促性腺激素释放激素拮抗剂

促性腺激素释放激素拮抗剂第一页，共二十七页，2022年，8月28日一、促性腺激素释放激素拮抗剂的结构促性腺激素释放激素拮抗剂是经过人工改造后的一种应用于临床的药物；促性腺激素释放激素拮抗剂是在促性腺激素释放激素(GnRH)的基础上经过人工改造后使其在体内不容易被肽链内切酶裂解，稳定性增强，半衰期延长，临床应用更安全，与GnRH受体的亲和力是GnRH的20倍；临床上常用的促性腺激素释放激素拮抗剂：西曲瑞克、加尼瑞克。第二页，共二十七页，2022年，8月28日作用原理

GnRH拮抗剂主要通过快速竞争性结合GnRH受体结合来阻断GnRH与其受体结合，从而阻断二聚体复合物的形成和信号的传递。第三页，共二十七页，2022年，8月28日作用原理（下图）下丘脑GnRH神经元（分泌GnRH）卵巢颗粒细胞（分泌雌二醇）GnRH拮抗剂阻断GnRH的作用卵巢泡膜细胞（分泌雄激素）垂体促性腺激素细胞（分泌FSH、LH）+++第四页，共二十七页，2022年，8月28日与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂在卵巢刺激过程中的作用特点：不发生“flare-up”效应：也就是不会刺激垂体分泌FSH和LH控制性超排卵时无低雌激素症状：GnRH拮抗剂在卵巢刺激后才开始使用，因此不会出现垂体—卵巢处于抑制状态而引起低雌激素症状控制性超排卵的治疗疗程缩短：也就是与受体的作用时间短第五页，共二十七页，2022年，8月28日4、控制性超排卵时减少促性腺激素（Gn)用量（有关研究发现）5、具有灵活性：GnRH拮抗剂可应用于月经周期的任何阶段，应用后，能快速抑制垂体分泌FSH、LH6、快速逆转性：由于GnRH拮抗剂应用后，垂体GnRH受体仍保持功能。因此，足量的GnRH或GnRH激动剂应用后，可与GnRH拮抗剂竞争GnRH受体，从而使垂体分泌FSH、LH。第六页，共二十七页，2022年，8月28日三.适应证及用法促性腺激素释放激素拮抗剂应用于治疗子宫肌瘤、卵巢癌、性早熟等目前根据拮抗剂的使用时机或应用剂量分为以下方案：1、固定用药方案：即在应用促性腺激素（Gn）后点的第5-6天加用拮抗剂；第七页，共二十七页，2022年，8月28日2、灵活用药方案：即根据卵泡的大小加用拮抗剂：

1.多剂方案：在卵巢刺激过程中，当达到注射拮抗剂标准时，每日皮下注射西曲瑞克0.25mg，直至注射HCG日

2.单剂方案：在卵泡刺激过程中，当达到注射拮抗剂标准时，首先皮下注射西曲瑞克3mg。若在应用96小时内，达到注射HCG的标准，则注射HCG；若应用第5天（即96小时后），未达到注射HCG的标准，则加用西曲瑞克0.25mg/d直至注射HCG日。第八页，共二十七页，2022年，8月28日2.其他治疗GnRH拮抗剂也可用于治疗子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫肌瘤等雌激素依赖性疾病。不过目前国内尚缺乏这方面的临床报道。第九页，共二十七页，2022年，8月28日四、不良反应及禁忌症1、注射部位的不良反应轻微而短暂，表现为红斑、瘙痒及肿胀。2、偶尔系统性不良反应表现为恶心、头痛。然而，曾有报道1例应用西曲瑞克(10mg/d)治疗卵巢癌的患者，在治疗7个月后出现严重的过敏反应，伴随咳嗽、皮疹和低血压、但患者在20分钟内完全恢复，目前尚不能排除因果关系。第十页，共二十七页，2022年，8月28日3、黄体功能不足可能造成黄体功能不足，适当进行黄体支持治疗。4、禁忌症对西曲瑞克、加尼瑞克、外源性肽类或甘露醇过敏者，以及妊娠及哺乳期、绝经期妇女禁用；中、重度肝肾功能损害者禁用。第十一页，共二十七页，2022年，8月28日思则凯(注射用醋酸西曲瑞克)说明书药品名称：思则凯药品通用名：注射用醋酸西曲瑞克思则凯规格：0.25mg思则凯单位：瓶第十二页，共二十七页，2022年，8月28日【思则凯特性】

Cetrotide是一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。GnRH与垂体细胞膜上的受体结合，刺激黄体生成素(LH)及促卵泡成熟激素(FSH)释放。Cetrotide与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体，从而抑制内源性LH及FSH的释放。Cetrotide的抑制作用在注射后即时产生，没有刺激作用。在女性，Cetrotide的作用是推迟LH峰的出现，从而控制排卵。Cetrotide的作用是剂量依赖性的，Cetrotide3mg可维持4天的药效，第4天的抑制作用约为70%。每24小时注射一次Cetrotide0.25mg可以使抑制作用持续。动物试验及人体试验均显示，停止注射Cetrotide后，内源性的LH及FSH的分泌可迅速恢复。

