注射剂与滴眼剂

注射剂与滴眼剂第一节概述注射剂系指药物与适宜溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。一、注射剂概念注射剂组成药物溶剂附加剂特制容器二、分类与给药途径分类给药途径注射液注射用无菌粉末：溶剂结晶法、喷雾干燥法和冷冻干燥法制得注射用浓溶液分溶液型、混悬型和乳剂型静脉注射脊椎腔注射肌内注射皮下注射皮内注射动脉内注射等

注射体积、PH、药物种类、溶剂及附加剂有不同要求

药效迅速，作用可靠;可用于不宜口服给药的患者;可用于不宜口服的药物;可发挥局部定位效果。

给药不方便且注射疼痛;制造过程复杂;设备要求高，质量要求严格，成本较高。

无菌无热原澄明度可见异物不溶性颗粒安全性渗透压pH值稳定性降压物质装量三、注射剂的特点和质量要求优点缺点质量要求注射剂生产与贮藏的有关规定一般要求溶剂与附加剂容器制备各单元操作贮存与标签非水溶液、混悬型、油溶液一般不能作静脉注射；静注乳剂应有粒度要求；输液应尽量等渗。溶剂和附加剂应不影响药效和质量；无毒和刺激性静脉、脑室内、硬膜外、脊椎腔内注射，不得添加抑菌剂。应符合注射用的国家标准应竟可能缩短注射剂配制时间，12小时内灌封灭菌保证成品无菌应避光，在规定条件下贮存加抑菌剂的应在标签上注明；粉针应标明所用溶剂。§2注射剂的溶剂和附加剂

制药用水分为：饮用水、纯化水、注射用水、无菌注射用水。注射用水纯化水注射用水灭菌注射用水配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌用具的精洗。注射剂、输液、眼用制剂的配制及其容器的精洗。无菌无热原，可直接用于临床，注射用灭菌粉末的溶剂、注射剂的稀释剂或伤口冲洗。注射用油精制植物油（麻油，茶油最为常用，玉米油、大豆油）、油酸乙酯、苯甲酸苄酯等，可加抗氧剂。其他非水溶剂乙醇丙二醇聚乙二醇PEG400甘油。与水混合使用，提高药物的溶解度和稳定性碘值、皂化值、酸值

注射剂的主要附加剂

为了确保注射剂的有效，安全与稳定，注射剂中除主药和溶剂外，还可加入附加剂。主要有：

详见P216表7-1

增溶剂、润湿剂和乳化剂缓冲剂助悬剂：HPMC，PVP抗氧剂、金属螯合剂：抗氧机理抑菌剂局麻剂、等渗调节剂等记各类附加剂的常见品种

第三节

热原

1．定义及致热机理热原是为微量注入体内即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。药剂学中提到的热原是指细菌等微生物的代谢产物，它是一种内毒素，脂多糖是其的主要成分。大多数细菌和霉菌都能产生热原，致热力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。2.热原的性质3.热原的主要污染途径4.去除方法

热原的污染途径1.溶剂带入2.原辅料带入3.容器、用具、管道与设备等带入4.制备过程和生产环境中的污染5.注射及输液器具带入热原的性质耐热性（180℃、3h）滤过性（1～5nm）水溶性不挥发性强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏除去热原的方法1．高温法（250℃，30min）2．吸附法（活性炭）3．超滤法（3.0～15nm超滤膜）4．蒸馏法5．酸碱法6．凝胶过滤7.反渗透8.离子交换9.其他

《中国药典》把制药用水分为：饮用水、纯化水、注射用水、无菌注射用水。饮用水：纯化水：注射用水：灭菌注射用水：第四节注射用水的制备天然水经净化处理经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得，不含任何附加剂纯化水蒸馏而得的无热原水注射用水灭菌而得

（一）原水的处理（1）粗滤和精滤

组合过滤装置石英砂滤器→活性炭滤器→微过滤器（2）电渗析法:（3）反渗透法阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区半透膜：醋酸纤维素膜和聚酰胺膜膜外压力大于膜内溶液的渗透压，水从溶液中分离出来，达到盐、水分离除去原水中带电荷的某些离子和杂质。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，处理后的水供离子交换法使用。反渗透法制备高纯水的工艺流程图（4）离子交换法：原水的处理混合床去离子水阳床脱气塔（除CO2）阴床混合床离子交换法制备的水供注射剂容器的洗涤以及蒸馏法制备注射用水时使用。离子交换法优点：设备简单，成本低，制得的水质化学纯度

