内分泌代谢疾病-糖尿病

糖尿病四川大学华西医院内分泌科概述糖尿病——世界范围的流行病，致死、致残率最高的疾病之一HilaryKing,RonaldE.Aubert,etal.DiabetesCare21:1414-1431,1998million517284228135300WHO世界糖尿病患病人数预测

(≥20year)，1995～2025HilaryKing,RonaldE.Aubert,etal.DiabetesCare21:1414-1431,1998糖尿病患病人数最多的10个国家1995～2025RankCountry1995(millions)Country2025(millions)1India19.4India57.22China16.0China37.63U.S13.9U.S21.94RussianFederation8.9Pakistan14.55Japan6.3Indonesia10.46Brazil4.9RussianFederation12.27Indonesia4.5Mexico11.78Pakistan4.3Brazil11.69Mexico3.8Egypt8.810Ukraine3.6Japan8.5Allothercountries49.7103.6Total135.3300时间 地区年龄（岁）糖尿病患病率（%）糖耐量低减患病率(%)

1980全国1～700.67

北京1～701.101989北方三省市20～2.022.95

北京20～2.35 2.961994 全国25～2.28 2.091996 全国20～3.21 4.81

北京20～4.56 4.852000上海20～9.8711.13中国糖尿病的患病率概述定义：糖尿病是由于胰岛素分泌绝对或相对缺陷(impairedinsulinsecretion)或/和胰岛素生物利用障碍（胰岛素抵抗,insulinresistance），导致以慢性高血糖为特征，并伴有蛋白质、脂肪代谢异常的临床代谢综合征。慢性高血糖将导致各种组织，特别是眼睛、肾脏、神经、心血管及血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭显著高血糖的症状有多尿、烦渴、体重减轻、多食等糖尿病分型(WHO，1999年)1型糖尿病（T1DM）2型糖尿病（T2DM）特殊类型糖尿病B细胞功能遗传性缺陷：MODY及线粒体基因突变糖尿病胰岛素作用遗传性缺陷：A型胰岛素抵抗、脂肪萎缩性糖尿病胰腺外分泌疾病：胰腺炎、肿瘤、血色病等内分泌病：甲亢、皮质醇增多等药物和化学品所致糖尿病感染所致其他与糖尿病相关的遗传综合征妊娠期糖尿病(GDM)重点1型糖尿病一、免疫介导糖尿病：自身免疫参与发病自身免疫参与。胰岛素分泌障碍，有自发酮症酸中毒倾向。青少年多见，但各年龄段均可发病。多基因遗传。标志：

胰岛细胞自身抗体(ICA)

胰岛素自身抗体(IAAs)

谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)

酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β自身抗体

遗传标志：HLA-DQA、DQB、DR1型糖尿病二、特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现；胰岛素缺乏，但无自身免疫损伤的证据；遗传性强，与HLA无关联。2型糖尿病占糖尿病患者绝大多数（95％）。遗传与环境因素共同参与导致胰岛素抵抗和胰岛功能障碍。症状较T1DM轻，无自发酮症酸中毒倾向，应激时可出现酮症酸中毒。成年人（>40岁）多见，但可发生于各年龄。多基因遗传，遗传背景较T1DM强。2型糖尿病的家族遗传其他特殊类型糖尿病B细胞功能遗传性缺陷：MODY及线粒体基因突变糖尿病胰岛素作用遗传性缺陷：A型胰岛素抵抗、脂肪萎缩性糖尿病胰腺外分泌疾病：胰腺炎、肿瘤、血色病等内分泌病：甲亢、皮质醇增多等药物和化学品所致糖尿病感染所致其他与糖尿病相关的遗传综合征MODY（青少年发病的成人糖尿病）其他特殊类型糖尿病1．葡萄糖激酶基因（GCK）突变—MODY22．转录因子突变

HNF-4α

（Hepaticnuclearfacter-4α，肝细胞核因子，MODY1）

HNF-1α

（MODY3）

HNF-1β

（MODY4）

IPF-1

（Insulinpromoterfacter-1，胰岛素启动子-1，MODY5）

BetaA2

（βcellE-boxtransactvator）/NeuroD1（MODY6）MODY家系及其发病特点1.强烈家族遗传背景(三代或以上发病)2.常染色体显形遗传3.发病年龄小于25岁(35岁)线粒体基因突变糖尿病(MDDM)其他特殊类型糖尿病1989年LEMKES等首先报道一个母系遗传糖尿病伴神经性耳聋家系，1992年BALLINGER和OUWELAND分别对此特点的家系成员进行基因分析发现线粒体基因(mtDNA)tRNAlue(UUR)基因二氢脲嘧啶环上3243位点腺嘌呤(A)由鸟嘌呤(G)取代，此后国外有许多报道，发现约占糖尿病中的0.7--3.3%。!

