侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展

侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展第一页，共五十页，2022年，8月28日AIDSIntravascularDevicesOncologyPatientsTransplantPatientsAntibiotics

ANDImmunosuppressants

发病率升高的原因第二页，共五十页，2022年，8月28日念珠菌属感染已名列

美国院内血流感染第四名ClinInfectDis.2004;39:309-17.BSI=血流感染排名病原体血流感染率(/10,000住院患者)血流感染率

(%)粗死亡率(%)总计(n=20,978)ICU(n=10,515)非-ICU(n=10,515)总计ICU非-ICU1.凝固酶阴性葡萄球菌15.831.335.926.620.725.713.82.金黄色葡萄球菌10.320.216.823.725.434.4

18.93.肠球菌属9.033.943.024.04.念珠菌属4.69.010.17.95.大肠杆菌7.622.433.916.96.克雷伯菌属5.527.637.420.37.绿脓杆菌属3.838.747.927.68.肠杆菌属3.126.732.518.09.沙雷氏菌属1.327.433.917.110.不动杆菌0.934.043.416.3美国SCOPE研究中1995-2002年期间数据(49家医院24,179个病例)-3-第三页，共五十页，2022年，8月28日侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势CPHA=医院与专业活动委员会；CDC=疾病预防控制中心；NHDS=美国国立医院出院调查PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53真菌病发生率(/年-百万人)CPHA(1980-1982)CDC(1992-1993)NHDS(1996)CDC(2000)NHDS(2003)念珠菌病2.672.8228.2100.0290.0组织胞浆菌病NANA曲霉病8.412.434.3NA22.0隐球菌病4.065.529.613.0NA侵袭性真菌病的累积发生率-4-第四页，共五十页，2022年，8月28日法兰克福/美因河：2707例尸检中IFIs患者221例IFIs增多→从

6.6%(1993-1996年)上升到

10.4%(2001-2005年)白色柱形:1993-1996浅灰色柱形:1997-2000深灰色柱形:2001-2005LehrnbecherTetal-JournalofInfection2010;61:259-265尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势第五页，共五十页，2022年，8月28日分布(%)菌属普通病房(n=3,640)血液恶性肿瘤(n=1,010)造血干细胞移植(n=377)HIV(n=263)新生儿监护病房(n=54)实体器官移植(n=886)实体肿瘤(n=863)外科(非移植)(n=1,906)合计(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌3.40.01.0曲霉菌属8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌1.50.02.7地方性真菌1.60.01.6PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–532004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉念珠菌属与曲霉菌属已成为

院内侵袭性真菌感染的首要病原体-6-第六页，共五十页，2022年，8月28日侵袭性念珠菌病的发生率

与首次暴露的死亡率均居IFI之首PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53病原体发生率：例数/年-百万病例首次暴露的病例死亡率(%)念珠菌属72.833.9新型隐球菌65.512.7球孢子菌属15.311.1曲霉菌属12.423.3荚膜组织胞浆菌7.121.4接合菌1.730.0透明丝孢霉病1.214.3暗色丝孢霉病1.00.0申克孢子丝菌<120.0马拉色菌<10.0总计178.322.4侵袭性真菌病的发生率与首次暴露的死亡率-7-第七页，共五十页，2022年，8月28日肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位-8-刘永碧等。中华医院感染学杂志1998;8(1):31-2.老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠菌感染患者的研究第八页，共五十页，2022年，8月28日我国肺真菌病现状

十年多中心回顾性研究研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织研究设计：多中心回顾性研究研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-9-第九页，共五十页，2022年，8月28日曲霉菌属与念珠菌属

位居中国肺真菌病病原菌之首中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-10-第十页，共五十页，2022年，8月28日近10年来肺念珠菌病的构成比有所上升中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.-11-第十一页，共五十页，2022年，8月28日肺念珠菌感染的临床预后

比肺曲霉菌感染更不容乐观-12-中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.第十二页，共五十页，2022年，8月28日临床诊断确诊拟诊诊断IFD的三个级别

第十三页，共五十页，2022年，8月28日宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）中华医学会呼吸病分会专家共识

