华理9免疫应答

第八章免疫应答

第一页，共六十六页。本章教学大纲【目的要求】掌握：免疫应答的类型和基本过程。

内源性抗原和外源性抗原的呈递途径

细胞免疫应答和体液免疫应答的过程

抗体产生的一般规律熟悉：B细胞对TI抗原的免疫应答

免疫耐受的概念和形成机制

第二页，共六十六页。第一节免疫应答概述免疫应答：指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。在多数情况下对机体是保护性的生理反应，但在一定条件下也可以导致免疫病理损伤和免疫耐受。根据免疫应答参与的细胞、识别的特点、获得形式以及效应机制的不同，可分为固有免疫（innateimmunity）和适应性免疫（adaptiveimmune）。第三页，共六十六页。一、固有免疫应答通过先天遗传获得的免疫应答，又称天然免疫应答；由于缺乏特异性，故又称非特异免疫应答。主要特征：先天固有，稳定遗传；作用无特异性；即刻发挥免疫效应；维持时间短且无免疫记忆第四页，共六十六页。固有免疫（innateimmunity）和适应性免疫（adaptiveimmune）第五页，共六十六页。参与组分：1.组织屏障：如皮肤屏障、粘膜屏障、胎盘屏障和血脑屏障等2.免疫细胞：包括吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、NKT细胞、T细胞和B1细胞等3.免疫分子：补体、细胞因子、急性期蛋白、防御素、抗菌肽和溶菌酶

第六页，共六十六页。识别靶标：1.细菌胞壁的某些糖类和脂类成分2.细菌胞核成分及病毒产物3.应激状态和病理条件下受损细胞所释放的某些组分识别受体：1.Toll样受体（Tolllikereceptor）2.甘露糖凝集素受体3.清道夫受体第七页，共六十六页。GerminatinghyphesofA.fumingatusonadeadfruitflyillustratingtheinabilityofToll‐deficientfruitfliestodefendthemselvesagainstfungalinfections第八页，共六十六页。2011年NobelPrize第九页，共六十六页。二、适应性免疫应答又称（后天）获得性免疫应答；由于具有高度的特异性，又称特异性免疫应答。主要特征：具有高度特异性；更有效地识别自我和非我抗原物质；具有免疫记忆作用；亦可形成免疫耐受。包括：T细胞介导的细胞免疫应答B细胞介导的体液免疫应答

免疫系统对自身抗原产生特异性不应答状态。第十页，共六十六页。医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室第十一页，共六十六页。特点固有免疫适应性免疫识别的靶标仅识别微生物及其产物的特定组分或保守结构既可识别微生物分子抗原，也可识别非微生物抗原识别的受体Toll样受体；甘露糖凝集素受体；

清道夫受体等TCR，BCR受体识别的特异性泛特异性，能识别各类微生物高度特异性，识别精确抗原表位识别受体的存在方式非克隆化克隆化，具有高度特异性的不同细胞克隆表达不同识别受体发生时间即刻发挥免疫效应相对较迟免疫记忆无有第十二页，共六十六页。三、适应性免疫应答的基本过程感应阶段或识别阶段：抗原和免疫细胞间的相互作用活化、增殖和分化阶段：免疫细胞间的相互作用效应阶段：效应细胞或效应分子与靶细胞或靶分子间的相互作用T细胞介导的细胞免疫应答B细胞介导的体液免疫应答

第十三页，共六十六页。第十四页，共六十六页。CTL：细胞毒性T细胞TDTH：迟发型超敏反应T细胞TD：胸腺依赖抗原TI：胸腺非依赖抗原第十五页，共六十六页。第二节T细胞介导的细胞免疫应答一、识别阶段：抗原的处理和呈提T细胞对抗原的识别（一）MHCI类分子途径——内源性抗原呈递途径关键词：蛋白酶体；

抗原肽片段；

抗原加工相关转运体；

内质网MHCI类分子α链和β2m

抗原肽-MHCI类分子复合物第十六页，共六十六页。第十七页，共六十六页。（二）MHCII类分子途径——外源性抗原呈递途径关键词：包吞作用

内体/溶酶体MHCII类分子α链和β链

；Ia相关恒定链（Ii）；MHCII类分子腔室（MIIC)；HLA-DM抗原肽-MHCII类分子复合物第十八页，共六十六页。第十九页，共六十六页。（三）T细胞对抗原的识别内源性抗原-MHCI类分子-CD8+T细胞