高，对热原和细菌有一定的出去作用。

缺点：树脂需处理、再生或定期更换，除热原不可靠。

（二）制备注射用水

1、制备注射用水流程（综合法）：

2、蒸馏法制备

①原水处理（过滤、电渗析或反渗透、离子交换法）

②纯化水蒸馏

自来水细过滤电渗析法或反渗透阳离子树脂柱脱气塔阴离子树脂柱混合树脂柱多效蒸馏水器或气压蒸馏水器热贮水器（80℃）注射用水纯化水

是国内制备注射用水的最经典方法，常用的是塔式或亭式蒸馏水器，多效蒸馏水器和气压蒸馏水器。制得的注射用水质量最好

蒸馏设备4.注射用水的收集保存

80°C以上保温、

70°C以上保温循环或于4°C以下无菌状态下贮存。应于制备后12小时内使用。5.注射用水的质量要求

注射用水除了要符合药典蒸馏水项下规定氯化物、重金属外，还要求检查pH（5.0-7.0）,含氨量及热原。

注射用水：内毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％注射用水的制备

制剂用水、注射用水生产车间

第五节注射剂的制备一、1、制备工艺总流程分：

2、制备过程的环境区域分：制水、容器处理、制剂生产和成品制备控制区、洁净区、一般生产区二、原辅料的准备原辅料质量检查及称量三、注射容器的处理1.安瓿的种类和式样2.安瓿质量与注射剂稳定性3.洗涤、干燥、灭菌原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。投料量计算及称量，两人核对种类有颈安瓿粉末安瓿曲颈易折安瓿—SFDA强制推行使用玻璃种类

1.中性玻璃稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。

2.含钡玻璃

耐碱性能好

3.

含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀

洗涤的方式甩水洗涤法：三次，5ml

加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水---气（4-8次），最后洗涤用水须用微孔滤膜精滤的注射用水，适用于洗涤大安瓿超声波洗涤法洁净空气吹洗法安瓿的洗涤

方法：

1、180℃，90分钟（需无菌操作、低温灭菌的）

2、120-140℃

烘箱干燥；

3、隧道式干燥设备：红外线发射＋自动传送（＋局部层流），平均温度在200°C左右

灭菌空安瓿放置：净化空气下，放置时间小于24小时安瓿的干燥或灭菌远红外线加热：可达250℃－350℃，350℃5分钟就可以灭菌四、溶液型注射液的制备（一）药液的配制

1、用具的选择与处理

2、配制方法：浓配法和稀配法

3、注意事项

活性炭的选择与使用P199

半成品的测定：含量、pH等（二）过滤

1、影响过滤的因素V/t=Pπr4/8ηL

增加滤速的方法

2、常用的过滤介质与助滤剂

3、过滤装置

配制用具的选择与处理

常用装有搅拌器的夹层锅配液用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗（或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。

稀配法全部原料药物加入全量溶剂中

适于质量较好和溶解度低的原料

浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度

适于质量较差的原料

◆注射液的配制方法

配制的注意事项注射用水贮存时间≤12小时注射用油先150℃－160℃，1－2小时，冷却难滤清时可加助滤剂（活性炭、纸浆）配制剧毒药液时，容器、仪器专用对于化学不稳定的药物应注意调配顺序药液配好后，要进行质检（pH值、含量）

（三）注射液的灌封、灭菌与检漏

最关键的操作：最高洁净度（100级）＋最短暴露时间在同一台机器上完成灌装剂量准确：针头吸留、瓶壁黏附常见质量问题：封口不严、焦头、鼓泡、瘪头、尖头、剂量不准等要求按灭菌效果F0>8进行验证

灭菌效果与药物稳定性耐热产品，115℃，30min；不耐热产品，1－5ml安瓿，100℃30mim；

10－20ml安瓿，100℃45min；不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得在同一灭菌区内同时灭菌；从配制到灭菌，须在规定时间（12h）完成。灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿检漏☆（四）注射液的质量检查

1.可见异物检查（澄明度检查）

2.细菌内毒素或热原检查

3.无菌检查

4.pH检查:一般4~9.05.其他项目检查装量检查，药物含量检查等此外，视品种不同还需另作其他检查

（五）灯检、印字和包装

广泛使用印字包装联动机机安瓿洗灌封联动机

五．处方与制备工艺分析溶液型注射剂的举例

例：盐酸普鲁卡因注射液处方：盐酸普鲁卡因

5.0g20.0g

氯化钠

8.0g4.0g0.1mol／L盐酸

适量

适量注射用水加到

1000ml1000ml混悬型注射剂举例．例：醋酸可的松注射液(cortisoneacetateinjection)

处方：醋酸可的松微晶25g

硫柳汞0.01g

氯化钠3g

吐温801.5g

羧甲基纤维素钠(30—60cPa·s)5g

注射用水加至1000ml六、混悬型型注射液的制备质量要求注射剂的基本要求

特殊要求粒径大小及分布通针性再分散性分散法结晶法化学反应法

制备方法制备注意事项药物应选择合适的晶型，并防止转型

常用附加剂助悬剂

HPMC、PVP等表面活性剂抑晶·、润湿、分散严格控制药物颗粒的大小。供一般注射者，颗粒应小于15μm，15～20μm者不应超过10%；供静脉注射者，颗粒大小在2μm以下者占99％。否则会引起静脉栓塞。七、乳剂型型注射液的制备

