瑞通立(瑞替普酶)

——挽救心肌，我不待时商品名：瑞通立

化学名：瑞替普酶英文名：reteplase（rPA）通用名：重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物溶栓更快速，给药更方便目录公司介绍溶栓治疗概况作用机理及临床研究瑞通立处方资料贵州益佰公司简介贵州益佰制药成立于1995年2004年3月8日在上海上市贵州益佰从2002开始，一直坚持学术的道路。销售网络覆盖全国除港澳台之外的所有省份，尤其是近几年不断发展壮大，成为国内药业百强企业之一，以销售服务良好而著称国际会议中华医学会继续再教育项目学术营销甘肃内蒙中国医院协会-支援西部医院管理义务讲演活动中国医院协会-区域医院管理交流与合作项目中国医院协会－区域医院药事管理交流与合作项目

东阿阿胶创建于1952年隶属央企中国华润集团，央企控股企业总资产31亿元，股票市值180亿元2009年销售收入21亿元，利税6.6亿元东阿阿胶公司简介公司研发大楼公司办公区全貌注射用重组人白介素-11（Ⅰ）——百杰依国家一类新药，拥有自主知识产权2009年获山东省科技进步一等奖重组人促红素（rhEPO）——佳林豪生产水平达16000U/ml，国际领先促红素市场占有率进入前3位重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（rPA）——瑞通立国家二类新药山东阿华生物药业有限公司I期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验1996年，rPA在美国上市，瑞通立开始调研1998年，瑞通立项目立项并启动2002年，获批进入临床试验阶段2005年，完成临床试验并报批生产2007年，获得新药证书2008年，通过GMP认证，并上市销售1999——2001年，临床前研究项目研制情况参加人员：山东省科技厅：孙伟厅长专家：侯云德院士：中国预防医学科学院病毒学研究所研究员沈倍奋院士：军事医学科学院基础医学研究所研究员赵铠院士：北京生物制品研究所研究员张伯礼院士：天津中医药大学教授、校长张运院士：山东大学齐鲁医院教授、山东大学副校长罗永章教授：清华大学生命科学院、长江学者特聘教授王军志研究员：中国药品生物制品检定所副所长苏志国研究员：中科院过程工程研究所郭亚军教授：解放军总医院、第二军医大学肿瘤研究所所长“瑞通立的研制及产业化”成果鉴定会2010.1.23经与会专家充分讨论，一致认为该项目设计合理，研究资料完整，数据真实可信。鉴于该产品有18个半胱氨酸，可形成9对二硫键，在大肠杆菌中表达后复性极其困难。此项目成功解决这一难题，建立高效的复性工艺并实现产业化，达到了国际先进水平。瑞通立上市后进一步证明该产品起效迅速、再通率高、体内半衰期长、副作用小、使用方便，产生了显著的社会和经济效益。建议进一步加强临床推广应用，同意申报科技进步奖。——挽救心肌，我不待时商品名：瑞通立

化学名：瑞替普酶英文名：reteplase（rPA）通用名：重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物溶栓更快速，给药更方便他们，都死于AMI！STEMI介入（PCI）溶栓CABGSTEMI病人，应采取何种再灌注策略1959年1980s1984年Now链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病国外：仍有接近40%的患者接受溶栓治疗国内：CREATE研究(2001-2004年)中国资料(发病在12小时内的STEMI),显示,11.5%患者接受PCI治疗,溶栓治疗52.5%,未行再灌注治疗占37.6%；溶栓治疗中90%以上使用非选择性溶栓药溶栓治疗概况——急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识（2009年版）证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因经皮冠状动脉介入治疗(PCI)应用于心肌梗死治疗欧洲20年来心梗溶栓试验荟萃中国医学论坛报总第902期溶栓治疗概况就诊-球囊扩张时间90min2009STEMI治疗专家共识时间就是心肌首选溶栓：不具备24小时急诊PCI条件不具备24小时急诊PCI治疗条件也不具备迅速转运条件的医院患者就诊早（症状持续≤3小时），而且直接PCI明显延迟就诊-球囊扩张时间与就诊-溶栓时间相差>60分钟或就诊-球囊扩张时间超过90分钟急诊PCI时间的延误削弱了其优势理想的溶栓药物无抗原性抵抗PAI-1远期疗效好价格低纤维蛋白特异性再通率高作用快速副反应轻