tRNA3243AG突变特点：1.母系遗传

2.发病早

3.胰岛功能早期出现衰退，自身抗体阴性

4.常伴神经性耳聋、肌病、脑病！！线粒体糖尿病突变家系！妊娠糖尿病

(GDM)其他特殊类型糖尿病妊娠中发生的糖尿病或其他糖耐量异常产后仍存在者应重新分型GDM增加围生期疾病的患病率和病死率曾患GDM的妇女是发生糖尿病的高危个体病因和发病机制1型糖尿病遗传与环境因素共同作用造成胰岛B细胞破坏，胰岛素分泌障碍。重点在不同种族中，易感基因的作用可能有差异遗传易感性，多个易感基因与环境因素共同参与注意病因和发病机制遗传因素—HLA类型

T1DM中HLA-DR3频率占55%，一般人群

HLA-DR3占14%,RR为7.89,与T1DM高度相关。

HLA-DQβ链等位基因对胰岛B细胞损伤的易感性和抵抗性起决定作用

HLA-DQβ－57门冬氨酸为保护基因

HLA-DQA－52精氨酸为易感基因病毒感染腮腺炎病毒风疹病毒巨细胞病毒柯萨奇B4病毒等亚胺及化学物质的摄入牛奶蛋白诱发及启动自身免疫，胰岛B细胞损伤及功能逐渐丧失。病因和发病机制环境因素遗传易感性环境因素自身免疫启动。。。胰岛自身抗体阳性。。。临床糖尿病胰岛功能血糖病因和发病机制1型糖尿病的自然史遗传多基因遗传(节俭基因)环境老龄化、运动减少、妊娠、肥胖(中心型肥胖)、应激等胰岛素分泌缺陷

胰岛素抵抗2型糖尿病病因和发病机制2型糖尿病发病机制胰岛素抵抗状态下：骨肌糖利用下降脂肪脂肪分解增加，游离脂肪酸增加肝脏肝糖分解增加血管内皮一氧化氮减少，内皮素增加胰岛素对其外周靶组织的生理效应降低。胰岛素功能胰岛素抵抗病因和发病机制胰岛素抵抗生化指标异常向心性肥胖葡萄糖耐受不良高血压动脉粥样硬化多囊卵巢综合征临床表现糖类:胰岛素抵抗高胰岛素血症脂类:高TG低HDL-CB-LDL纤维蛋白溶解:PAI-1增加血管异常:血栓形成血管内皮和平滑肌细胞功能缺陷高尿酸血症病因和发病机制胰岛素抵抗综合征2型糖尿病第一期分泌相丧失或减弱，高峰延后病因和发病机制胰岛素分泌缺陷：β-细胞功能障碍Neither(1.5%) Insulin-resistant; goodinsulinsecretion (28.7%)

Haffneretal.Circulation2000;101:975-980(n=195)Both(54%)Lowinsulinsecretion;insulin-sensitive(15.9%)病因和发病机制DistributionbyMetabolicStatusAmongConverterstoType2Diabetes注诊断标准糖尿病症状＋随机血浆葡萄糖水平11.1mmol/L(200mg/dl)或FPG水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT试验中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)

A.“随机”：一天中任意时间内，无论上次进餐的时间；

B.“空腹”：至少8小时内无任何热量的摄入；

C.“OGTT”：以75g脱水葡萄糖为负荷，溶于水后口服；

D.在无急性代谢紊乱情况下有异常者应择日按三个标准之一重复检测；诊断标准正常空腹血糖:FPG<6.1mmol/L(110mg/dl)正常的葡萄糖耐量:OGTT2hPG<7.8mmol/L(140mg/dl)；空腹葡萄糖异常(IFG)FPG>6.1mmol/L(110mg/dl)

且<7.0mmol/L(126mg/dl)葡萄糖耐量低减(IGT)：

OGTT2hBG>7.8mmol/L(140mg/dl)

且

<11.1mmol/L(200mg/dl)糖尿病空腹血糖受损(IFG)IFG+IGT糖尿病正常糖耐量

糖耐量减低(IGT)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.811.17.06.1诊断标准空腹血糖(mmol/L)实验室检查OGTT血糖测定（包括空腹和餐后血糖）HbA1c尿糖、尿蛋白、尿酮体胰岛素、C-肽血浆脂质和脂蛋白测定GAD-Ab，ICA，IAA，IA2-Ab（怀疑1型糖尿病测定）多食多尿体重减轻多饮临床表现典型症状：三多一少临床表现具有高度异质性！1型糖尿病临床表现内源性胰岛素绝对缺乏，症状相对突出，多尿、多饮、多食、体重减轻较明显，容易发生酮症或酮症酸中毒2型糖尿病

