制剂中辅料的归纳

无论是在西药、中药，还是在生物技术药物，在制备各种制剂时必须依靠这三大支柱，被称作药物制剂的三驾马车。

根据Frost&Sullivan的一项市场调查显示，制药企业现在比以往任何时候都重视辅料的价值，特别当涉及到辅料有助于提高药品的有效性、安全性、稳定性以及便于储存等问题时。-----国际药用辅料网

近些年来药用高分子材料的发展对创造新剂型和提高制剂质量起到了极其重要的作用。在某种意义上讲，没有高分子材料就没有剂型和新剂型的发展。

------药剂学（第六版）<一>稀释剂（Diluents）<二>粘合剂（Adhesives）<三>崩解剂（Disintegrants）<四>润滑剂（Lubricants）

稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作是用来填充的重量或体积，从而便于压片。1、淀粉比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。2、糖粉糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。

3、糊精糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）n.XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊（高粘度糊精），即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。4、

乳糖乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。常用含有一分子水的结晶乳糖（即α-含水乳糖），无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。5、可压性淀粉

亦称为预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品（全预胶化淀粉又称为α-淀粉），与国外Colorcon公司的StarchRX1500相当。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。6、微晶纤维素

微晶纤维素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。8、甘露醇

甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。7、无机盐类主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。

某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）；某些药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可以将上述的湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。1、蒸馏水

蒸馏水是一种湿润剂。应用时，由于物料往往对水的吸收较快。因此较易发生湿润不均匀的现象，最好采用低浓度的淀粉浆或乙醇代替，以克服上述不足。2、乙醇乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%.中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。3、淀粉浆

淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，具体说来，冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。因为淀粉价廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉浆能够制粒并满足压片要求的情况下，大多数选用淀粉浆这种粘合剂。4、羧甲基纤维素钠

羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶煤；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60℃～70℃，可大大加快其溶解过程。用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。5、羟丙基纤维素羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5%（其羟丙基含量为7%～19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂），其性状为白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃发生胶化或溶胀现象；可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。6、甲基纤维素甲基纤维素（Methylcellulose，MC）是纤维素的甲基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%.其中，甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用，但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。6、乙基纤维素乙基纤维素（Ethylcellulose，EC）是纤维素的乙基醚化物，含乙氧基44.0%～51.0%.其中，乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，并根据其浓度的不同产生不同强度的粘性，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。7、羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液，故亦常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。8、其它粘合剂5%～20%的明胶溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可压性很差的药物，但应注意：这些粘合剂粘性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。聚乙烯毗咯烷酮：崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。1、干淀粉

干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差。一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%～50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%～50%（崩解剂总量一般为片重的5%～20%）。2、羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%（国外产品的商品名“Primojel”）。3、低取代羟丙基纤维素低取代羟丙基纤维素（L-HPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%～700%（取代基占10%～15%时），崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%～5%.4、交联聚乙烯比咯烷酮交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层，因而其崩解性能十分优越，已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。5、交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：①助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；②抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有较好的性能，但其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法，一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。1、硬脂酸镁硬脂酸镁（MagnesiumStearate）为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。另外，本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。2、微粉硅胶微粉硅胶（Aerosil；ColloidalSiliconDioxide）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%，但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。2、滑石粉滑石粉（talcum）主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的（但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离），常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过5%.3、氢化植物油本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。分子式质量标准4、聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。聚乙二醇除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收，碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。因此，应当根据主药的理化性质和生物学性质，结合具体的生产工艺，通过体内外实验，选用适当的辅料。1、淀粉淀粉既可当崩解剂又能当粘合剂。但是淀粉做粘合剂一般采用淀粉浆，常用浓度10%，也有用到低浓度达5%，高浓度达20%。淀粉做崩解剂一般常用干淀粉（外加法），即将淀粉在用前100～105℃干燥，使淀粉含水量在8～10%之间，用量一般为干颗粒总重的5～20%。

2、预胶化淀粉又称部分预胶化淀粉/部分α化淀粉。Colorcon的善达（STARCH1500），是一种部分预胶化淀粉，可以起到干粘合剂的作用，同时又是一种优良的崩解剂，某些情况下，2%~10%的用量可以起到超级崩解剂的作用，并且自身也有优良的流动性和自身高润滑性，可以减少助流剂及润滑剂的用量。旭化成公司的PCS（部分α化淀粉）可以作为赋形剂，粘合剂，崩解剂及造粒辅助剂等。并且有保水的作用，对湿敏感的药物可以提供一定的保护。

3、微晶纤维（MCC）首先是1950年被美国人研制出来，是将纤维素中的酸部分水解后的结晶部分再经过干燥粉碎而得的聚合度约为200的结晶性纤维素。多为白色或类白色无味结晶性、多孔状粉末，多有可变形性，对主药有较大的容纳性，这是其作为填充剂，干粘合剂，提高片剂硬度的原因。同时它具有崩解作用（有些人认为是助崩解作用），有很好的透水性质，常与CMS-Na、L-HPC等配伍使用提高崩解溶出。有一些教科书并没有将MCC归为崩解剂一类，我认为这是个人认识问题，或者是狭义分类与广义分类的问题。MCC有多种型号，根据粒度的不同其可压性和流动性有所不同。

