先心病相关肺动脉高压

先心病相关肺动脉高压第一页，共二十五页，2022年，8月28日肺动脉高压是先天性心脏病

重要而且常见的并发症PAH-CHD的发病率高大体发病率为例/百万儿童PAH-CHD发病率可达2.2例/百万5%-10%的成人CHD患者会并发PAH艾森曼格综合征在PAH-CHD患者中占比高4%-10%的CHD患者会发展成为艾森曼格综合征未修复缺损的CHD患者，艾森曼格综合征发生率可增高至30%艾森曼格综合征示意图1.葛辉敏,等.基层医学论坛,2008(1):20-22.2.GalieN,etal.Drugs,2008,68(8):1049-1066.3.vanLoonRLE,etal.Circulation,2011,124(16):1755-1764.4.GuptaV,etal.Heartfailureclinics,2012,8(3):427-445.

图片引自BricknerME,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2000,342(4):334-342.第二页，共二十五页，2022年，8月28日肺高压的最新分类1.肺动脉高压(PAH)1.1特发性PAH1.2遗传性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK-1,

ENG,SMAD9,

CAV1,KCNK31.2.3Unknown1.3药物和毒物诱导1.4相关因素1.4.1结缔组织病1.4.2HIV感染1.4.3门静脉高压1.4.4先天性心脏病1.4.5血吸虫病1’.肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤1”.新生儿持续性肺高压(PPHN)2.左心疾病相关PH2.1左心室收缩功能障碍2.2左心室舒张功能障碍2.3瓣膜疾病2.4先天性/获得性左心流入道/流出道阻塞和先天性心肌病3.肺部疾病和/或缺氧相关PH3.1慢性阻塞性肺疾病3.2间质性肺疾病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障碍3.5肺泡低通气障碍3.6高原环境下慢性缺氧3.7发育不良性肺疾病4.慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)5.病因未明多因素所致PH5.1血液疾病5.2系统性疾病5.3

代谢性疾病5.4其它疾病5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.第三页，共二十五页，2022年，8月28日PAH-CHD可进一步分为四类5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.PAH-CHD艾森曼格综合征左向右分流PAH同时伴随CHD术后PAH第四页，共二十五页，2022年，8月28日PAH-CHD发病机制与疾病进程先天性体循环至肺循环分流肺血流增加血管内皮功能失调，产生器质性肺血管病变肺血管阻力升高反向分流：肺循环至体循环分流艾森曼格综合征血管内皮功能失调扩张肺血管的物质减少（一氧化氮，前列环素）缩血管物质增多（内皮素-1，血栓素A2）器质性肺血管病变肺血管平滑肌肥厚肺血管丛状改变内膜纤维化、血管闭塞6.中华医学会小儿外科学分会心胸外科学组,中华小儿外科杂志,

2011,(32)4:1-13.第五页，共二十五页，2022年，8月28日中国PAH-CHD患者比例高登记研究提示：中国所有1类PAH中，PAH-CHD比例最高7.JiangX,etal.Currenthypertensionreports,2013,15(6):638-649.8.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D51-D59.43%第六页，共二十五页，2022年，8月28日合并PH的CHD患者

出现并发症及死亡风险高合并PH的CHD患者的全因死亡风险是不合并PH的CHD患者的2倍余合并PH的CHD患者出现并发症的风险是不合并PH的CHD患者的3倍余2.69(2.41,2.99)P<0.0013.01(2.80,3.22)P<0.0019.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.第七页，共二十五页，2022年，8月28日合并PH的CHD患者的预后差各年龄段合并PH的CHD患者的累计生存率均低于不合并PH的CHD患者9.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.时间（年）第八页，共二十五页，2022年，8月28日是是症状，体征，提示肺高压的病史考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）超声心动图符合肺高压表现?不太可能是PH病史，体征，风险因素，ECG，

X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑其他原因或复查确诊心脏或肺部疾病?没有严重PH/RV功能障碍的征象有严重PH/RV功能障碍

的征象V/Q闪烁扫描不符合（unmatched）灌注缺损?治疗潜在疾病转诊给肺高压专家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PA(PEA专家／中心)RHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits可能是PAH

特殊诊断学检查考虑其他原因是否否是否是否注：CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V/Q:通气/灌注比10.HoeperMM,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D42-D50.肺动脉高压的诊断流程第九页，共二十五页，2022年，8月28日肺动脉高压的循证治疗原则11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种(I-C)一般措施和支持疗法口服抗凝剂:IPAH,遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿剂(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C)专科转诊

(I-C)急性血管反应性试验

(对于IPAH为I-C级)(对于APAH为IIb-C级)开始使用获得批准的

PAH用药血管反应性阴性FCI-IIICCB(I-C)持续阳性(FCI-II)持续使用CCB否血管反应性阳性是注：APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功能分级;IPAH:特发性PAH第十页，共二十五页，2022年，8月28日目前批准的PAH靶向治疗药物推荐等级证据级别*WHOFCⅡ级WHOFCⅢ级WHOFCⅣ级ⅠA或B安立生坦、波生坦马昔腾坦†‡Riociguat†

西地那非他达拉非安立生坦、波生坦依前列醇静注伊洛前列素吸入剂

马昔腾坦†‡Riociguat†西地那非、他达拉非曲罗尼尔皮下/吸入剂†依前列醇静注ⅡaC伊洛前列素静注†曲罗尼尔静注安立生坦、波生坦伊洛前列素吸入剂/静注†马昔腾坦†‡Riociguat†