外源性抗原-MHCII类分子-CD4+Th细胞TCR特异性识别抗原，涉及T细胞和APC细胞表面多种分子间的相互作用，形成“免疫突触”第二十页，共六十六页。神经突触和免疫突触第二十一页，共六十六页。免疫突触结构模式图第二十二页，共六十六页。“免疫突触”是在淋巴细胞与其相关细胞发生功能接触时所形成的一种黏附结构。在T细胞/APC细胞间形成的免疫突触中，其中心组成成份是T细胞表面的TCR与APC细胞表面的抗原肽-MHC复合物分子(p-MHC)和T细胞膜辅助分子(如CD4/8,CD28，CD2)和相应配体，周围环形分布一些细胞黏附分子如LFA-1/ICAM-1等。膜表面黏附分子的相互作用，可以使T细胞与APC发生短暂、可逆性结合，有利于TCR从APC表面大量p-MHC中筛选特异性抗原肽；T细胞膜辅助分子和其配体的结合，可提高TCR与特异性p-MHC的亲和力，从而明显增强T细胞对抗原刺激的敏感性。第二十三页，共六十六页。二、T细胞活化、增殖和分化（一）T细胞活化T细胞活化的第一信号：TCR和p-MHCT细胞活化的第二信号：CD28/B7第二十四页，共六十六页。第二十五页，共六十六页。第二十六页，共六十六页。二、T细胞活化、增殖和分化（一）T细胞活化T细胞活化的第一信号：TCR和p-MHCT细胞活化的第二信号：CD28/B7细胞因子参与T细胞活化：IL-2第二十七页，共六十六页。（二）T细胞增殖与分化CD4+T细胞的增殖分化P85图Th0Tfh——辅助B细胞产生抗体Th2——介导抗胞外病原体的免疫Th1——介导细胞免疫IL-12IL-4IL-21CD8+T细胞的增殖分化Th细胞非依赖性（直接激活）Th细胞依赖性（间接激活）第二十八页，共六十六页。三、T细胞应答的效应及其机制CD8+T细胞（CTL）CD4+Th1细胞Th2细胞Tfh细胞T细胞应答第二十九页，共六十六页。（一）CTL介导的细胞毒效应特点主要杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等多为CD8+T细胞，可识别MHCI类分子呈递的抗原可高效、连续、特异地杀伤靶细胞CTL细胞对靶细胞的杀伤过程效-靶细胞结合与极化致死性攻击靶细胞的裂解第三十页，共六十六页。1）效-靶细胞结合与极化第三十一页，共六十六页。致死性攻击第三十二页，共六十六页。靶细胞的裂解第三十三页，共六十六页。3.CTL细胞对靶细胞的杀伤途径穿孔素/颗粒酶途径Fas/FasL途径Perforin:穿孔素Granzyme：颗粒酶第三十四页，共六十六页。第三十五页，共六十六页。高效、连续、特异地杀伤靶细胞第三十六页，共六十六页。（二）Th1细胞介导的细胞免疫效应第三十七页，共六十六页。（三）Th2细胞介导的免疫效应

Th2细胞通过分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13发挥抗胞外病原体免疫，IL-4、IL-5诱导IgE的生成和嗜酸性粒细胞活化，在变态反应及抗寄生虫感染中发挥重要作用。（四）Tfh细胞介导的免疫效应

Tfh细胞通过分泌IL-10和IL-21促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成。第三十八页，共六十六页。记忆T细胞活化诱导细胞凋亡第三十九页，共六十六页。第三节B细胞介导的体液免疫应答第四十页，共六十六页。胸腺非依赖抗原（TI-Ag）和胸腺依赖抗原（TD-Ag）第四十一页，共六十六页。一、B细胞对TD抗原的应答（一）B细胞对TD抗原的识别“联合识别”第四十二页，共六十六页。B细胞和Th细胞间的接触TB第四十三页，共六十六页。B细胞受体/共受体交联（二）特异性B细胞的活化B细胞活化的第一信号第四十四页，共六十六页。2.B细胞活化的第二信号第四十五页，共六十六页。3.细胞因子的作用巨噬细胞IL-1Tfh细胞IL-10、IL-21Tfh细胞和B细胞间形成免疫突触第四十六页，共六十六页。淋巴结结构示意图（三）B细胞的增殖、分化（B细胞区）（T细胞区）（HEV）第四十七页，共六十六页。第四十八页，共六十六页。机体对TD抗原的体液免疫应答过程第一步：B细胞识别抗原，提呈抗原第二步：T细胞识别抗原，活化第三步：活化的Th细胞辅助B细胞，同时B细胞在抗原刺激下活化第四步：B细胞在生发中心增殖、分化第五步：生发中心的B细胞一部分分化为浆细胞分泌抗体，一部分分化为记忆性B细胞第四十九页，共六十六页。二、体液免疫应答的一般规律（一）初次免疫应答（primaryimmuneresponse）

1.概念：抗原初次进入机体所产生的应答

2.特点（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天)

（2）抗体的种类以IgM为主（3）抗体亲和力低（4）维持时间短（5）总抗体水平低第五十页，共六十六页。潜伏期：抗原刺激后，产生特异性抗体前的时间。由抗原的性质、途径、佐剂类型及宿主情况决定对数期：抗体水平呈指数增长平台期：抗体水平相对稳定下降期：体内抗体水平逐渐下降第五十一页，共六十六页。第五十二页，共六十六页。

（二）再次免疫应答(secondaryimmuneresponse)

1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答

2.特点

（1）潜伏期短（约2～3天）（2）抗体的种类以IgG为主（3）抗体亲和力比初次应答明显增强（4）维持时间长（5）总抗体水平高

第五十三页，共六十六页。三、B细胞对TI抗原的应答TI抗原某些细菌多糖、聚合蛋白以及脂多糖，它们能直接激活静止的B细胞,而无需Th细胞的辅助。TI-1B细胞丝裂原:细菌脂多糖（LPS)TI-2细菌胞壁,荚膜多糖第五十四页，共六十六页。LPS

LPS受体多效价抗原TI-1抗原TI-2抗原

信号转导信号转导B细胞第五十五页，共六十六页。第五十六页，共六十六页。第四节免疫耐受免疫耐受（immunotolerance）指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的特异性免疫无应答或低应答。

免疫耐受可天然形成也可为后天获得，如人工注射某种抗原后诱导获得性耐受

与免疫抑制和免疫缺陷不同第五十七页，共六十六页。（一）中枢免疫耐受机制

中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。

1.T细胞的中枢耐受：阴性选择

2.B细胞的中枢耐受：与自身