给药方便溶栓药发展历程第一代第二代第三代链激酶和尿激酶，无溶栓特异性开通率较低出血发生率较高阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药半衰期短给药方法复杂瑞替普酶（r-PA），特异性溶栓药渗透性溶栓，溶栓速度更快半衰期较长，可静推给药

常用溶栓药物比较溶栓药物常规剂量纤维蛋白特异性抗原性及过敏反应纤维蛋白原消耗半衰期(min)90min再通率(%)TIMIⅢ级血流(%)尿激酶150万单位,60min否无明显-未知未知链激酶150万单位,30～60min否有明显-5032阿替普酶100mg，90min是无轻度3-5>8054瑞替普酶10MU×2静推,每次>2min是无中度15>8060可渗透到血栓内部，渗透性溶栓去除糖基化结构，进一步延长半衰期切除后降低了肝细受体亲和力，从而延了半衰期（阿替普酶）（瑞替普酶）溶栓更快速，给药更方便瑞通立与rt-PA的分子结构对比瑞通立的作用机理瑞通立（rPA）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原(PLG)形成纤溶酶(Pm），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)，达到溶栓的目的。RAPID-1临床研究Ⅱ期临床研究国内其他临床观察RAPID-2给药方式瑞替普酶15MU组（单次静推）瑞替普酶10MU+5MU瑞替普酶10MU+10MU阿替普酶100mg组（第一个小时60mg，其中6-10mg静推，其余的在1小时内静滴完毕，而后以20mg/小时静滴2个小时）研究方法多中心、随机、平行的临床研究（606例）试验目的-瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法

治疗STEMI疗效的评价RAPID-IrPA（瑞替普酶）10MU+10MU静脉推注，是最佳的给药剂量rPA（瑞替普酶）

溶栓作用强于t-PA（阿替普酶）RAPID-I有效性结论瑞替普酶组：10MU+10MU,隔30min各静推一次阿替普酶组：100mg，静滴90min研究方法多中心、随机、平行的临床研究（324例）瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注对STEMI梗塞动脉再通的疗效比较RAPID-2试验目的给药方式RAPID-2有效性结论rPA（瑞替普酶）静推的疗效明显优于加速型阿替普酶静滴，

尤其是60min内的开通率开通率(%)rt-PA§

(n=115)rt-PA§

(n=146)rPA‡

(n=157)90min60min6682*83†73TIMI2TIMI310203040506070809003751†60†45rPA‡

(n=121)*P<0.01 ‡10MU+10MUrPA†P<0.05 §加速给药法rt-PA100mg/90min试验方法随机入组瑞通立组与rt-PA组瑞通立：静脉推注18mg+18mgrt-PA（阿替普酶）:静脉滴注100mg（加速给药法）以临床判断指征和90分钟冠脉造影判断溶栓效果入选病例240例(实际入组224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者试验方法多中心、随机、单盲、对照、平行的临床研究试验单位12家：北京大学人民医院（胡大一）、北京大学第一医院、天津医科大学总医院、山东省立医院、河北医科大学第二医院、哈尔滨医科大学第二临床医学院、河北省人民医院、西安交通大学第一医院、中国人民解放军兰州军区总医院等瑞通立Ⅱ期临床研究—摘要Ⅱ期临床研究—有效性