临床表现具有高度异质性！临床表现多尿、多饮、多食可出现，但不明显，体重减轻和疲倦常见，可以并发症的表现为首发症状，不太容易发生酮症或酮症酸中中毒Type1Type21.Ageofonsetusually<30usually>402.Bodyweightno-obeseobese(50~80%)3.Prevalence0.2%2~4%4.Ketosiscommonrare5.Genetics6.HLAassociationyesno7.GAD-A,ICA,IA2positivenegative8.Insulinsecretionseverevariabledeficiencydeficiencyhyperinsulinemia9.Insulinresistanceoccasionalcommon10.TreatmentwithnecessaryusuallynotnecessaryInsulin临床表现Somefeaturesdistinguishingtype1fromtype2diabetes全身微血管肾小球视网膜神经大血管心血管脑血管周围血管临床表现血管并发症血管并发症多元醇通路氧化应激状态糖的非酶糖基化蛋白激酶系统异常遗传易感性临床表现血管并发症的病理生理机制心

冠心病、心肌梗塞外周大血管动脉硬化、血栓形成脑脑卒中临床表现糖尿病大血管病变尿白蛋白排泄量正常死亡大量白蛋白尿终末期肾病糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向‘死亡’的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。间歇白蛋白尿微量白蛋白尿UAE>300mg/24h临床表现糖尿病肾病临床表现糖尿病视网膜病变周围神经病变临床表现糖尿病周围神经病变及自主神经病变临床表现糖尿病足临床表现其他并发症各种类型的感染：化脓性、真菌、结核感染营养不良：蛋白质过度消耗……治疗糖尿病治疗的目标使血糖水平正常化以缓解症状达到和保持理想的体重。维持儿童正常生长发育促进身体和心理的健康，提高生活质量防止急性和慢性并发症的发生降低死亡率治疗UKPDS（UKProspectiveDiabetesStudy）（英国前瞻性糖尿病研究）明确2型糖尿病血糖控制与防止慢性并发症的关系1977～1998，平均时间11年Lancet.1998,352:837–853治疗UKPDS结果治疗DCCT（糖尿病控制与并发症的研究）的结果和意义降低血糖是否能防止或减慢1型糖尿病慢性并发症进展。29个中心、1441位患者，时间：6.5年。治疗DCCT结果强化治疗组微血管并发症发生减少明显糖尿病视网膜病变↓76%

糖尿病肾病↓54%

糖尿病神经病变↓60%大血管并发症的减少无统计学意义BPGLUCOSE血糖血脂血压体重高凝状态高尿酸治疗糖尿病治疗的目标综合的治疗策略运动治疗合理用药自我监测饮食控制接受教育心理指导治疗饮食中的合理热量理想体重(kg)＝身高(cm)—105休息者： 25-30千卡/公斤/日轻度体力劳动者：30-35千卡/公斤/日中度体力劳动者：35-40千卡/公斤/日重度体力劳动者：40千卡/公斤/日儿童、孕妇、消瘦者酌情增加；肥胖者酌情减少脂肪：约为总热量的30%，胆固醇<300mg/天盐：小于6克/天；高血压和糖尿病患者则小于3克/天蛋白质：占总热量的10-20%碳水化合物：占热量的50%-60%，约250-300克/天治疗WHO推荐的饮食热量配置治疗运动治疗维持正常体重改善脂类代谢增强体质降低胰岛素抵抗改进心血管功能较尿糖测试更准确更简捷地防止高、低血糖记录日常的血糖值的变化情况，有助于制定最佳治疗指标，有助于及时调整治疗程序控制空腹及餐后血糖达标，减少、减缓糖尿病并发症血糖监测

(self-monitoringofbloodglucose,SMBG)治疗糖尿病的监测症状,体征变化血糖,糖化血红蛋白尿蛋白及尿糖眼底检查血脂,肾功能血压测定治疗糖尿病健康教育治疗糖尿病的口服降糖药物治疗磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂促进胰岛素分泌非磺脲类胰岛素促分泌剂/磺脲类葡萄糖苷酶抑制剂二甲双胍↓葡萄糖摄取二甲双胍胰岛素增敏剂高血糖二甲双胍胰岛素增敏剂↓葡萄糖吸收↓肝糖输出治疗各类口服降糖药的作用部位饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者治疗口服降糖药适应症病程长，胰岛功能衰竭者应激状态酮症酸中毒\高渗性非酮症性酸中毒已经出现严重的慢性并发症妊娠、哺乳期妇女合并感染、创伤或大手术治疗口服降糖药禁忌症治疗磺脲类药物第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)

氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类

格列苯脲(glibenclamide)

格列奇特(gliclazide)

格列吡嗪(glipizide)