IPFI分级诊断标准

第十四页，共五十页，2022年，8月28日Unreliable–oftenmadepost-mortemBloodcultureoftennofungaemiaRadiology–CTmaynotbeclassicalELISAhighleveloffalsenegatives/positivesPCRpromisingresultsbutstillunvalidatedHistologyfrequentlyimpossibletoobtain现行IFI指南的诊断模式在

临床实际应用中的困难第十五页，共五十页，2022年，8月28日念珠菌血症的诊断

临床中被延误23-52小时HorvathLL,GeorgeBJ.JCM.2004;42:115-8.首发症状到血培养的获得___________________________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：0-2小时）血培养的配送及实验室操作过程______________________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：1-8小时)培养时间_________________________________(平均:21-34小时)1革兰染色及报告____________________________________________________________(无可获取数据；估计时间：1-8小时)总体估计延误时间达到:23-52小时需氧菌厌氧菌真菌BACTEC9240

血培养系统需氧菌厌氧菌真菌BacT/ALERT3D血培养系统-16-第十六页，共五十页，2022年，8月28日目前的诊断手段无法满足临床需求IFI的临床表现缺乏特异性1病原体检出需一定的时间

1目前尚缺乏简便、快速、敏感、特异且临床广泛适用的IFI诊断方法

2临床治疗被延迟-17-1.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志.2010;49(5):451-4.2.钟南山,叶枫.中华结核和呼吸杂志2006;29(5):289-90.第十七页，共五十页，2022年，8月28日高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的——第四位高死亡率：念珠菌病病死率——40%（55%-70%）低临床诊断率：约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来IFD的诊治现状：两高两低第十八页，共五十页，2022年，8月28日0363738394041体温(°C)培养真菌+组织学检查+-7071421283542495663-140.1110移植后天数粒细胞(log10x109/L)经验性治疗可能预防低确诊治疗确诊临床诊断治疗很可能+GM-testG-test有高危因素有感染征象但病原不明有真菌来源经验性抗真菌治疗的概念第十九页，共五十页，2022年，8月28日目的:避免延迟治疗导致病死率增加时机:达到拟诊标准即开始抗真菌治疗适用人群(同时满足以下条件)免疫缺陷(包括长期接受大剂量激素治疗)不明原因发热适当的广谱抗生素治疗无效抗真菌药物选择综合考虑广谱、安全和效价比等因素经验性治疗第二十页，共五十页，2022年，8月28日严格掌握经验性治疗的适应征注意区分原发感染与继发感染、社区感染与医院感染不能因为经验性治疗而忽视对致病原的分析和检查经验性治疗应遵循快速、广谱、足量的原则重视基础疾病的治疗，尽快消除危险因素、恢复免疫功能经验性抗真菌治疗中应注意的几个问题第二十一页，共五十页，2022年，8月28日经验性治疗的时机针对的是拟诊IFI的患者争论多、难掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率，令经验性治疗的地位极为重要高危+临床表现，但尚无真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开始长时间、严重的粒缺持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热侵袭性真菌感染不能被排除-22-ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38-43第二十二页，共五十页，2022年，8月28日经验性治疗

与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613–8侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析变量OR(95%CI)P值年龄18-64岁4.07(1.32-12.52)0.0165-79岁9.00(2.76-29.37)＜0.001

≥80岁20.98(5.26-83.73)＜0.001进ICU3.79(1.93-7.44)＜0.001适当的经验性治疗0.46(0.22-1.00)＜0.05-23-第二十三页，共五十页，2022年，8月28日卡泊芬净治疗的启动时机

是侵袭性念珠菌病治疗预后的预测因子JAC.2010;65(8):1765-70美国3个医疗中心2004年1月~2007年12月期间侵袭性念珠菌病患者的一项回顾性队列研究尽早启动卡泊芬净对治疗应答的影响P=0.006关于侵袭性念珠菌病治疗疗效差的多变量建模及逆向逐步回归方法分析结果变量高龄卡泊芬净延迟治疗比值比(OR）1.053.9095%置信区间1.02-1.071.82-8.40-24-第二十四页，共五十页，2022年，8月28日Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-5早期经验性抗真菌治疗

有效减少念珠菌血症患者死亡率回顾性队列分析157例念珠菌血症患者

-25-抗真菌治疗的延迟时间（小时）抗真菌治疗的延迟时间（小时）住院死亡率(%)n=9n=10n=86n=52>60%第二十五页，共五十页，2022年，8月28日患者总生存率