开通更早：rPA的60分钟内临床判断再通率比rt-PA高11.6%两组间出血发生率及严重程度，P=0.913，无统计学差异Ⅱ期临床研究—安全性

两组间溶栓后7天、35天内死亡发生率，无统计学差异Ⅱ期临床研究—安全性瑞通立安全性与rt-PA相当相对于rt-PA，瑞通立具有以下特点方便：两次静推，不需要根据体重调节剂量更快：治疗时间35分钟，更快给药；渗透性溶栓，更快开通经济：价格为rt-PA的一半不到溶栓后90分钟临床判断血栓溶解情况p<0.05溶栓后临床判断再通情况P<0.05——熊素春,黄文平.瑞替普酶与尿激酶溶栓治疗急性心肌梗死的疗效分析.国际医药卫生导报.2008第14卷第15期70-72瑞替普酶组:n=94,牙龈出血3例，皮下出血1例尿激酶组:n=78,血尿3例，皮下出血2例，消化道出血1例，鼻衄1例——黄新平，孙琳.瑞替普酶与尿激酶治疗急性心肌梗死的疗效比较.大理学院学报.2008年第七卷第10期P24-25r-PA组:牙龈出血5例,轻度出血7.81%;尿激酶组:血尿5例,牙龈出血4例,鼻出血3例,轻度出血率20.00%。——桑红斌,刘连友.瑞替普酶与尿激酶治疗急性心肌梗死的疗效对比分析.实用心脑肺血管病杂志2008年10月第16卷p15-16安全有效快速溶栓使用方便性价比高最新一代溶栓治疗首选用药瑞通立使用方法及合并用药1）首先用5-10ml注射用水或生理盐水溶解1支

（18mg/支）药物

2）静脉推注不少于2分钟

3）30分钟后重复给药一次4）注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药；如为两次静推给药，期间以生理盐水或5％葡萄糖维持管路通畅瑞通立给药方法辅助用药——肝素推荐常规应用静脉肝素抗凝。普通肝素剂量及用法：溶栓前给予冲击量60U/kg（最大量4000U），溶栓后给予每小时12U/kg（最大量1000U/h），将活化部分凝血活酶时间（APTT）调整至50～70s，持续48h低分子肝素剂量及用法：《急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识》：可以选择那屈肝素、达肝素和依诺肝素等，剂量略有差异，根据患者的年龄、肾功能情况和出血危险调整剂量。例如，依诺肝素首先给予符合剂量30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天2次；年龄>75岁或肾功能不全的患者，不给负荷剂量依诺肝素减少剂量至0.75mg/kg，每天2次。严重肾功能不全，肌酐清除率小于30ml/min,减量至1.0mg/kg，每天1次，或改用静脉普通肝素，监测APTT。基于低分子肝素产品较多的原因，建议根据各厂家说明书用药。其它辅助用药阿司匹林：在溶栓开始前即刻嚼服阿司匹林300mg，以后每日150mg，出院后长期服用小剂量阿司匹林，剂量为每日75mg其他药物如硝酸盐类、β-阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂等均按需常规使用瑞通立如果STEMI症状出现12h内；您可以如果STEMI症状出现12-24h内，仍伴随严重缺血症状及心电图显示ST段仍明显抬高;您还可以开往医院的急救车上不建议行易化PCI但基于“时间就是心肌”的原则及临床中PCI延迟的现实，对PCI明显延迟的患者，可考虑尽早溶栓，尽快开通梗死血管，抢救更多心肌。再根据患者血管开通情况，选择择期造影或补救性PCI某些情况下可以应用半量溶栓药物易化的PCI，如高危（大面积心肌梗死或血流动力学和电不稳定）而出血风险低的患者，就诊医院不能进行直接PCI——急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗中国专家共识否是评估时间和风险确诊STEMI直接PCI溶栓治疗再灌注成功挽救PCI择期造影PCI前的溶栓以下患者禁用：1.活动性出血2.脑血管意外史3.新近（2个月内）颅脑或脊柱的手术