格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类

格列美脲(glimepiride)葡萄糖转运蛋白－２钾离子通道

钙通道胰岛B细胞葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P去极化钙内流葡萄糖代谢ATPADP胰岛素分泌磺脲类药物分泌颗粒治疗磺脲类药物作用机理治疗磺脲类药物的副作用磺脲类主要副作用为低血糖---常见于肾功能不全和老年体弱的患者使用格列苯脲（持续时间长，容易导致永久性中枢神经损害，肾功能不全者避免使用从肾脏排泄的磺脲类）可能的心血管不良反应--

治疗非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈（诺和龙）那格列奈与磺脲类药物在B细胞上结合的位点不同，口服吸收快，1h达高峰，5h在血中消失，模拟胰岛素正常生理分泌，恢复2型糖尿病胰岛B细胞胰岛素分泌正常高峰。不容易发生低血糖。可用于肾功能不全的2型糖尿病患者。治疗双胍类药物苯乙双胍（现已少用）二甲双胍（1）抑制肝脏糖异生和肝糖输出（减少内源性血糖的产生）（2）延缓葡萄糖从胃肠道内吸收入血（因此可降低餐后血糖）（3）促进肌肉等组织摄取葡萄糖，并加速进行无氧酵解。

2型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者可作为一线用药

磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定治疗二甲双胍适应症肝、肾功能不全急性并发症1型糖尿病患者未用胰岛素时严重感染妊娠、哺乳期妇女缺氧,如心、肺功能不全严重贫血治疗二甲双胍禁忌症治疗α-糖苷酶抑制剂（1）轻度到中度的2型糖尿病，特别是肥胖者,可作为一线用药（2）用磺脲类药物和/或双胍类药物治疗的2型糖尿病患者，而餐后

血糖控制不佳（3）糖耐量减退（IGT）患者，特别是伴有肥胖者治疗不适宜用α-糖苷酶抑制剂的情况肠道疾病；肝硬化或其他较严重的肝脏疾病；肾功能不全（血清肌酐>2.0mg/dl,或>180μmol/L）糖尿病急性并发症应激状态严重感染妊娠、哺乳对α-糖苷酶抑制剂过敏在使用帮助消化的药物治疗α-糖苷酶抑制剂的副作用主要副作用：

消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。治疗噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗1.罗格列酮（Rosiglitazone，Avandia，文迪雅）2.吡格列酮（Pioglitazone，Actos）增强对胰岛素的反应–增加葡萄糖摄取，减少脂肪酸释放胰岛素增敏剂核受体DNA复制治疗细胞中PPAR活化后，调节基因转录、蛋白质合成和细胞功能治疗噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）主要适用于胰岛素抵抗和高胰岛素血症的2型糖尿病和IGT患者，也可与其他口服降糖药，如磺脲类药物、双胍类药物，以及胰岛素而血糖控制不理想的2型糖尿病患者联合治疗，使血糖得到良好控制。治疗噻唑烷二酮类药物的副作用偶有头痛、乏力极个别出现肝功能异常。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。5%出现水肿贫血和红细胞减少、血小板减少3.α-糖苷酶抑制剂4.磺脲类肥胖胰岛素抵抗为主高胰岛素血症非肥胖胰岛素不足为主胰岛素水平低

双胍类胰岛素增敏剂1.双胍类2.胰岛素增敏剂磺脲类列奈类治疗2型糖尿病的口服药选择治疗UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要治疗胰岛素治疗适应症1型糖尿病糖尿病急性并发症合并严重感染、消耗性疾病创伤、较大的手术（包括围手术期）严重慢性并发症（心、脑、肾、神经、视网膜、皮肤）妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖药无效胰腺全切导致的糖尿病GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSB30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸治疗不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别Riddle.DiabetesCare.1990;13:676-686.PlasmaGlucose(mg/dL)200100006001200TimeofDay18002400Type2DiabetesNormal060015025050BasalhyperglycemiaMealtimehyperglycemia治疗MIMICKING

NATUREWITHINSULINTHERAPY

InsulinandGlucosePatterns

BasalvsMealtimeHyperglycemiainEarlyType2Diabetes

治疗胰岛素按作用时间分类超短效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI基础胰岛素类似物:Detemir腹部臂部大腿臀部12345678~治疗注射部位治疗1型糖尿病：胰岛素替代治疗2型糖尿病：胰岛素补充治疗、替代治疗胰岛素补充治疗：口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善；早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖；每日>2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂。治疗方案(1)

继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变从早餐前或晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N)开始治疗方案(2)

停止口服降糖药物治疗从早餐前和晚餐前0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH或者预混胰岛素30R或50R)开始，直至最大剂量20单位。早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐

上午下午夜间

LPLPLP

Glargine治疗方案(3)早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐

上午下午夜间RRR