经验治疗显著优于抢先治疗

PaganoL,etal.Haematologica.2011;96(9):1366-70.P=0.002P=0.002经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗Kaplan-Meier生存曲线397例进行化疗的恶性血液病持续发热和疑似侵袭性真菌病的患者90天的总生存率321例一线治疗AML患者90天的总生存率-26-意大利Hemae-Chart登记表数据分析经验性治疗与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响经验性治疗：对于已接受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植（多重、非连续人体部位的定植）。第二十六页，共五十页，2022年，8月28日经验性治疗的药物选择个体化治疗需考虑患者的感染危重程度，APACHE评分需考虑可能的病原真菌需考虑患者预防用药的种类药物的抗菌谱、安全性和效价比等对脏器功能的影响-27-第二十七页，共五十页，2022年，8月28日EfficacyprovenIFDBroadspectrumEvidenceEATtrialsToxicityliverToxicitykidneyDruginteract.Conv.AmBABLCLipoAmBItra-conazoleVori-conazoleCaspo-funginTowardsarecommendationofdrugs

forempiricalantifungaltherapy第二十八页，共五十页，2022年，8月28日CritCareMed2009;37:1612-8.唑类广泛使用

导致念珠菌株属的耐药性增加所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株数（株）阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加-29-第二十九页，共五十页，2022年，8月28日对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据PfallerMA,JCM,2010;8(4):1366–77全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实：

对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感

氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高-30-R=耐药SDD=剂量依赖型敏感IDSA指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类第三十页，共五十页，2022年，8月28日JClinMicrobio2009;47(10):3185–3190.2001-2007年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果与唑类相比，

卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显

-31-第三十一页，共五十页，2022年，8月28日念珠菌血症,非中性粒细胞减少(菌株UK或经验治疗)氟康唑800(ld)-400mg(AI)卡泊芬净

70(ld)-50mg米卡芬净

100mg阿尼芬净

200(ld)-100mg(AI)重症;先前接受唑类治疗棘白菌素类AIII光滑念珠菌/克鲁斯念珠菌棘白菌素类BIII近平滑念珠菌氟康唑BIII2009IDSA指南:突出了棘白菌素类的重要性!!ClinicalInfectiousDiseases2009;48;503-35念珠菌病管理临床实践指南

IDSA2009年更新第三十二页，共五十页，2022年，8月28日2011年最新欧洲念珠菌病指南

ESCMID药物SoRQoE参考文献评论两性霉素B、脱氧胆酸钠、任何剂量DIUllmannCID2006BatesCID2001AnaissieCID1996RexNEJM1994PhilipsEJCMID1995Mora-DuarteNEJM2002两性霉素B、脂质体BIKuseLancet2007DupontCritCare2009与米卡芬净的疗效相似毒性高于米卡芬净两性霉素B、

脂质复合体CIIaAnaissieICAAC1995ItoCID2005两性霉素B、胶质分散体DIIuNoskinCID1998主要是免疫功能受损的患者(HCT,haem/onc或SOT)，而非ICU患者

不再推荐使用传统的两性霉素B!第三十三页，共五十页，2022年，8月28日

念珠菌血症的靶向治疗：唑类药物SoRQoE参考文献评论氟康唑CIAnaissieCID1996RexNEJM1994RexCID2003PhilipsEJCMID1995ReboliNEJM2007TuilCCM2003Abele-HornInfect1996LeroyCCM2009Gafter-GviliMayoClinProc2008抗菌谱有限劣于阿尼芬净(特别是在高APACHE评分的亚组中)近平滑念珠菌伊曲康唑DIIaTuilCCM2003(abstract)泊沙康唑DIIINoreferencefound只能口服伏立康唑BIKullbergLancet2005OstroskyEJCMID2003PerfectCID2003与棘白菌素类相比，抗菌谱有限药物-药物相互作用肾功能损害患者IV需要TDM2011年念珠菌病ESCMID诊治疗南氟康唑