4、羟丙基纤维素（HPC）

HPC分高低取代之说，低取代作为崩解剂，高取代可作为粘合剂大家都知道。另外，L-HPC也可作为片剂的一种填充剂用来提高片剂的硬度，这在很多文献上都被提到过，不过它一般都有用量限制，作为崩解剂为2~5%。5、聚维酮（PVP）PVP分多种型号，K30一般用3~20%水或乙醇溶液作为粘合剂，因其良好的润湿性可增加主药的亲水性，改善水分内渗从而在一定程度上有助于崩解和溶出，广义的说也可以算是一种崩解剂或助崩解剂吧。另外，HPMCK4M一般也用作粘合剂，但其有着良好的润湿性而有着和PVPk30同样的功效，有助于药物的溶出。设计药物处方时药用辅料的选择不能只凭经验，药物与药用辅料之间相互作用应列为处方设计中必须考虑的一个重要内容。下面是几种新型药品辅料在制剂过程中应该注意的事项和配伍禁忌。1、低取代羟丙纤维素低取代羟丙纤维素主要应用于片剂和胶囊剂的崩解剂和片剂的黏合剂。但低取代羟丙纤维素与碱性物质可发生反应，因此片剂处方中如含有碱性物质在经过长时间的贮藏后，崩解或溶出时间有可能延长。对于这点，制剂原料为碱性物质且处方中有低取代羟丙纤维素时，生产企业应加强稳定性试验中崩解时限和溶出度的考察。2、羟丙甲纤维素（HPMC）羟丙甲纤维素在口服和局部用制剂中得到越来越广泛的应用，但其和一些氧化剂有配伍禁忌；另由于羟丙甲纤维素为非离子化合物，因此与金属盐或离子化有机物可形成不溶性沉淀；另外其在眼科滴眼剂中作为增黏剂时，因其水溶液易受微生物的侵袭，因此贮藏时应加入防腐抗菌剂，防腐抗菌剂以苯扎氯铵为最好。3、硬脂酸镁硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的润滑剂而广泛应用。但由于其呈疏水性并能阻滞药物从固体剂型中溶出，因此在处方中应尽量使其浓度降至最低。尤其是在直接压片处方中，硬脂酸镁的使用量不得超过0.5%，否则会使片剂产生软化效应；在硬脂酸镁和片剂颗粒混合时，混合时间增加会引起片剂溶出速度和破脆强度降低，因此硬脂酸镁的混合时间应谨慎控制。由于硬脂酸镁与强酸、强碱和铁盐有配伍禁忌，故在含有阿司匹林、一些维生素、大多数生物碱盐的药物制剂中不得使用。4、乳糖乳糖作为片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂越来越广泛应用于国内药品生产企业中。但其与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。另外，酸性较强的药物，如对氨基水杨酸钠、水杨酸钠等能使淀粉胶化而影响制剂的崩解性能，因此酸性较强的药物应尽量避免使用淀粉；糊精在药物检测中影响药物提取以至干扰其含量测定，故含量较低的药物制剂应慎重使用。制备缓释和控释制剂，需要采用适宜的辅料，使制剂中的药物释放速度和量达到设计要求，确保药物以一定的速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定的浓度，获得预期的疗效，减少药物的毒副作用。1、骨架材料1、1不溶性骨架材料：骨架材料不溶于水或水溶性极小，药物宜水溶性，通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道缓慢向外界扩散释药，整过过程中骨架没有几乎没有改变。常用的辅料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯等。1、2生物降解骨架材料：辅料的逐渐降解，药物从骨架中释放，主要包括蜡质，脂肪酸及其酯等。常见的有：硬脂酸、巴西棕榈酸蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等。1、3亲水凝胶骨架材料：是指遇水或者消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物释放的物质。辅料的种类比较多，大致可以分为四类：（1）天然植物或动物胶，如海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶等。（2）纤维素衍生物类，如甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠等。（3）非纤维素多糖，如壳聚糖、半乳糖甘露聚糖。（4）乙烯聚合物和丙烯酸树脂，如聚乙烯醇、聚羧乙烯等。羟丙甲纤维素（HPMC）的性质本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，无臭、无味，对热、光、湿均有相当的稳定性；能溶于60℃以下任何PH值的水中以及70％以下的乙醇，丙酮，异丙酮和二氯甲烷的混合溶媒(1：1)中，不溶于60％以上的糖浆;在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液。结构式：羟丙甲纤维素（HPMC）的性质缓释用常见型号：羟丙甲纤维素（HPMC）的性质生产工艺：一步法：间歇法：羟丙甲纤维素（HPMC）的性质两种工艺优缺点比较：羟丙甲纤维素（HPMC）的性质粘度-温度变化曲线图：羟丙甲纤维素（HPMC）的性质释药原理图：羟丙甲纤维素（HPMC）的性质填充剂对释药的影响：

羟丙甲纤维素与卡波泊复合骨架材料应用：羟丙甲纤维素聚合物可作为骨架片剂的控释辅料单独使用，或者与卡波泊复合使用。复合骨架材料(羟丙甲纤维素/卡波泊)相对于单一骨架材料(羟丙甲纤维素或卡波泊)的使用具有的优越性如下：降低聚合物的总用量药物释放稳定药物释放调节灵活对于阳离子药物具有更有效的缓释作用

缓释原理：羟丙甲纤维素/卡波泊羟丙甲纤