药理课件3-镇痛药-jin2013秋

镇痛药AnalgesicsSiJin,MD.PhDDepartmentofPharmacology,TJMC,HUST金肆华中科技大学同济医学院药理学系概述

疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。

但也可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。痛觉生理由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。

躯体疼痛分两类：快痛（剧痛）：（Fastpain,acutepain,sharppain)尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。主要由有髓鞘的Aδ类纤维传导，兴奋阈较低；由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区。慢痛（钝痛）(chronicpain,slowpain,bluntpain)定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。由无髓鞘的C-类纤维传导，兴奋阈较高，由脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到大脑的边缘叶和第二感觉区域。

与疼痛传导有关的神经递质和调质：神经肽类:

P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤.阿片肽类（opioidpeptides）:亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、内啡肽…

镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。一：主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称为麻醉性镇痛药,属本章范围。二：作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用—解热、镇痛、抗炎药。镇痛药分类最早使用的镇痛药:罂粟蒴果浆汁干燥物阿片(opium)

1806年，德国药师Sertüner提纯出吗啡1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列

具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛第一节阿片生物碱类镇痛药D阿片（opium)是罂粟未成熟朔果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。一、来源及构效关系二阿片肽1.研究简史:1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。

1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质—脑啡肽（enkephalin）等，也具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据2.研究现状:

现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质,统称为内源性阿片肽.甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）β-内啡肽(β-endorphin)强啡肽A、B（DynorphinA、B）内吗啡肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽在CNS和外周均有分布在脑内，阿片肽分布与阿片受体分布比较一致三阿片受体（1）分布①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---这些结构与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核---缩瞳。④延脑的孤束核---镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。⑤脑干极后区---恶心呕吐。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。（2）分型

脑内主要存在3类阿片受体:即μ、κ、δ。其中：

μ受体分μ1、μ2，372AAδ受体分δ1、δ2，380AAκ受体分κ1、κ2、κ3，400AA阿片肽-阿片受体组成机体的抗痛系统。吗啡是完全的μ受体激动药。（3）镇痛机制通过与百日咳毒素敏感型G蛋白偶联而抑制AC活性，→激活受体门控K+通道，抑制电压门控Ca2+通道，→从而减少神经递质释放和阻断痛觉传递。

吗啡【药理作用】1.CNS系统⑴镇痛镇静：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静和欣快，提高痛阈，降低对有害刺激的反应。对多种疼痛有效（对锐痛的作用>钝痛）。⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制桥脑呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止---吗啡急性中毒致死的主要原因。⑷缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:

兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。抑制下丘脑释放:

促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子2.平滑肌

⑴胃肠道：通过局部及中枢抑制作用，减弱便意和

排便反射，引起便秘，用于止泻①兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动,使内容物通过延缓和水分吸收增加②提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻⑵胆道：收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导

致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘

(4)提高膀胱括约肌张力，导致排尿困难，尿潴留(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，

延长产程，产妇禁用3.心血管系统⑴扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。

与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。4.其它：

抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。分布：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。排泄：主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。【体内过程】【临床应用】1．镇痛:对多种疼痛均有效，

①可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛；②对胆道等内脏平滑肌痉挛引起的绞痛

加用解痉药如阿托品可有效缓解；③能有效缓解心肌梗死引起的剧痛因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。镇痛药的使用原则：

因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据，在诊断未明时，不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗。机制:①吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。②镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3.止泻

阿片酊-单纯性腹泻。2.心源性哮喘辅助治疗:心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水肿并导致呼吸困难。治疗时，除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。

【不良反应】治疗量:产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。久用易产生耐受性和依赖性。3.过量引起急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。可待因（Codeine)（甲基吗啡）作用与吗啡相似，但强度较弱。镇痛作用为吗啡的1／12～1/10左右。镇咳作用为吗啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。欣快和成瘾性低于吗啡，仍属限制使用的精神药品。【药理作用】1.镇痛镇痛强度为吗啡的1／10－1／7

2.镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留4.对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用，不延长产程

人工合成镇痛药哌替啶（pethidine)（度冷丁dolantin、麦啶meperidine）【临床应用】①镇痛剧痛（创伤、术后等）晚期癌症的镇痛绞痛（与解痉药合用）产前２～４ｈ分娩痛不用(新生儿对哌替

啶呼吸抑制作用十分敏感)②心源性哮喘和肺水肿③麻醉前给药镇静、诱导麻醉④人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）【体内过程】

口服易吸收，皮下和肌内注射吸收更迅速。哌替啶与吗啡药理作用的比较吗啡哌替啶镇痛强度11/7~1/10镇静++便秘+

-对抗缩宫素+-作用持续时间/h4~6

2~4成瘾＋＋＋＋【药理作用】镇痛作用与吗啡相当，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。【临床应用】适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。【体内过程】

口服，皮下和肌内注射吸收均良好美沙酮（methadone）短效、强效镇痛药（吗啡的80－100倍）一般不单用于镇痛主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛类似物还有舒芬太尼、阿芬太尼芬太尼（fentanyl）

部分激动剂（激动κ受体和阻断μ受体）①镇痛作用:强度为吗啡的1／3②没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”③对心血管作用不同于吗啡，大剂量心率加快，血压升高，增加心脏作功量。(与提高血浆中NA水平有关)④常见不良反应有镇静、嗜睡、眩晕等

剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快等用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)阿片受体部分激动药和激动-拮抗药κ：激动；μ：弱阻断镇痛效力、呼吸抑制作用为吗啡的3.5～7倍增加血管阻力，增加心脏作功对急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛等布托啡诺：（Butorphanol）丁丙诺啡：（Buprenorphine）临床应用同布托啡诺还可用于吗啡或海洛因成瘾的脱毒治疗

μ受体弱激动剂，NA、5-HT再摄取抑制剂镇痛类似喷他佐辛镇咳为可待因的一半呼吸抑制较弱无明显心血管、胃肠道作用适用于中、重度疼痛曲马朵（Tramadol)第三节其他镇痛药为延胡索乙素的左旋体。有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。镇痛作用较哌替啶弱对慢性持续性钝痛效果较好对创伤性和癌性疼痛效果较差用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛罗通定（Rotundine)第四节阿片受体阻断药对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：μ>κ>δ临床应用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及中枢抑制用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断：可诱发戒断症状对酒精中毒、休克、脊髓损伤等也有一定的疗效研究疼痛与镇痛的工具药。同类药：纳曲酮，更高生物利用度，

更长作用时间。纳洛酮（Naloxone）阿片类药物依赖性与药物滥用耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性身体依赖性：长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。精神依赖性

药物与机体的相互作用所造成的一种精神状