衰

蛋白营养不良-代谢紊乱机制(1)食欲调节紊乱－食欲减退尿毒症毒素的作用内分泌失调慢性炎症作用

(CRF本身,感染?)TNF，IL-1增多6慢性肾衰

蛋白营养不良-代谢紊乱机制(2)蛋白－热量摄入不足其它营养素摄入不足蛋白质分解增多或/和合成减少蛋白丢失(尿蛋白,透析)7蛋白质代谢紊乱的原因必需氨基酸不足:EAA/NEAA失调与蛋白合成有关的某些酶缺乏:

如维生素B6电解质、微量元素紊乱

细胞内低钾，锌不足等与蛋白合成有关的途径障碍：

泛素－核蛋白体途径激活影响代谢的因素:

尿毒症毒素;内分泌失调;炎症因子－细胞因子作用8常用的营养状态监测指标：计算热量

根据3日食谱计算计算蛋白摄入量

测定24小时尿尿素氮(UUN)进行计算人体测量

体重及上臂肌围等生化检查

血浆白蛋白、前白蛋白及铁蛋白等9注蛋白摄入量(IP)氮摄入量(IN)尿素氮生率(UNA)24小时尿非尿素氮排除量(NUN)24小时尿尿素氮排除量(UUN)营养状态的常用监测指标：IN=UNA+NUNNUN=0.031g体重=UUN+0.031g体重IP=6.25IN10

蛋白分解率(PCR,g/d)

PCR=10.7+UUN/0.14(24hr)+Upr(g/24hr)PCR=10.7+6.5UUN/24hr+Upr(g/24hr)营养状态的常用监测指标：11实际蛋白入量=氮平衡时的蛋白入量(IP)

病人毋需调整蛋白入量蛋白实际入量<氮平衡时的蛋白入量(IP)

病人应增加蛋白入量蛋白实际入量>氮平衡时的蛋白入量(IP)

病人应减少蛋白入量营养状态的常用监测指标：12CRF的治疗原则非透析治疗治疗原发病(CRF病因)缓解症状,提高生活质量延缓CRF发展替代治疗血液透析，腹膜透析肾移植，胰-肾联合移植13饮食治疗饮食治疗是慢性肾功能衰竭患者非透析治疗中最重要的措施之一，主要指饮食限制蛋白质(和磷)摄入的治疗,目前主要有三种方案-低蛋白饮食(LPD)，极低蛋白饮食(VLPD)补充必需氨基酸和极低蛋白饮食(VLPD)补充-酮酸

(开同)。

14CRF病人低蛋白饮食的益处减轻代谢性酸中毒及尿毒症症状

多数尿毒症毒素是蛋白代谢产物改善CRF并发症（继发性甲旁亢，

肾性骨营养不良及高血压等）

磷、钠及钾的摄入也伴随减少延缓肾功能损害进展15CRF饮食治疗的对策

促进蛋白合成，抑制蛋白分解合理的EAA/NEAA比例合理的蛋白/热量比例

(N/C=1:200-400)促蛋白合成激素－生长因子

rHuGH,IGF-I，insulin减少毒素－炎症因子16CRF饮食摄入量的设计水,电解质/矿物质：H2O，Na,K,Ca,P等

碱性药物：S.B.等蛋白质：

单用LPD或LPD＋EAA/αKA碳水化合物：(占总热量的3/4)脂肪：(占总热量的1/4－1/3)

足量的PUFA(PUFA/SFA>1)维生素：17CRF低蛋白饮食治疗方案低蛋白饮食（LPD）0.6-0.8g/kg/d极低蛋白饮食（VLPD）

0.3g/kg/d+必需氨基酸（0.1~0.2g/kg/d）极低蛋白饮食（VLPD）

0.3g/kg/d+-酮酸制剂(0.1~0.2g/kg/d）

热量需达35Kcal/kg/d18α-酮酸制剂(开同)的主要成分-酮酸/羟酸 必需氨基酸-酮异亮氨酸67mg L-赖氨酸 75mg

-酮亮氨酸 101mg L-苏氨酸 53mg

-酮苯丙氨酸 68mg L-色氨酸 23mg

-酮缬氨酸 86mg

L-组氨酸 38mg

-羟蛋氨酸 59mg

L-酪氨酸 30mg钙盐 50mg

总氮量 36mg19-酮酸(-KA)的优越性-KA不含氮,EAA-KA制剂含氮低省氮作用：有利于降低BUN纠正体内-酮酸的不足有利于提高EAA水平,对蛋白合成有刺激作用省氮作用优于必需氨基酸(EAA）含钙（-KA和-HA均为钙盐）有利于纠正低钙血症，和高磷血症，有利于防治轻-中度甲旁亢EAA在体内会增高肾小球滤过率及尿白蛋白排泄率，

-酮酸制剂无此不良反应20异亮氨酸0.074±0.0140.046±0.0160.068±0.014<0.05亮氨酸0.156±0.0220.046±0.016

0.068±0.014<0.05缬氨酸0.238±0.0350.173±0.0360.212±0.045<0.05赖氨酸

0.168±0.0230.162±0.0380.206±0.032<0.05苏氨酸0.169±0.0130.125±0.0170.157±0.016<0.05组氨酸0.108±0.0150.076±0.0090.102±0.015<0.05甲硫氨酸0.029±0.0080.025±0.0030.029±0.003<0.05

苯丙氨酸0.102±0.0150.094±0.0240.109±0.025NS酪氨酸0.066±0.0100.037±0.0110.059±0.010<0.01色氨酸0.055±0.0130.042±0.0030.046±0.003NS单位：(mmol/l)CRF病人α-KA治疗

前后血浆EAA水平的变化正常值 治疗前治疗后P值21限制蛋白质的饮食治疗是否会引起慢性肾衰竭患者营养不良？对尿毒症患者临床预后是否可能存在有害作用？能否延缓肾功能不全的进展？对低蛋白饮食治疗存在的疑虑22前述三种LPD治疗方案均合理地包含了各种营养素，临床试验未发现营养不良在具体应用这些LPD治疗方案时，仍需有规律地对患者营养状态进行监测对低蛋白饮食治疗存在的疑虑23

低蛋白饮食

对营养状况的影响24饮食蛋白的限制以及更特殊的SVLPD可引起慢性肾衰患者营养不良，特别由于这些患者由于自发性能量及蛋白质摄入减少，营养状况可能已经改变。由于许多报道营养不良会增加透析患者患病率和死亡率,在透析前期应用SVLPD对患者RRT时预后可能有不良作用。25各种病因导致的中、晚期肾功能不全(GFR13～55ml/min)的患者可以耐受LPD和VLPD添加必需氨基酸或酮酸氨基酸混合物的治疗，在2～3年时间治疗是安全的。其饮食治疗组的患者在完成试验后，并没有发现明显的营养不良，特别是蛋白质营养不良，血清白蛋白及转铁蛋白正常，相对体重均在平均值之上，体脂及上臂肌肉不少。低蛋白摄取并未显示有死亡率，住院率和终止治疗增加。MDRD研究26病人：64例饮食蛋白质限制为0.4g/kg/day治疗时间：18个月结果：患者的血清白蛋白和人体测量学指标在饮食治疗前后保持恒定。Ihle研究NEJM1989;321:177327但是在MDRD研究随访过程中,与基础值相比某些营养指标如血清转铁蛋白、体重、身体脂肪百分数及上臂肌肉有减少。虽然这些改变是轻度、非进行性。Ihle给患者0.4g/kg/d蛋白质摄取18个月以后在体重及血清转铁蛋白值也有轻度但是显著的降低。

28一方面要考虑是由于这些患者蛋白质及能量摄入减少加之尿毒症患者原来存在的蛋白质热卡营养不良。另方面也说明对于进行饮食治疗的肾功能衰竭患者必须监测其顺应性及营养状况。此外特别要注意保证足够的能量及不同的营养物质摄取，以最大限度利用饮食中的蛋白质。291985-1998年，239例(年龄50.2±15.6岁)终末期肾衰(GFR13.1±4.8ml/min)SVLPD-每天每公斤体重0.3g蛋白质，35kcal(CHO67%,脂肪30%,蛋白质3%),5-7mg无机磷，平均治疗29.6±25.1mon。补充开同1片/5kgBW或cetolog2g/d，并给予碳酸钙1g/d(400mg元素Ca),补充铁，多种维生素(含1000UIVitD2)，尿蛋白＞2.0补充高生物价动物蛋白(1.25:1g尿蛋白)。SVLPD治疗对CRF患者

营养状况及肾替代治疗结果研究AparicioJASN200030在SVLPD4个月后证实蛋白质摄入减少，从0.85±0.230.43±0.11g/kg/d。各组体重指数(BMI)保持不变。sAlb总的来看无明显改变，但在SVLPD组，sAlb在治疗结束时与治疗前相比有显著升高(P＜0.02)。AparicioJASN200031JASN2000AparicioJASN200032JASN2000AparicioJASN200033JASN2000AparicioJASN200034AparicioJASN200035表-最终接受透析治疗的165名(103男性，62女性)患者，

在接受给予补充剂的VLPD前后的临床和生命特征a

指标

研究开始

研究结束年龄(yr) 50.1±15.852.6±16.1体重(kg) 64.2±12.164.6±12.1BMI(kg/m2) 22.4±3.322.5±3.4蛋白质摄入量(g/kg/d) 0.86±0.220.48±0.13b肌酐(μmol/L) 458±123748±183b尿素(mmol/L) 22.6±6.916.6±6.4b重碳酸(mmol/L) 22.4±3.624.1±2.9b白蛋白(g/L) 38.7±4.438.8±4.8GFR(ml/min/1.73m2)c 13.1±4.85.8±1.5bPTH(pg/ml) 211±49206±193尿蛋白(g/d) 1.9±1.91.5±1.4随访时间(months) 29.8±23.1bP＜0.0001,startversusendofSVLPD.cAvailablein93patients.AparicioJASN200036AparicioJASN200037AparicioJASN20003841例蛋白尿开始＞3.5g/d，调查结束时从5.7±2.8

3.0±2.1g/d(P＜0.001)。142例GFR测定（每3个月1次），随访25个月未改变。透析治疗开始时GFR平均5.8±1.5ml/min/1.73m2，无一例因为营养不良。sPTH明显下降，213±68pg/ml(中位数167)

206±264pg/ml(中位数131)(P＜0.001)。HCO3-明显升高(P＜0.001)。39Aparicio等的研究证实SVLPD能安全应用于CRF患者，对患者临床和营养状况无不良作用。由于保持营养状况和纠正尿毒症症状，故在这些患者透析开始被推迟。CRF透析前期SVLPD治疗对患者肾替代治疗预后无影响。40

低蛋白饮食能否

延缓肾功能不全的进展41MDRD试验--概况1988～1993年进行，由NIH资助的美国的多中心前瞻性、随机、对照试验840例各种原因慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年目的：研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展42MDRD试验--研究设计研究组A

(585例，GFR25～55ml/min/1.73m²）通常蛋白饮食:蛋白1.30g/kg/d

磷16-20mg/kg/d低蛋白饮食：蛋白0.58g/kg/d

磷5-10mg/kg/d43MDRD试验--研究设计研究组B

（255例，GFR13～24ml/min/1.73m²）低蛋白饮食： 蛋白0.58g/kg/d

磷5-10mg/kg/d极低蛋白饮食：蛋白0.28g/kg/d

磷4-9mg/kg/d

开同0.28g/kg/d44MDRD试验--初分析研究组A结果：低蛋白饮食病人与普通蛋白饮食病人比较全程呈双向效应：最初4个月-GFR下降加快（P=0.004)4个月之后-GFR下降减慢28%(P=0.009)提示：低蛋白饮食在这组中稍有益处。NEJN1994;330:87745MDRD试验--初分析研究组B结果：极低蛋白饮食病人与低蛋白饮食病人比较GFR下降减慢19%(P=0.066)肾衰竭或死亡的相对危险为0.93

(95%可信区间，P=0.62)所以，SVLPD并未显示有明显减慢肾脏疾病进展NEJN1994;330:87746MDRD试验初分析的结果研究组A及B的初分析结果都未显示低蛋白饮食对延缓肾功能进展有效。但是试验及结果的分析均存在一些缺陷。NEJN1994;330:87747MDRD试验次分析分析方法

——依据病人实际蛋白入量作相关分析以病人实际蛋白入量作为自变量，GFR下降率作为应变量，控制或不控制共变量进行回归分析。AJKD1996;27:65248MDRD试验--次分析255例B组研究结果(控制共变量后的相关分析)实际蛋白入量每减少0.2g/kg/d

GFR下降减慢29%(P=0.011)肾衰竭或死亡的相对危险为0.51

(95%可信区间，P=0.001)透析时间延长51％(P＜0.01)。结论：低蛋白饮食显示了延缓肾功能不全的

进展AJKD1996;27:65249Mitch1997认为MDRD试验确实显示非糖尿病性慢性肾脏病进行控制饮食及降压治疗比不治疗者肾功能丢失减慢1/3。事实上有中、晚期肾功能不全者遵守低蛋白饮食明显减慢肾功能不全进展和明显延迟透析开始时间。50MDRD可行性研究的再分析66例StudyB:

GFR7.5-24ml/min/1.73m2L0.575g/kg/dK0.28g/kg/d，补充KA-AAJ0.28g/kg/d，补充EAA30例StudyA:

GFR25-80ml/min/1.73m2M1.2g/kg/dL

0.575g/kg/dK

0.28g/kg/d，补充KA-AA平均随访14个月ClinNephrol1998;50:27351MDRD可行性研究的

再分析结果StudyB:在三种饮食中GFR下降不同(P=0.028)饮食K平均GFR下降(-0.250±0.072)明显较饮食J(-0.533±0.074)慢(P=0.008)。尽管蛋白质摄入相同。饮食L平均GFR下降在二者间。StudyA:在头4个月平均GFR下降直接随蛋白质摄入减少变化(P=0.028)。此后三组平均GFR下降无不同。ClinNephrol1998;50:27352MDRD

饮食

I)0.575g蛋白/kgbw/d病例数:n=66

II)0.28g蛋白kgbw/d+KAGFR:7.5-24ml/min/1.73m2III)0.28g蛋白/kgbw/d+AA

-0.392±0.068ml/min/month-0.250±0.072ml/min/montha-0.533±0.074ml/min/monthb------Clin.Nephrol,1998;50,273-283

a,baresignificantlydifferent,p<0.008

a,b,c

aresignificantlydifferent,p<0.028MDRD可行性研究的

再分析结果53MDRD可行性研究的再分析结论

在MDRD可行性研究中SVLPD补充

-酮酸饮食较补充必需氨基酸饮食

能延缓晚期肾功能不全进展。ClinNephrol1998;50:27354荟萃分析结果

Fouque等对6个临床试验,890例病人,进行了荟萃分析发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对危险度为0.54(95%可信区间，P0.002),相当于肾衰危险减少46％。

BrMedJ1992;304:216低蛋白饮食对肾功能损害

进展的影响55荟萃分析结果

Pedrini等对5个临床试验(包括MDRD试验),1413例非DN病人及108例DN病人,进行了荟萃分析，发现低蛋白饮食非DN病人达到肾衰竭或死亡的相对危险度为0.67(95%可信区间，P=0.007)；DN病人发生进一步肾损害的相对危险度为0.56(95%可信区间，P=0.001)。作者认为MDRD要发现肾衰及死亡危险减少33％，至少要有1000个病人。AnnInternMed1996;124:627低蛋白饮食对肾功能损害

进展的影响56以上两个荟萃分析结果均支持低蛋白饮食能延缓肾功能损害进展的观点。荟萃分析结果的评价57-酮酸对继发性甲旁亢

钙磷代谢和肾性骨病的作用58继发性甲旁亢对机体的损害PTH影响钙磷代谢—肾性骨病对骨髓造血系统影响—贫血对神经系统影响—尿毒症周围神经炎对皮肤、肌肉、软组织—搔痒、肌病、迁移性钙化对免疫功能影响—感染对胰岛素代谢的障碍—胰岛素抵抗脂质代谢的异常心、血管的损害CRF的营养障碍59PTH的作用对骨骼：主要针对破骨细胞，使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收也通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解。也使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成对肠道：增加肠粘膜对Ca2+的吸收，血钙对肾脏：作用于近曲小管，使细胞内cAMP,抑制磷的重吸收，尿磷排出,血磷作用于近曲小管，使钙重吸收，尿钙丢失，血钙作用于近曲小管，刺激la羟化酶，使其活性，1.25(OH)2D3合成60LPD＋-酮酸治疗

对血清PTH水平的作用

治疗前 LPD+-KA治疗12周

iPTH(ng/ml) 366±79 238±44**Ca 2.0±0.3 2.3±0.3*P 1.81±0.8 1.26±0.26*

AKP 169±62 107±34*

与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.0161应用补充酮酸的VLPD

纠正严重CRF的继发性甲旁亢

试验设计:病例数:n=21SCr:>6.5mg/dl观察时间:42months饮食:VLPD(0.3g蛋白/kgbw/d)+AA/KA+2-4gCaCO饮食治疗使i-PTH水平下降49%BARSOTTIetal.(1998):sHPTinsevereCRFiscorrectedbyvery-lowdietaryphosphateintakeandcalciumcarbonatesupplementation..N