种类油注射液O/W型W/O/W型

质量要求分散相球粒粒度90%<1µm,不得﹥5µm耐受热压灭菌稳定性

稳定性物理稳定性化学稳定性受乳化剂磷脂的稳定性影响（对光、热、氧）提高稳定性方法常用的乳化设备有哪些？如何制得粒度大小及粒度分布均匀的制剂？第六节注射用无菌粉末

概述1.定义:2.分类：注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水、生理盐水溶解后注射。适用于在水中不稳定的药物及对湿热敏感的药物（抗生素和生物制品）。注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥法注射用无菌粉末分装制品：灭菌溶液结晶法、喷雾干燥法分装前应测定物料的热稳定性

CRH

晶型和松密度一、注射用无菌粉末分装制品1.生产工艺（1）原材料的准备：灭菌结晶法或喷雾干燥法制备（2）容器的准备（3）分装：无菌操作法（3）灭菌及异物检查：补充灭菌（耐热品种）、目检2.分装工艺中存在的问题及解决办法

问题

原因

解决方法

装量差异物料流动性差、机械设备性能选择适宜填充剂和设备澄明度问题被污染注意原料质量及生产环境、设备洁净度无菌度问题被污染改善生产环境，采用层流净化装置吸潮变质药粉吸湿性强、控制环境湿度，选密封性能好的包装材料或工艺问题橡胶塞，压铝盖后再烫蜡原料为符合注射用要求的药粉，无菌操作，直接分装，密封而成注射用无菌粉末分装制品制备工艺

易发生的问题：装量差异，澄明度、无菌及吸潮问题。无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封灭菌无菌操作条件无菌原料重结晶法或喷雾干燥法安瓿、西林瓶：洗净180℃1.5h；胶塞：洗净，硅化处理，

125℃，2.5h；洁净环境下放置：时间≤24h传送装置分装机加塞装置加铝盖密封装置不同产品最好有专门的分装线。高洁净度的无菌环境局部层流100级粉针的检漏：耐热产品和不耐热产品灭菌、异物检查、贴签与包装耐热药物：180℃，1.5h，补充灭菌不耐热的药物：严格按照无菌操作进行异物检查：目视，不合格者从流水线上剔除贴签与包装：机械化和自动化二、注射用冷冻干燥制品（一）概述

冷冻干燥技术也称升华干燥，系把含有大量水分的物料恒压降温至冰点以下成为固体，然后恒温减压，再恒压升温，使物料中水分直接升华而得到干燥产品的技术。（二）冷冻干燥原理及冷冻干燥曲线

冷冻干燥原理可用三相图说明：P238图7-9

冻干过程包括预冻、升华和再干燥三阶段。预冻温度应使制品完全冻实，升华阶段制品温度不宜超过共熔点，再干燥的温度应使制品温度达板温并维持。（三）设备：冻干机（四）冷冻干燥特点（优缺点）P238溶剂只能为水；滤过除菌不可靠WXa融化曲线升华曲线蒸发曲线dbC冻干箱搁板控制面板箱体(内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)冷冻干燥设备

冻干的几个基本概念

水溶液在冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶（低共熔物）时的T。在冷干过程中，把温度控制在最低共熔点以下，就可以保证整个二组分体系始终处在固体状态；加上高真空的环境，则保证水分以升华的形式除去最低共熔点玻璃化温度Tg

某些溶质冷冻时不结晶，呈无定形状态，不形成共熔体系，无最低共熔点；温度降低时，体系变得越来越粘稠，同时冰晶生长，当水全部析出冰晶时的温度，就是Tg；

Tg以下，整个体系呈硬玻璃状态；

Tg以上，整个体系为粘稠的液体。坍塌温度

整个冻干体系宏观上出现坍塌时的温度；预冻时建立了微细结构（冰晶支持结构），有利于冻干和成形；在坍塌温度以上干燥，微细结构破坏，体系会部分熔化，干燥的饼状物呈皱缩或整体坍塌等；

与Tg和最低共熔点有关。

冻干粉针的处方组成主药＋辅料（支架剂）填充剂改善产品外观，AA类、糖类、多元醇类防冻剂（冻干保护剂）盐类：磷酸钾抗氧剂pH调节剂提供合适的pH和盐浓度（磷酸盐、碳酸盐）等渗调节剂增溶剂助溶剂止痛剂

注射用冻干无菌粉末制品1．制备工艺流程

无菌配液→滤过→分装→预冻→升华干燥→再干燥2．冻干工艺预冻、升华干燥和再干燥

溶液厚度越薄，水分升华就越容易目的：防止“沸腾”现象温度：低于产品低共熔点10-20℃方法：速冻法、慢冻法时间：1－3小时或更长一次升华法适用：低共熔点-10—-20℃的制品，溶液浓度、粘度不大，厚度在10-15mm。反复冷冻升华法适用：熔点低，结构复杂、粘稠的难预冻干的产品方法：预冻，真空下升温，又速冻，升温，如此反复预冻后减压抽真空达定值，升温使制品冰升华，T约-20℃保证制品含水量＜1%，并防止吸潮。方法：真空下将温度缓慢升到0℃或0℃以上，保温一段时间（0.5-5小时）

冷冻干燥曲线及其分析

冷冻干燥过程：药液装瓶或盘预冻第一阶段加热干燥第二阶段加热再干燥加塞封口3.冻干粉针成型工艺评价指标⑴外观以维持原体积，不坍塌、不皱缩，表面光洁，可整块脱落但不粉碎为佳⑵复水性加灌装量的无菌注射用水溶解，即溶为佳。⑶pH值加灌装量的无菌注射用水溶解，振摇分散测pH值，近7为佳⑷吸湿性冻干品去盖后立即精密称重W1RH=60%试验箱中吸湿平衡一周后称重W2；洗去瓶中药物，干燥后称瓶重W3

吸湿增重百分率RI%=（W2-W1）∕﹙w2-w3﹚×100⑸色泽色泽均匀，无花斑，质地细腻者为佳4．冻干工艺中存在的问题及解决办法

问题

原因

解决方法含水量偏高

药液过厚，温度不足，真空度不够，旋转冷冻法并冷凝器温度偏高，时间不够等按具体情况解决喷瓶预冻不完全、供热太快、受热不均预冻温度要低，时间足够；升华要均匀、缓慢，温度要低于共熔点产品外观不饱满药液粘度大或结构致密加入填充剂或或萎缩

反复预冻第七节输液一.

~是指由静脉滴注输入体内的大剂量（>100ml)注射液。二．输液的分类与质量要求1．分类：电解质输液、营养输液、胶体输液、治疗性输液2．

无菌、无热原及澄明度这三项要求高，

pH值、渗透压(等滲或偏高渗）、不得加抑菌剂，

无毒副反应、储存过程中质量稳定。3.

工艺要求、附加剂、渗透压、pH、剂型、溶剂等

定义质量要求输液和小针的区别

三、渗透压调节技术1．制备哪些药物制剂需考虑药物溶液的渗透压？为什么？2．渗透压的单位及表示法，渗透压的计算；3.等张与等渗溶液的概念；等渗溶液渗透压范围？等渗、等张调节剂有哪些？

渗透压的表示法：

等渗溶液

等张溶液

多数药物溶液等渗=等张,但少数药物溶液等渗≠等张，故应作溶血实验（λ540nm），以确保用药安全。毫渗摩尔量（mosm）=1000n×每千克溶剂中溶解溶质的克数（g）/分子量

n：1个溶质分子溶解时生成的离子数

是指与血浆有相等渗透压的溶液，是一个物理化学的概念。是渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，是一个生物学的概念。

临床上的等渗溶液是以血浆的渗透浓度为标准，其正常范围

等渗调节剂常见的有：氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸、硼砂等。

等张调节剂常见的有：氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂、磷酸盐等。为280～320mosm。0.9%的氯化钠溶液，5%的葡萄糖溶液为等渗溶液。

渗透压的调节方法

常用的渗透压调节方法有：⑴冰点降低数据法

W=(0.52-a)/b

⑵氯化钠等滲当量法系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。

X=0.9-EW

X：100ml药液所需等渗调节剂用量E：欲配药物的氯化钠当量W：100ml溶液中药物含量W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量（g/100ml）；a为药物溶液的冰点下降度数；

b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。

1.配制含2％盐酸普鲁卡因和1％利多卡因溶液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。（已知1％普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12℃，1％利多卡因溶液的冰点下降度为0.15℃）

2.下列处方欲制成等渗溶液需加多少NaCl?

氯霉素20gNaCl适量注射用水加至1000ml(已知：1%（g/ml）氯霉素水溶液的冰点下降值为0.06℃)3.已知1％普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为0.18，配制2％普鲁卡因溶液500ml,需加入多少克氯化钠？习题

四、输液的制备（一）输液的制备工艺流程图（P249图7-15）（二）输液生产车间的要求（三）输液容器的处理

玻璃瓶、橡胶塞、涤纶膜、塑料瓶、塑料袋（四）输液的配制：

多用浓配法，原辅料+注射用水→过滤→稀释；活性炭的作用

半成品质量检查（五）过滤：两级或三级加压过滤，滤器同小针（六）灌封（七）灭菌：从配制到灭菌﹤4h，大容器要求F0>8，常用12min

输液的生产工艺输液生产的工艺流程与安瓿剂基本一致容器不同（安瓿前处理改为输液瓶、胶塞、薄膜的前处理）封口方式不同（安瓿熔封改为输液的加膜、加塞、轧铝盖）

输液容器质量要求和清洁处理

1、输液容器1）玻璃输液瓶2）塑料瓶（PP瓶，聚丙烯制成）3）塑料袋（软包装，PVC制成）聚丙烯塑料瓶无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性好聚氯乙烯（PVC）塑料袋质轻、运输方便、不易破损、耐压目前非PVC多层共挤膜包装输液是输液生产工艺和技术的巨大革新EVA，非PVC

输液玻璃容器的清洁处理水洗：高洁净度下生产，立即密封容器酸洗：旧瓶，H2SO4+K2CrO4，腐蚀大碱洗：新瓶、洁净度好的输液瓶，热2％NaOH,1～3%Na2CO3最后用精滤的注射用水洗净