不太推荐!!!第三十四页，共五十页，2022年，8月28日

念珠菌血症的靶向治疗：

棘白菌素类药物SoRQoE参考文献评论阿尼芬净

200/100AIReboliNEJM2007广谱耐药罕见杀灭真菌当地流行病学近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌安全性特征与卡泊芬净相比，药物-药物相互作用较少卡泊芬净

70/50AIMora-DuarteNEJM2002PappasCID2007大部分与上述特征相同米卡芬净100AIKuseLancet2007PappasCID2007大部分与上述特征相同考虑EMA警告标签棘白菌素类

强烈推荐！2011年念珠菌病ESCMID诊治疗南第三十五页，共五十页，2022年，8月28日

血培养酵母菌阳性或经验治疗

(CIII)启动抗真菌治疗(AII)

强烈推荐:棘白菌素

(AI)

中度推荐:L-AMB或伏立康唑

(BI)不太推荐:氟康唑或ABLC(CI)不推荐(D):传统的两性霉素B伊曲康唑、泊沙康唑抗真菌药物联合治疗CornelyOAetal.21stECCMID,Milano20011非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗

(ESCMID指南2011)第三十六页，共五十页，2022年，8月28日ESCMID2011IDSA2009氟康唑CIAI伏立康唑BIAI(替代药物)Lip-AMBBIAI(替代药物)D-AMBDIAI(替代药物)棘白菌素类AIAI(

用于中-重度到重度患者以及近期曾使用过唑类的患者)经验性治疗(与用于念珠菌血症的药物相同)CIIIBIII非中性粒细胞减少或念珠菌血症

ESCMIDvsIDSA指南第三十七页，共五十页，2022年，8月28日2011ATS指南推荐

卡泊芬净为念珠菌病的首选治疗AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128-38-第三十八页，共五十页，2022年，8月28日指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗

及确诊IFI治疗的一线选择

1.中国实用内科杂志2007;27(20):1573-5;2.ClinInfectDis.2009;48(5):503-35;3.热病-桑福德抗微生物治疗指南(新译第40版)》(2010-2011);4.BCSH

Dateforguidelinereview.2010;5.BoneMarrowTransplantation2011;46,:709-8各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南20051发热持续至5-7天而粒减预计近期仍不会改善者，卡泊芬净为经验性治疗之选IDSA侵袭性念珠菌病管理指南20092对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗首选棘白菌素类如卡泊芬净；对于中性粒细胞减少者首选卡泊芬净等美国《热病》抗微生物治疗指南20103对于粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏患者，卡泊芬净(第1天70mg，之后50mg/天，IV)是念珠菌病治疗的首选推荐英国血液学标准委员会(BCSH,2010)4卡泊芬净是经验性治疗及确诊IFI的治疗，毒性最小的选择欧洲白血病感染会议(ECIL,2011)5卡泊芬净是中性粒细胞减少伴持续发热患者经验性治疗之选(AI)-39-第三十九页，共五十页，2022年，8月28日最新循证再次验证卡泊芬净是经验性抗真菌治疗的一线选择，卡泊芬净的启动时机直接影响侵袭性念珠菌病的转归卡泊芬净不再是经验性治疗的补救之选及时启动有效的经验性抗真菌治疗，对临床预后产生决定性的影响。卡泊芬净通常被认为是真菌感染首次治疗(氟康唑等)效果不佳时的补救治疗药物。-40-第四十页，共五十页，2022年，8月28日卡泊芬净──

IPFI经验性治疗-41-第四十一页，共五十页，2022年，8月28日卡泊芬净独特杀菌机制KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.多烯类:两性霉素B作用机制：与麦角固醇结合作用靶点：细胞膜麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬净、米卡芬净作用机制：抑制葡聚糖合成酶作用靶点：细胞壁氮唑类:氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用机制：抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶作用靶点：细胞膜真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层-42-第四十二页，共五十页，2022年，8月28日电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；(B)卡泊芬净，浓度=80%MIC；(C)卡泊芬净，浓度=100%MIC。比例尺为1mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999;33:75–80体外试验显示

卡泊芬净对念珠菌有明确的杀伤作用

-43-第四十三页，共五十页，2022年，8月28日卡泊芬净的抗真菌谱更广菌属卡泊芬净氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B白色念珠菌属白色念珠菌SSSSS非白色念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌S