主要组织相容性复合体硕士

免疫学教研室彭辉E-Major

Histocompatibility

Complex主要组织相容性复合体

一概述二MHC的基因组成及遗传特征三MHC抗原的分子结构、分布与功能四HLA与临床

概述MHC(主要组织相容性复合体)由一组高度多态性基因组成，其表达产物能在不同细胞外表表达，并与移植排斥有关。小鼠主要组织相容性抗原－－－H-2人主要组织相容性抗原－－－HLAMHC抗原移植抗原MHC的发现TcellsrespondtoMHCantigens+IrradiatedstimulatorcellsfromanMHC-BmouseTcellsdonotrespondTRespondercellsfromanMHC-Amouse+IrradiatedstimulatorcellsfromanMHC-AmouseTRespondercellsfromanMHC-AmouseTcellsrespondMHCantigensareinvolvedintheactivationofTcellsTTTTTTTTYTMHCdirectstheresponseofTcellstoforeignantigensGraftrejectionisanunnaturalimmuneresponseYTAgYTAgAntiresponseNoantiresponseMHCcanPRESENTforeignantigenstoTcellsCellsthatpresentantigenareANTIGENPRESENTINGCELLSYTYTYTYTYBlockingwithanti-MHCantibodyYYYCellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYT

TcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigensCD8TcellstorecognizeMHCclassIboundpeptidesandCD4TcellstoseeMHCclassIIboundpeptides.MHC参与免疫应答的多个环节MHC与物种的生老病死密切相关MHC具有丰富的多态性，有大量的等位基因MHC基因组成及遗传特征基因：由DNA片段组成的功能单位基因座位：DNA序列上等位基因所在的位置等位基因：同源染色体上的相同基因座位上的基因互称等位基因MHC基因组成小鼠的H-2复合体

按功能分为三类：Ⅰ类基因:编码Ⅰ类分子的重链，参与移植排斥反响Ⅱ类基因:I区〔I-A,I-E),编码Ⅱ类分子Ⅲ类基因:编码补体成分、HSP、TNF人类MHC---HLA按功能分为三个区域HLA-Ⅰ基因：编码Ⅰ类抗原的重链HLA-Ⅱ基因：编码Ⅱ类抗原。HLA-Ⅲ基因：有编码补体成分的基因，TNF基因,HSP70基因等

HLA基因遗传特征－－多基因性HLA基因遗传特征－－多态性人群等位基因多个体的同一基因座位的2个等位基因共显性表达HLA基因遗传特征－－共显性表达

HLA单倍型:HLA基因在同一条染色体上的组合

HLA基因型:HLA基因在体细胞两条染色体上的组合HLA复合体遗传特征－－单元型遗传HLA基因型:HLA基因在体细胞两条染色体上的组合HLA复合体遗传特征

HLA遗传特征－－连锁不平衡

两个位于同一染色单体上的基因称为连锁连锁不平衡〔Linkagedisequilibrium)群体中不同座位上某些等位基因出现在同一条单体型的频率高于或低于理论值DRB1——DQA1——DQB1HLA分子的分布、结构和功能HLA抗原的分布

Ⅰ类抗原:广泛表达于体内各种有核细胞膜外表Ⅱ类抗原:主要表达抗原呈递细胞〔DC,Blymphocytes,macrophages〕，活化的T细胞膜外表Ⅲ类抗原:均分布于血清中Figure3-19MHC分子在不同组织中的表达HLA抗原的分子结构

HLA-Ⅰ类分子由两条肽链组成重链或称α链：HLAⅠ基因编码，轻链也称β2微球蛋白〔β2m〕：非MHC基因编码Ⅰ类分子可分四个区:132MHC-encoded-chainof43kDaOverallstructureofMHCclassImolecules3domain&2mhavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgGENESUPERFAMILY2m2-microglobulin,12kDa,non-MHCencoded,non-transmembrane,noncovalentlyboundto-chainPeptideantigeninagrooveformedfromapairofa-heliciesonafloorofanti-parallelbstrands

