临床病原生物学之肝炎病毒

临床病原生物学之肝炎病毒第一页，共五十页，2022年，8月28日肝炎病毒的定义

指以侵犯人类肝细胞为主，只引起肝炎的病毒第二页，共五十页，2022年，8月28日肝炎病毒的类型病毒病毒科核酸类型传播方式HAV小RNA病毒正单链RNA粪-口HBV嗜肝DNA病毒双链DNA输血HCV黄病毒正单链RNA输血HDV——负单链RNA输血HEV杯状病毒正单链RNA粪-口HFV————粪-口HGV黄病毒正单链RNA输血TTV细小病毒负单链DNA输血第三页，共五十页，2022年，8月28日肝炎病毒的传播方式1、粪-口：HAV、HEV、HFV（流行性）2、输血、垂直：HBV、HCV、HDV、

HGV、TTV（散发性）第四页，共五十页，2022年，8月28日乙型肝炎病毒第五页，共五十页，2022年，8月28日乙型肝炎病毒的生物学特性HBV形态与结构基因结构与复制方式抗原组成细胞培养与动物模型抵抗力第六页，共五十页，2022年，8月28日乙肝HBV属嗜肝DNA病毒土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）第七页，共五十页，2022年，8月28日1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒第八页，共五十页，2022年，8月28日HBV的小球形颗粒主要存在形式第九页，共五十页，2022年，8月28日HBV的管形颗粒串联的小球形颗粒HBV的小球形颗粒HBV的管形颗粒空心汤团第十页，共五十页，2022年，8月28日Dane颗粒形态（完整的病毒，具有传染性）HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）第十一页，共五十页，2022年，8月28日大球形颗粒（Dane）：直径42nmDane颗粒双层外壳核心外衣壳：相当于一般病毒包膜内衣壳：相当于一般病毒核衣壳双股未闭合DNADNA多聚酶第十二页，共五十页，2022年，8月28日2、HBV的基因组结构3.2Kb双股环状未闭合DNA，长链（L）为负链，短链（S）为正链负链（L）含有4个开放读码框架（ORF）即P、S、C、X第十三页，共五十页，2022年，8月28日C区X区S区P区乙型肝炎病毒基因结构模式正链负链重复序列第十四页，共五十页，2022年，8月28日S区：有S基因,前S1基因和前S2基因,分别编码HBV的外衣壳蛋白(HBsAg,PreS1和PreS2抗原)C区:有C基因和前-C基因,分别编码HBV的HBcAg、

HBeAg.P区:最长,编码DNA多聚酶X区:编码HBxAg,可反式激活一些细胞的癌基因及病毒基因,可能与肝癌的发生发展有关第十五页，共五十页，2022年，8月28日DNARNADNA转录逆转录HBV的复制方式很特殊,在复制过程中有逆转录过程,与逆转录病毒相似,逆转录后的DNA可整合至靶细胞的染色体HBV的复制第十六页，共五十页，2022年，8月28日超螺旋DNA转录2.1kbRNA3.5kbRNA

转译外衣壳蛋白

转译内衣壳蛋白及子代DNA逆转录复制逆转录的DNA可整合至细胞染色体HBV复制周期示意图第十七页，共五十页，2022年，8月28日S基因可通过2.1kbRNA为信使RNA而转译HBsAg,故在部分HBV感染者中,虽无病毒复制,但长期产生HBsAg第十八页，共五十页，2022年，8月28日3、HBV的抗原组成

表面抗原HBsAg外衣壳抗原前S1抗原前S2抗原内衣壳抗原核心抗原HBcAge抗原HBeAg第十九页，共五十页，2022年，8月28日（1）表面抗原HBsAg存在于三型颗粒中分亚型（a,d/y,w/r,adr）是HBV感染的主要标志具有免疫原性，产生抗-HBs：中和抗体——具有保护力：是乙肝恢复标志PreS1、PreS2及抗-PreS1和抗-PreS2乙肝●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期）●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性第二十页，共五十页，2022年，8月28日●HBsAg有抗原性而无传染性HBVS基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙肝●HBsAg的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等HBsAg第二十一页，共五十页，2022年，8月28日乙肝