橡胶塞的清洁处理种类：硅橡胶塞、丁基橡胶塞等主要成分：天然橡胶＋大量附加剂质量问题：成分溶出，化学反应，出现异物、混浊防止方法：提高橡胶塞质量、加强清洁处理、使用隔离膜清洗：先酸、碱处理，水洗至中性，水煮沸30min，注射用水洗涤输液的质量控制澄明度（可见异物与不溶性微粒）；热原与无菌；含量；稳定性；pH及渗透压

输液的灭菌尽快灭菌：从配制到灭菌≤4小时灭菌方法：热压灭菌115℃、68.9KP,30min

塑料袋装109℃、45min现代设备：自动灭菌控制系统，配有F0显示屏灭菌验证：F0＞8min，常用12min

三大问题：澄明度问题，染菌及热原反应（一）染菌问题染菌现象：霉团、云雾状、浑浊、产气等，或外观没有任何变化染菌原因：环境严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气解决办法：尽量减少生产中的污染，严格灭菌，严格检查，严密包装

五、输液存在的问题及解决方法

（二）热原反应污染的途径：如前所述；主要是输液器、输液管引起的污染解决方法：如前所述；按规定用一次性全套输液器

（三）澄明度问题异物与微粒的危害

较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。原因：多方面；解决办法：严格控制原辅料的质量，制订符合输液用的原辅料质量标准；层流技术＋膜滤过技术＋联动化；提高容器、橡胶塞质量，用涤纶膜等原辅料质量影响最明显输液容器与附件工艺操作临床操作时的污染

过滤是制备注射液、滴眼液等灭菌制剂必不可少的单元操作。过滤机制（一）介质过滤（滤材）（1）表面过滤，作用原理是拦截作用（2）深层过滤，作用原理是吸附或搭桥作用（二）滤饼过滤（固体﹥1%时）影响滤过的因素P264

V=Pπr4t/8L滤材滤浆滤饼滤液第九节注射液的过滤常见的滤器和装置

1、砂滤棒

2、垂熔玻璃滤器

3、微孔滤膜过滤器（0.22；0.45；0.8µm）

4、其他（超滤、板框压滤机等）内装微孔滤膜

进液口出液口常做精滤和膜滤的预滤微孔滤膜过滤器：终端过滤使用滤筒有1芯、3芯、5芯、7芯、9芯、11芯、13芯、15芯、21芯、32芯折叠式滤芯长度有10、20、30、40滤芯材质有聚丙烯、聚四氟乙烯、醋酸纤维、聚醚砜折叠滤芯等过滤孔径有:0.1um、0.22um、0.45um、1um、3um、5um、10um等滤芯过滤器超滤装置图超滤膜组件有板式、管式、卷式、中空纤维式净水用超滤膜板框式压滤机(多用于注射剂预滤)板框式压滤机将带有滤液通路的滤板和滤框平行交替排列，每组滤板和滤框中间夹有滤布，用压紧端把滤板和滤框压紧，使滤板与滤板之间构成一个压滤室。从进料口流入，水通过滤板从滤液出口排出，泥饼堆积在框内滤布上，

常见的滤过方式及特点

1、高位静压过滤

2、减压过滤

3、加压过滤：多用于药厂生产。需压滤器等设备。

§10洁净室与空气净化技术

（一）概述空气净化是指以创造洁净空气为目的的空气调节措施，可分工业净化和生物净化。空气净化技术是指为达到某种净化要求所采用的净化方法工业净化：除去空气中尘埃微粒，创造洁净空气环境，如电子工业。生物净化：除去空气中尘埃微粒以及微生物，创造洁净空气环境，如制药工业，医院手术室。（二）洁净室空气净化标准1.含尘浓度：单位体积空气中所含粉尘的个数或毫克量2.无菌药品生产洁净区分级：

3.空气洁净度及GMP净化度标准（P189表4、5）洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15A级：高风险操作区，动态100级B级：A级背景区，静态100级C级：无菌要求不太严格，10万级D级：生产中重要程度差

制剂生产厂房的内部布置可以划分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区没有洁净度要求的车间和生产岗位：如割瓶、成品检漏、灯检、包装岗位等洁净度：30万级或10万级的工作区30万级：需灭菌的口服液体、固体药品的暴露工序，表皮外用药、直肠用药的暴露工序，非无菌原料药的精制、干燥、包装环境等10万级：注射剂的浓配工序，非最终灭菌的口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、眼剂的暴露工序，阴道、鼻粘膜药的暴露工序洁净度：10000级的一般无菌工作区用于注射剂的稀配、过滤、小容量注射剂的灌封，手术用滴眼剂的配制和罐装洁净度：100级需灭菌的大容量注射剂的罐装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞

洁净区的划分

不同制剂配制对空气洁净度的要求

①大于50ml，最终需要灭菌的制剂；②小于50ml，最终需要灭菌的制剂；③最终不灭菌的无菌制剂；④口服制剂；⑤对非无菌外用制剂

（二）空气净化技术采用空气过滤器组合1.过滤方式及原理空气过滤属于介质过滤（1）表面过滤，其作用原理是拦截作用（2）深层过滤，其作用原理是吸附作用2.影响空气过滤的主要因素（补充）（1）粒径（2）过滤风速（3）介质纤维直径和密实性（4）附尘3.空气过滤器:

板式（初滤），锲式和袋式（中效过滤），叠式（亚高效过滤），折叠式（高效过滤）一般净化：可采用初效过滤器，预滤中等净化（30万级）：可采用初、中效二级过滤洁净度10万级：需经初、中、亚高效三级过滤器过滤超净净化（100级）：需经初、中、高效三级过滤器过滤板式初滤器折叠式高效过滤器袋式中效过滤器

空气净化系统设计及要求1.空气净化过滤器的系统组合：高效空气净化系统需三级过滤，中效需二级过滤，整个系统应处正压。2.洁净室气流形式：层流（可达100级）和乱（紊）流（可达10000级）3、送风与回风形式洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口高效一体化送风口作空气净化系统终端过滤设备应用:层流和非层流等级为100000级到10级的洁净室,如医院的手术室,实验室,制药业,微电子,胶片和光纤设备及食品加工厂等洁净室设计（补充）应根据GMP的要求设计洁净区设计的基本原则1.洁净区基本布局2.对人员要求3.对物件要求4.内部结构要求人流(红色箭头)、物流（绿色箭头）和空气流

风淋室（风淋通道）

这是一种通用性较强的局部净化设备，安装于洁净室与非洁净室之间的隔墙处，用于人员或物品进入洁净区时的吹淋。它既能去除人身和携带物品表面的尘埃，又可起到气闸作用。使用后可有效地减少尘源进入洁净区，使洁净区保持正常的工作状态。超净工作台

无尘车间（洁净室）

§11注射剂的灭菌及无菌工艺验证

杀灭或除去所有微生物的手段及其方法不存在任何活的微生物的状态及保持这一状态的操作方法用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。用物理或化学方法杀灭或除去除芽孢以外的病原微生物的手段。

灭菌法分：物理灭菌技术、化学灭菌技术和无菌操作法灭菌，灭菌法

无菌，无菌操作法防腐，防腐剂消毒，消毒剂☆物理灭菌技术干热灭菌法湿热灭菌法过滤除菌法：射线灭菌法

1.火焰灭菌法：用于金属、玻璃、瓷器等用具2.干热空气灭菌法：用于金属、玻璃制品及注射用油，软膏剂1.热压灭菌法：输液等2.流通蒸气灭菌法：消毒或不耐高热药物3.煮沸灭菌法：注射用品消毒4.低温间歇灭菌法：热敏药物及制剂热非常不稳定药物，如胰岛素注射液，非可靠灭菌法。1.辐射灭菌：热敏药物，如抗生素、激素、中药材、包装材料2.微波灭菌法：热压灭菌不稳定的药物制剂，如阿司匹林、Vc3.紫外线灭菌法：室内空气、物体表面、蒸馏水的灭菌掌握下述灭菌法的原理、特点、及适用●干热空气灭菌条件及标准●热压灭菌的条件与标准●

滤过除菌

160～170℃120min以上

170～180℃60min以上

250℃45min以上116℃（67kPa）40min121℃（97kPa）30min126.5℃（139kPa）15min洁净度100级，滤膜孔径小于0.22µmSAL≤10-6无菌保证水平，评价灭菌效果的质控指标之一，指最终无菌产品的微生物存活概率。灭菌的条件与标准

影响湿热灭菌的因素－微生物的种类与数量芽孢＞繁殖体＞衰老体－药品性质和灭菌时间温度高时间长灭菌效果好但温度高时间长药品易分解－蒸汽性质饱和蒸汽（热穿透力大）－其他因素介质的性质（酸碱、营养）耐热、压：中性＞碱性＞酸性热压灭菌设备：

卧式热压灭菌柜立式热压灭菌柜手提式热压灭菌器

热压灭菌通过控制灭菌温度和时间以达到灭菌效果，是最广泛最可靠的灭菌法。化学灭菌法化学灭菌法是指用化学药品（杀菌剂）直接作用于微生物而将其杀灭的方法。特点仅对繁殖体有效，对芽孢无效目的在于减少微生物的数目，以控制或保持一定的无菌状态方法：有气体灭菌法和药液灭菌法两种常用气体：环氧乙烷、甲醛、臭氧等常用药液：75%乙醇、1%聚维酮碘、新洁尔灭，来苏尔等环境消毒皮肤及无菌器具表面的灭菌无菌操作法

指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

制备的产品一般不再灭菌，适用极不耐热药物及注射剂。1.无菌操作室的灭菌

甲醛熏蒸紫外线灭菌液体灭菌臭氧灭菌法

过滤除菌2.无菌操作场所（100级）：有无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜对物品要求：均应已经灭菌对操作人员要求P1853.无菌检查（SAL≤10-6）直接接种法和薄膜过滤法流动空气静止环境☆（四）灭菌参数（F值和F0

值）

（1）D值（对数单位灭菌时间）：在一定温度下，杀灭90%微生物所需的灭菌时间。D=t=2.303(log100-log10)/k=2.303/k

（2）Z值（灭菌温度系数）:降低一个lgD值所需升高的温度数。

Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2)

（3）F值（T℃灭菌值）:常用于干热灭菌，F=ΔtΣ10(T-T0)/Z（4）F0

值（标准灭菌值）:限用于热压灭菌，F0

=ΔtΣ10(T-121)/Z

注：Δt为测量前后两个温度时的时间间隔，T0为参比温度，Z=10

D值越小，灭菌效率越高Z反映微生物对热的敏感程度，Z值越小，越敏感，灭菌效率越高。F0值的计算将温度与时间对灭菌的效果精确地统一起来，并将不同灭菌温度计算到相当于121℃热压灭菌的效力。

影响F0准确测定的因素

温度：应保证测定的准确性，用热电偶；容器大小、形状及热穿透系数溶液黏度及装量容器在灭菌器内的数量及分布（最主要的影响因素）灭菌工艺及灭菌器验证：应内热分布均匀，重现性好为保证F0值的灭菌效果，应注意两个的问题1、控制容器内含菌数<10个；2、考虑安全系数，一般增加50%的F0值。§12灭菌验证

1、

F值和F0值是灭菌可靠性的验证参数

2、常用生物指示剂，其被杀灭程度，是评价一个灭菌法有效的最直观的指标。

生物指示剂系一定数量的一种或多种细菌孢子，根据不同菌种孢子对不同灭菌法抵抗力不同选用。

补充灭菌：无菌检查发现问题，对耐热品种，可用热压灭菌进一步灭菌。（如青M）

100万个制品中只允许有一个制品染菌，才达到可靠的灭菌效果一、注射剂的无菌保证工艺

是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。

评价无菌保证工艺是否有效主要通过终产品抽样进行无菌检验来判断。终端灭菌工艺湿热灭菌法除菌终端灭菌制剂无菌生产工艺除菌过滤或无菌操作非终端灭菌制剂

SAL﹤10﹣3，仅限于必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品注射剂无菌保证工艺的选择及要求

药品能否耐受终端灭菌工艺，取决于1、大容量的注射剂2、粉针剂无菌工艺生产，保证SAL≤

10﹣33、小容量注射剂活性成分溶剂辅料氧等首选F0≥12再考虑8≤F0＜12再次尽量优化处方工艺最后考虑改剂型SAL﹤10﹣6

首选终端灭菌工艺，同输液；最后再考虑采用无菌生产工艺，同粉针。工艺验证包括：1、终端灭菌工艺验证2、非终端灭菌工艺二、无菌（无菌）生产工艺验证生产环境、设备条件是否符合设计要求采用的灭菌工艺是否确保制剂无菌保证水平直接接触药品的包装材料及容器生产设备等的灭菌验证空载热分布试验满载热分布试验，发现冷、热点热穿透试验，确定试验F0与设备显示F0的允许差异F0＜12做微生物挑战试验，无菌检查应均为阴性除菌过滤系统验证培养基模拟灌装验证容器密封系统验证

非终端灭菌工艺的无菌的无菌保证标准是95%置信限下微生物残存概率≤10﹣3案例1安徽华源生物药业有限公司生产“欣弗”过程中，未按批准工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响灭菌效果，导致11人死亡，造成恶劣的社会影响。

目前我国大输液产品出厂前都采取的“抽检”方式，并不能确保输液产品无菌。未来生产全程监控的“参数放行”标准可望代替药品无菌检验放行标准。

“参数放行”是利用对生产过程关键参数的控制来确保产品质量，是产品全程监控系统,体现药品质量控制以生产过程控制为重心，是比我国当前输液生产GMP要求的无菌保证更为严格的系统。世界上有许多国家都已经实行“参数放行”。无锡华瑞制药有限公司和广州百特医疗用品有限公司是我国首批两家试点企业。

案例2

齐二药“亮菌甲素”，二甘醇代替丙二醇，13死亡。从头至尾，在致命注射液的生产、监管、销售和使用的整个链条中，我们看到了多米诺骨牌效应。⑴原料采购是药品生产的第一个环节，也是药品质量的第一关。一家正规药品生产企业在药品主料辅料的采购上有严格程序。首先，对于首次提供原料的供货生产企业，要进行实地认证，考察该企业的生产设备、生产能力、质量管理，以及原料是否符合国家药典指标。资质实地认证后，双方签订供货合同。每次供货，供货方还必须提供企业的营业执照、药品生产许可证、药品注册证以及产品的检验单和合格证。顺利通过采购关后，还有五关要过：

第一关，原料入库。质量控制部门(QC)首先要进行原料化验，按照国家药典标准和更为严格的企业标准对每一批原料进行全项“体检”，检验合格后，原料被贴上标志连同检验报告一同入库。第二关，生产投料。计划部门和工段会根据检验报告选择原料投放量，已被“验明正身”的主辅料进入制造设备。制造过程中，制造中心化验室还将进行中间体质量检查，并写出报告。第三关，复检。产品在生产设备中成型后，QC将接到复检通知，进行成品前的化验。第四关，抽样。生产部门根据QC复检后的书面下工单进行无菌灌装。这个过程中，QC还将对每个灌装设备中的半成品进行每个批次的抽样检验，主要检验是否达到无菌要求。第五关，成品检验。灌装、封装后，产品在包装前还将进行澄明度的灯检，检查其是否存在不符合标准的悬浮颗粒。这同时，QC将抽出一定样品，进行最终成品检验，检验其是否符合国家和企业标准。