-chainanchoredtothecellmembrane

HLA-Ⅱ类分子结构

由二条多肽链(α、β)组成，均由HLAⅡ类基因编码Ⅱ类分子也可分为四个区

氨基端胞外多肽结合区:α1和β1

胞外Ig样区:由α2、β2片段组成跨膜区胞浆区:21anda-chainof29kDaMHC-encoded,-chainof34kDa21OverallstructureofMHCclassIImoleculesaandbchainsanchoredtothecellmembrane2&2domainshavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgGENESUPERFAMILYPeptideantigeninagrooveformedfromapairofa-heliciesonafloorofanti-parallelbstrandsMHCclassⅠMHCclassⅡFigure3-22MHC和抗原肽相互作用MHC与抗原肽结合的分子根底抗原肽常常带有与MHC结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称锚定残基MHC与抗原肽结合的分子根底同一MHC分子结合的不同抗原肽的锚定位相似H-2Kd所接纳的抗原肽具有共用基序：x-Y-x-x-x-x-x-x-V/LPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQLH-2Kb所接纳的抗原肽具有共基序：x-x-x-x-Y/F-x-x-L

MHC与抗原肽结合MHCI类分子结合槽两端封闭，接纳8－10aa的多肽MHCII类分子结合槽两端开放，接纳13－25aa的多肽MHC诱导性表达

HLA分子的功能

参与抗原呈递

MHC－抗原肽－TCR三分子复合体classⅠmoelculeclassⅡmoelculePeptidebindingcleftCD8CD48－10AA13－25AAMHC－抗原肽－TCR三分子复合体TCR的CDR3----抗原肽TCR的CDR1，CDR2－－MHC抗原肽----MHCTCR与抗原肽的结合是特异性的，可用MHC四聚体定量检测抗原特异性T细胞ThetetramerconsistsoffourbiotinylatedHLAmolecules,eachfoldedwithanominalpeptideandmultimerizedbytheadditionofstreptavidin.ThetetramerconsistsoffourbiotinylatedHLAclassImolecules.ThismultimericHLAclassI–peptidecomplexhasahighavidityforTcellsdisplayingtheappropriateTcellreceptor.Bindingtospecificcellsisdetectablebyflowcytometryifafluorochrome-labeledstreptavidinreagentisused.Tetramerstaininghasfacilitatedthedissectionofcell-mediatedimmunityinseveralviralinfectionsFrequencyofHBV-specificCD8CellsusingHLA–peptidetetramericcomplexes(core18–27),(polymerase575–583)〔envelope335–343〕四聚体技术的应用特异、高效、定量检测特异性CTL，并可进行功能和表型分析分选特异性CTL，以供体外培养扩增，用于过继肿瘤免疫治疗疫苗疗效的检测2.MHC

参与免疫调节MHC具有多态性，不同MHC可选择性结合具有不同锚定位的肽段。故不同MHC等位基因产物提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的免疫应答强度不同。MHC

参与免疫调节3.MHC参与T细胞发育3.MHC参与T细胞发育HLA在医学上的意义

一、

HLA与疾病相关性二、

HLA表达异常与疾病(一)

HLA-Ⅰ类抗原表达异常(二)

HLA-Ⅱ类抗原表达异常三、

HLA与器官移植四、

HLA与法医HLA与疾病相关性HLA是机体对疾病易感的主要基因多达500种，多为自身免疫病HLA表达异常与疾病HLA表达增加，导致自身免疫病。LackofMHCclassImoleculesHLA表达异常与疾病HLA与移植AclinicallyrelevantapplicationofMHCgenetics:MatchingoftransplantdonorsandrecipientsThediversityandcomplexityoftheMHClocusanditspatternofinheritanceexplains:•TheneedtomatchtheMHCoftherecipientofagraftwiththedonor•Thedifficultyof