版GMP第四章厂房设施

会计学1版GMP第四章厂房设施《药品生产质量管理规范（2010）》版与《药品生产质量管理规范（1998修订）》版厂房与设施相关章节相比的主要变化有：

增加厂房与设施的总的设计原则最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估明确药品与非药用产品的生产厂房公用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO14644标准；强调具体的洁净区域温湿度的数值的要求；不同洁净等级直接的压差为10Pa;非无菌药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置；增加捕尘控制的系统要求第1页/共39页修订目的厂房与设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。第2页/共39页主要内容厂区的选择、设计厂房与设施的维护管理必要的通风、照明、温度、适度和通风设施的设计、安装和运行于维护厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能第3页/共39页第一节原则【法规要求】第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。符合GMP最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错方便清洁+操作+维护第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。选址综合考虑厂房+生产防护措施所处环境最大限度地降低物料产品的污染风险第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。整体布局生产环境整洁地面+路面+运输不应对药品生产造成污染生产行政生活总体布局合理人流物流互不干扰第4页/共39页第一节原则【法规要求】第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。适当维护维修活动不得影响药品质量按SOP对厂房进行清洁和必要消毒42.必要设施保证照明+温度+湿度+通风确保生产、贮存的产品质量及设备性能不受影响43.昆虫动物禁止入内厂房+设施的设计安装应予考虑不得污染设备+物料+产品:灭鼠药+杀虫剂+烟熏剂….44.严格准入未经批准,不得入内外区人员不得直接穿越生产区+贮存区+质控区45.保存图纸厂房+公用设施+固定管道改造前后——确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施第5页/共39页洁净区布局按洁净等级合理分区人流、物流路线尽量短捷消防安全规定第6页/共39页洁净区布局【法规要求】第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第7页/共39页洁净度级别区域最终灭菌产品生产操作示例A级高风险操作区，高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态C级背景下的局部A级：高污染风险的产品灌装（或灌封）；B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域——C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。第8页/共39页洁净度级别区域非最终灭菌产品生产操作示例A级高风险操作区，高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态B级背景下的A级：1.处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域1.处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内转运和存放。C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。第9页/共39页第二节生产区.厂房+设施+设备的设计+布局+使用目的——降低(交叉)污染风险依据——生产药品的特性+工艺流程+洁净级别要求综合考虑，评估多产品共用的可行性特殊产品（高致敏如青霉素类/生物制品如卡介苗）的厂房设施设备，独立专用；青霉素类操作区保持负压，废气净化处理，排风口远离其他进风口β-内酰胺类、性激素类避孕药的设施（如净化系统独立）设备专用，与其他药品生产区严格分开某些激素类、细胞毒类、高活性化学药的设施（如净化系统独立）设备专用；特殊情况下，采取措施并经验证，可通过阶段性生产方式共用独立的空气净化系统的排风需经净化处理不得生产于药品质量有不利影响的非药用产品第10页/共39页第二节生产区【法规要求】第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第11页/共39页第二节生产区.生产区、贮存区空间要求足够大确保设备+各物料产品有序存放避免产品/物料的混淆+交叉污染避免生产/质控操作发生遗漏/差错进入操作岗位人员穿越操作间、存储间？第12页/共39页第二节生产区【法规要求】第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。第13页/共39页第二节生产区.净化系统及洁净度净化系统视具体情况配置空调净化系统保证生产区有效通风控制温度湿度，过滤净化空气洁净区不同洁净级别的区域，压差≥10Pa同一洁净区不同功能区，有压差梯度第14页/共39页附录1无菌药品第九条悬浮粒子最大允许数／立方米洁净度级别动态静态≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm203520203520A级2900352000293520B级2900035200002900352000C级不作规定不作规定290003520000D级第15页/共39页第二节生产区【法规要求】第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。.洁净区内表面设计特点墙壁、地面、天棚平整光滑、无裂缝接口严密、无脱落颗粒物避免积尘，方便清洁必要时进行消毒第16页/共39页第二节生产区【法规要求】第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。各种管道+照明设施+风口+其他方便清洁尽可能在生产区外部维护【法规要求】第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。50.公用设施设计安装要求51.排水设施大小适宜防止倒灌避免明沟排水不可避免，明沟宜浅，清洁消毒方便第17页/共39页第二节生产区

【法规要求】第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。.称量室制剂的原辅料称量在专门设计的称量室内进行【法规要求】第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁.产尘操作间干物料/产品的取样+称量+混合+包装保持负压或采取措施，防止粉末扩散避免交叉污染+方便清洁第18页/共39页第二节生产区【法规要求】第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。.包装区合理设计+布局，避免混淆/交叉污染数条包装线时，采取隔离措施【法规要求】第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。.照明适度照明目视操作区的照明（如光照度）满足要求第19页/共39页【法规要求】第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。.中间控制区中控操作不得对药品质量产生不利影响第20页/共39页称量单元的设计要求防止粉尘飞扬，控制粉尘流向气流的速度不应对称重的衡器造成影响物料、衡器、人员的位置应确定并经验证——不遮挡气流、不造成风险第21页/共39页举例：称量单元第22页/共39页捕尘间的设置很多药品灰尘是可燃的燃烧性灰尘明显聚集的操作应做好爆燃防护灰尘收集器一般置于厂房之外也可置于厂房内，此时必须紧贴泄爆面有防爆装置的，则灰尘收集器可于厂房内任意安置

第23页/共39页第三节仓储区【法规要求】第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。.空间仓储间本是各类物料产品容身之处合格不合格+退回召回+包装未包….空间不够，何以藏身色标管理？第24页/共39页第三节仓储区【法规要求】第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。.设计建造要求确保良好的仓储条件通风+照明设施满足物料产品的贮存条件+要求定期检查，适时监控第25页/共39页第三节仓储区【法规要求】第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。.特殊物料，安全存放高活性的物料/产品+印刷包装材料【法规要求】第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。.接收、发放和发运区保护物料产品，免受雨雪骚扰货到后，进仓储区前，能够对外包装进行必要清洁第26页/共39页第三节仓储区【法规要求】第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。

不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。

如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性.隔离存放待验物料如在隔离区有醒目标识非批准勿进入不合格/退货/召回的物料产品替代物理隔离方法应保证安全防污染防混淆保质量保安全第27页/共39页第三节仓储区【法规要求】第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。.物料取样区单独设区洁净级别与生产区要求一致若在其他区或采用其他方式取样，防止（交叉）污染第28页/共39页第四节质量控制区【法规要求】第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。第29页/共39页第四节质量控制区63.QC实验室宜与生产区分开生物检定、微生物和放射性同位素室宜彼此分开64.实验室设计确保用于预定用途避免混淆+交叉污染样品处置区+留样区+稳定性考察样品存放区+记录保存区65.仪器室保证仪器的高灵敏度免受静电/震动/潮湿/外界因素的干扰66.生物/放射性等特殊实验室【国家要求】67.动物房远离其他区域，符合有关规定空气处理设施独立+动物通道专用第30页/共39页第五节辅助区第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第31页/共39页第五节辅助区68.休息室不对生产区/仓储区/QC区造成不良影响69.更衣室+盥洗室出入方便，人数适宜盥洗室与生产区/仓储区不得直接相通70.维修间远离生产区维修用备件+工具若存放在洁净区，专区/专柜存放辅助区能离我有多远就离多远第32页/共39页严重缺陷举例无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。虫害严重。第33页/共39页主要缺陷举例存在可能导致局部或偶发交叉污染的通风系统故障。未对如空气过滤器的更换、压差监控进行维