第十三页，共二十七页，2022年，8月28日【思则凯适应症】

在接受控制性超排卵辅助生殖治疗的妇女，防止过早出现的LH峰及控制随后的排卵；子宫内膜异位症。第十四页，共二十七页，2022年，8月28日【思则凯禁忌】

对cetrorelix、外源性多肽激素及甘露醇过敏者；妊娠及哺乳期；绝经期妇女；严重的肝肾功能损害者。

第十五页，共二十七页，2022年，8月28日【思则凯给药方案】

方案一：在促排卵的第七天(相当于开始促性腺素治疗后132-144小时)给予Cetrotide3mg，如果卵泡发育不同步，则在注射Cetrotide后的96小时开始每天注射0.25mgCetrotide直至诱发排卵。

第十六页，共二十七页，2022年，8月28日方案二：在促排卵的五天或第六天(相当于开始促性腺素治疗后96-120小时)每天注射Cetrotide0.25mg直至诱发排卵，注射时间可选择早上或晚上，如果选择在早上，则最后一支Cetrotide应在诱发排卵当日早上注射；如果选择在晚上，则最后一支Cetrotide应在诱发排卵前一日晚上注射。第十七页，共二十七页，2022年，8月28日醋酸加尼瑞克注射剂药理作用

醋酸加尼瑞克是一合成的与内源性促性腺素释放素（GnRH）（又称促黄体生成素释放素，LHRH）类似的十肽化合物，是GnRH的拮抗剂。

本品竞争性拮抗促性腺的GnRH受休，从而变异途径，引起快速、可逆性地抑制促性腺激素（黄体生成素LH和促卵泡激素FSH）分泌。其抑制垂体分泌LH比抑制分泌FSH更显著，从而降低性激素的产生。通过抑制中周期GnRH对LH诱导波动，本品能够抑制排卵、卵母细胞成熟分裂和黄体化。

对患卵巢过度刺激症妇女，本品能够预防LH波动及相关刺激，并提高植入和妊娠比率。第十八页，共二十七页，2022年，8月28日本品从大鼠垂体LHRH受体处取代放射性125I标记过的亮丙瑞林的pKi值为10.78，因此与受体结合力是LHRH的2倍。在培养大鼠垂体细胞中，本品竞争性抑制亮丙瑞林诱导LH释放的pA2值为11.37。在实验中，1μg本品能抑制90%大鼠排卵，2μg则100%抑制。而0.5μg本品抑制50%排卵。本品在发情完盛期雌性大鼠中的半数有效剂量ED50值为1.4μg/kg。本品在培养大鼠乳腺细胞诱导组胺释放的半数有效浓度EC50值为5.3～11μg/ml，而亮丙瑞林的对应值为1.8μg/ml，说明本品作为组胺释放诱导剂其能力弱6倍。更重要的是，在麻醉的雄性大鼠，通过低血压效应评价体内过敏性样能力跟早期LHRH拮抗剂值（20～40μg/kgiv）相比，第十九页，共二十七页，2022年，8月28日本品非常小（ED50=0.9mg/kgiv），具有非常良好的抗促性腺激素与过敏性样能力。

本品作为一个LHRH拮抗剂被当作FSH在试管受精（IVF）或胞质内精子注射前来控制卵巢刺激，对卵母细胞形态学和质量影响进行了评价。在卵巢刺激病人，用本品或LHRH拮抗剂亮丙瑞林的对应值为1.8μg/ml，说明本品作为组胺释放诱导剂其能力弱6倍。更重要的是，在麻醉的雄性大鼠，通过低血压效应评价体内过敏性样能力跟早期LHRH拮抗剂值（20～40μg/kgiv）相比，本品非常小（ED50=0.9mg/kgiv），具有非常良好的抗促性腺激素与过敏性样能力。

第二十页，共二十七页，2022年，8月28日本品作为一个LHRH拮抗剂被当作FSH在试管受精（IVF）或胞质内精子注射前来控制卵巢刺激，对卵母细胞形态学和质量影响进行了评价。在卵巢刺激病人，用本品或LHRH拮抗剂亮丙瑞林治疗发现在核酸成熟、卵质形态学、卵膜弹性、受精及分裂率两者没有差别，并且具有足够质量适合转移的胚胎数量也是相同的。

第二十一页，共二十七页，2022年，8月28日适应证：

治疗妇女不孕症（人工取卵、受精、植入）。

第二十二页，共二十七页，2022年，8月28日禁忌证

1.对本品过敏者、哺乳者、期望受孕者禁用。

2.儿童、＞65岁老人不宜使用。

第二十三页，共二十七页，2022年，8月28日注意事项

1.使用本品前，必须先做妊娠试验，以免发生流产或其他意外。

2.临床试验表明，用本品治疗不育症(女性)是有效的。

3.本品一定要由富有治疗不育症经验的医生指导使用，这是治疗有效的保证。

4.贮于2～8℃条件下。

第二十四页，共二十七页，2022年，8月28日不良反应

1.中性粒细胞数≥8.3/mm3。

2.妇科腹痛，胎儿死亡。

3.头痛、卵巢过度刺激综合征，阴道出血。

4.注射部位反应、恶心和胃肠不适。

第二十五页，共二十七页，2022年，8月28日用法用量

本品一般须合用促卵泡激素(FSH，如促卵泡素α或β)，以控制卵巢过度刺激综合征。使用的方法是，在月经周期第2天或第3天早晨开始