●出现时间：急性感染后期或HBsAg消失后●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期●抗-HBs对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全●抗-HBs第二十二页，共五十页，2022年，8月28日（2）e抗原HBeAgHBeAg为可溶性蛋白质，仅存在于Dane颗粒中由前C和C基因共同编码产生可游离存在于血液中为病毒复制及强传染性的指标产生抗－HBe，具有一定保护力（前C基因变异者除外）血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右第二十三页，共五十页，2022年，8月28日乙肝HBeAg是前C和C基因共同编码产物HBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg表达分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中第二十四页，共五十页，2022年，8月28日乙肝抗-HBe●出现时间：随着HBeAg的消失而出现●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关

易加重病情、易演变为肝硬化α-干扰素疗效亦较差第二十五页，共五十页，2022年，8月28日乙肝PreCC区HBcAgHBeAgPreC区的变异使不能转译出HBeAg，而出现HBeAg（-），抗-HBe(+)的HBVDNA(+)患者第一课件网网站

第二十六页，共五十页，2022年，8月28日（3）核心抗原HBcAg仅存在于Dane颗粒核心结构的表面不易在血液中检出是蛋白质，抗原性强，刺激机体产生抗HBc——非中和抗体，无保护力表明病毒在复制，血清具有传染性第二十七页，共五十页，2022年，8月28日抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月第二十八页，共五十页，2022年，8月28日HBVDNA是病毒复制和有传染性的最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一乙肝HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。第二十九页，共五十页，2022年，8月28日乙肝●介绍三个概念：①“两对半”②血清抗原—抗体转换率：HBeAg抗-HBe③“转阴”常用指标：血清HBeAg抗原—抗体转换率

HBVDNA阴转率第三十页，共五十页，2022年，8月28日乙肝4.HBV的组织培养和动物模型●HBV人工培养尚未成功用分子生物学技术的细胞培养成功：HBVDNA导入肝癌细胞/S基因转染—制备疫苗●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩●●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型：土拨鼠肝炎病毒（WHBV）、鸭肝炎病毒（DHBV）第三十一页，共五十页，2022年，8月28日5、抵抗力1、100。C10min、0.5%过氧乙酸灭活2、耐干燥、紫外线、低温第三十二页，共五十页，2022年，8月28日乙型肝炎病毒的致病性与免疫性一、传播方式二、所致疾病三、致病机制四、免疫性第三十三页，共五十页，2022年，8月28日传播方式1、输血传播2、性接触传播3、垂直传播4、口-口传播（唾液检测HBV-DNA）第三十四页，共五十页，2022年，8月28日医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格第三十五页，共五十页，2022年，8月28日乙肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能垂直传播是我国HBV感染的主要模式第三十六页，共五十页，2022年，8月28日乙肝易感人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁高发病区：4～8岁（2）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全第三十七页，共五十页，2022年，8月28日所致疾病急性肝炎爆发型肝炎慢性肝炎第三十八页，共五十页，2022年，8月28日

HBV的致病机制病毒致机体免疫应答低下：易形成HBsAg无症状携带病毒变异：前C和C基因变异——逃逸免疫细胞介导的免疫损伤：为主免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原诱导

免疫病理损伤第三十九页，共五十页，2022年，8月28日乙肝临床特点1.潜伏期：2～6个月急性感染

慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性携带者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

静止性肝硬化

2.临床类型：第四十页，共五十页，2022年，8月28日乙肝●慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可阳性。大部分肝组织有病理变化预后●婴幼儿期感染：近90%转为慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”第四十一页，共五十页，2022年，8月28日乙型肝炎的特点我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20%急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝第四十二页，共五十页，2022年，8月28日急性HBV感染急性乙型肝炎急性及亚急性死亡重型肝炎慢性HBV携带者慢性乙型肝炎痊愈或迁延不愈慢性重型肝炎死亡肝硬化肝癌隐性感染65%25%痊愈》90%《1%50%10%25%1%70%10~20%1~5%第四十三页，共五十页，2022年，8月28日免疫性1、保护性免疫抗HBsAg抗体——主要中和抗体针对HBeAg的细胞免疫是清除病毒的主要机制2、免疫损伤针对HBsAg、HBcAg、HBeAg的细胞免疫造成肝细胞损伤抗HBsAg抗体可致免疫复合物损伤第四十四页，共五十页，2022年，8月28日HBV与原发性肝癌流行病学方面：携带者高于正常人217倍血清学检查：肝癌HBV检出率高动物模型：土拨鼠病毒分子结构：肝癌患者有整合DNAHBV与原发性肝癌有明显相关性第四十五页，共五十页，2022年，8月28日乙型肝炎病毒感染的诊断与防治一、微生物学检查二、防治

第四十六页，共五十页，202