以亮菌甲素注射液为例，辅料中混入的二甘醇，在上一、二、三、五关中，都应该被检验出来。

在药品成品前的诸多检验项目中，“鉴别”环节最为重要，它要求产品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(即标准图谱光谱集)一致。通过对齐齐哈尔第二制药有限公司化验员的讯问，该公司根本无标准的药品红外光谱集，因此无法进行对比。调查还了解到，在检验过程中，化验员做出丙二醇图谱后，没有任何对比就直接交给原料检验员，原料检验员也没有任何依据，按惯例就写上了“符合规定”，因而导致用假原料生产的成品药最终进入了市场。在目前药品实行集中招标采购的情况下，招标评分中，质量所占的分数近半成，但是往往只占25%-30%分数的价格因素起决定性因素。企业资质相当的情况下，谁的价格较低又处于合理状态，谁就很可能会在招标中成为赢家。

事实证明，在广州市的统一招标采购中，“齐二药”的亮菌甲素注射液中标价是28.73元，低于同类中标企业的10%至30%左右。

药品出厂后到进入患者身体前，难道没有人把住最后一道关，再进行一次检验么？！是不是只能靠患者来以身试药？药监部门的责任呢？广东省食品药品监督管理局发言人称，从形式上看，“齐二药”是合法的，药品通过合法的途径进入合法的医疗机构。这位发言人说，在药品流通过程中，监管机构对药品没有法定的检验职责，药品生产企业是检验的主体。

实际上，药品中标后，在使用地还有一道检测程序，不过对于水针剂来讲检测的只是澄明度，而且这种检测还只是抽检，不是每种药、每个批次都必须检验。

事实上，即使致命注射液被抽到检验，也无法检出亮菌甲素注射液当中存在的是医用丙二醇还是工业二甘醇或工业丙二醇。

从头至尾，在致命注射液的生产、监管、销售和使用的整个链条中，我们看到了多米诺骨牌效应：王桂平的手指轻轻一推，满盘皆输。§14眼用液体制剂一．定义：

系指直接用于眼部发挥局部或全身治疗作用的的无菌制剂

二．眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素（一）吸收途径：角膜、结膜吸收（二）影响吸收的因素1．药物损失2．药物从外周血管消除3．药物的水溶性、pH与PKa4．刺激性5．表面张力6．粘度眼的结构（1）角膜途径————主脂溶性药物药物→角膜→房水→虹膜、睫状肌→局部血管网→发挥局部作用（2）结膜途径————亲水性药物、生物大分子药物→结膜→巩膜→眼球后部→经结膜血管网→体循环→发挥局部和全身作用吸收途径：三．滴眼剂与洗眼剂（一）定义

1.滴眼剂用于杀菌消炎收敛缩瞳麻醉或诊断，润滑或代替泪液使用。2.洗眼剂用于冲洗眼部以保持清洁或中和外来化学物质（生理盐水、2%硼酸液）（二）质量要求

滴眼剂：

pH值5.0-9.0

渗透压相当于0.6%-1.5%氯化钠溶液无菌绝对无菌（外伤及术后）；可加入抑菌剂（无外伤）澄明度目检法黏度4.0-5.0mPa·s

装量＜10ml

稳定性为无菌液体制剂分水性或油性溶液、混悬液或乳状液为无菌澄明水溶液，用量大

洗眼剂：应基本与泪液等渗、等pH装量＜200ml其他同滴眼剂

五．眼用液体制剂的制备（一）工艺流程1．容器及附件的处理2．配制3.过滤4．灌封5.灭菌6.质量检查7.印字包装1.药物性质稳定2.主药不耐热，按无菌操作法制备；3.眼部手术眼外伤单剂量包装，完全无菌；洗眼液用输液瓶包装，同输液工艺。玻璃容器同注射剂或输液洗涤灭菌；塑料瓶应经试验选用，可用气体灭菌；胶塞、胶帽同输液胶塞处理小量配制可在无菌柜中；大量生产同注射剂工艺要求。眼用混悬剂需将微粉化药物灭菌，取表面活性剂、助悬剂加少量灭菌蒸馏水配成黏稠液，再与主药用乳匀机搅匀，添加灭菌蒸馏水至全量。减压灌装可见异物主药含量无菌等

（二）滴眼剂处方及制备工艺分析1.氯霉素滴眼液RX氯霉素0.25g

氯化钠0.9g

尼泊金甲酯0.023g

尼泊金丙酯0.011g

水共100ml2.氯霉素滴眼液（润舒）处方：氯霉素12.5mg

玻璃酸钠q.s.

乙二胺四醋酸二钠q.s.

硼砂q.s.

苯扎溴铵q.s.

甘油q.s.

水共5ml●滴眼剂的正确使用方法（药师要交代患者）●处方中常用拉丁文及其中文含义：p.c.饭后adaur.耳用a.c.饭前aur.dext.右耳a.d.睡前aur.laev.左耳us.ext.外用O.D.右眼.内服