西地那非、他达拉非曲罗尼尔皮下/静注/吸入剂†ⅡbB贝前列素†C初始联合治疗初始联合治疗注：蓝色:以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点)*证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(WHOFC)†中国尚未批准，仅有少数地区批准：FDA批准（马西腾坦，Riociguat，曲罗尼尔吸入剂）;新西兰批准

（伊洛前列素静注）;日本和韩国（贝前列素）‡获得EMA的CHMP审批的正面意见11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.第十一页，共二十五页，2022年，8月28日肺动脉高压的联合治疗及外科干预11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.临床疗效不充分序贯联合疗法

(I-A)ERAs前列腺素类PDE-5i或sGCS++获得批准的PAH初始治疗药物+转诊行肺移植

(I-C)考虑是否适合肺移植BAS(IIa-C)最大治疗剂量的

临床疗效不充分注：BAS:球囊房间隔造口术;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂第十二页，共二十五页，2022年，8月28日肺动脉高压的理想治疗目标变量推荐治疗目标功能分级Ⅰ或Ⅱ级心超/心脏MR右室大小和功能正常/接近正常血液动力学右室功能正常化(右房压力<8mmHg和心脏指数>2.5-3.0L/min/m2)6分钟步行距离>380-440m;对于较年轻的病人可能还不够积极心肺运动功能峰值O2>15mL/min/kg和CO2通气当量<45L/min/L/minBNP正常使用单一变量衡量右心功能是不充分的，推测个体的预后应多个变量共同考虑，并建议按优先次序考量。12.McLaughlinVV,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D73-D81.第十三页，共二十五页，2022年，8月28日临床常用三类PAH靶向药物的作用机制内皮素途径一氧化氮途径前列环素途径血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖平滑肌细胞血管腔内皮细胞内皮素受体A内皮素受体B内皮素-1一氧化氮前列环素(前列腺素I2)前内皮素原内皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5-磷酸二酯酶cGMP5-磷酸二酯酶抑制剂外源性一氧化氮前列环素衍生物cAMP内皮素受体拮抗剂13.Humbert,etal.NewEnglJMed,2004,351:1425–1436.第十四页，共二十五页，2022年，8月28日指南确立内皮素受体拮抗剂

在PAH-CHD治疗中的重要地位观点推荐级别证据级别内皮素受体拮抗剂波生坦具有治疗心功能Ⅲ级的艾森曼格综合征患者的适应证ⅠB其他的内皮素受体拮抗剂，5-磷酸二酯酶抑制剂，前列环素类药物可考虑用于治疗艾森曼格综合征ⅡaC在没有明显咯血征象时，伴肺动脉血栓或有心衰征兆的患者应考虑口服抗凝药物ⅡaC如果患者吸氧后，动脉氧饱和度和症状持续改善，应考虑吸氧支持治疗ⅡaC如果患者出现高黏血症，血细胞压积>65%，应考虑等容液体置换血液ⅡaC艾森曼格综合征患者应考虑联合治疗ⅡbCCCBs不建议应用于艾森曼格综合征患者ⅢC14.GalièN,etal.EurHeartJ,2009,30:2493-537.第十五页，共二十五页，2022年，8月28日全可利®双重阻断内皮素受体ETA和ETB

全面抑制内皮素的有害作用全可利®双重阻断内皮素受体ETA和ETB，内皮素作用完全阻断ETET作用完全被阻断ET单一受体拮抗剂未完全阻断ET作用：血管收缩，增生，肥大全可利®平滑肌细胞平滑肌细胞15.JasminJ-F,etal.Circulation,2001,103:314-318.第十六页，共二十五页，2022年，8月28日全可利®治疗显著改善PAH患者运动能力全可利®治疗后，PAH患者的6分钟步行距离(6MWD)显著改善P=0.009716.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.P＜0.001P＜0.001第十七页，共二十五页，2022年，8月28日全可利®治疗降低WHOFC分级恶化风险全可利®治疗后，PAH患者的WHOFC分级较安慰剂治疗能获得更多改善，更少恶化17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.P=0.0285+12%第十八页，共二十五页，2022年，8月28日全可利®治疗显著延迟临床恶化全可利®治疗后，显著延长PAH患者的至临床恶化时间16.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.无事件患者比例(%)自研究开始时间（周）研究351研究期无事件患者比例曲线BREATHE-1研究研究期无事件患者比例曲线EARLY研究研究期无事件患者比例曲线第十九页，共二十五页，2022年，8月28日安慰剂（n=17）

均值±SD全可利(n=37)

均值±SD基线（%）83.6±5.182.4±5.3第16周（%）83.7±6.780.2±5.5校正安慰剂后的作用1.0(95%CI,–0.7to2.8)全可利®不降低艾森曼格综合征患者

的氧饱和度（SpO2）与安慰剂相比，全可利®治疗后氧饱和度没有降低，因此全可利®用于艾森曼格综合征患者不影响总体分流方面的安全性研究设计：一项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究。共纳入54名艾森曼格综合征患者，随机按治疗组：安慰剂组2:1的比例分为两组，波生坦组(n=37)接受波生坦62.5mg每天2次治疗4周，后接受125mg每天2次治疗12周，安慰剂组(n=17)则接受安慰剂治疗16周，主要研究终点为室温下氧饱和度自基线的平均改变和肺血管阻力指数的变化。完成试验双盲期的患者可以进入开放标签扩展（OLE）研究，期间所有患者均继续接受24周的波生坦治疗。19.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.第二十页，共二十五页，2022年，8月28日全可利®可显著降低

艾森曼格综合征患者肺血管阻力指数全可利®治疗16周后，艾森曼格综合征患者的肺血管阻力指数(PVRi)显著降低P=0.038319.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.第二十一页，共二十五页，