放射肿瘤学基础理论与临床实践紧密结合

放射肿瘤学基础理论与临床实践紧密结合放射肿瘤学主要内容放射物理学放射生物学肿瘤学临床研究放疗设备的结构、性能各种射线在人体内的分布规律探讨提高肿瘤剂量、降低正常组织受量的物理方法肿瘤放射治疗的重要支柱，是学习放射生物学、临床肿瘤放疗等知识的基础，指导我们正确选择放射源和治疗方式放射物理学AccuRayCyberKnifeOrthogonalkVimaging,couchElektaVarianMVandkVradiographs,kVConeBeamCTTomotherapyHelicalscan,lowMVimagingsource;detectorsoptimizedforlow-doseimagingConventionalCTacquiredwithpatientontreatment

MVConeBeamCTUsestreatmentbeam;modifiedEPIDreducesimagingdose

•Gantry-mountedkVsource,2EPIDs

•kVandMVplanarimaging;kVfluoroscopy

•kV-CBCTHiArtSiemensExacTracCT-in-RoomNovalisReal-timetracking电磁辐射（光子线----低LET射线）：频率＞1016/秒，波长＜10-7；放射能（X线）：X线治疗机，各类加速器产生放射性物质（射线）：人工或天然放射性核素产生。例如，60Co,137Cs治疗机粒子辐射——高LET射线：由快中子，质子，负介子及氮，碳，氧，氖等重金属粒子产生射程深度与能量成正比一定深度内剂量分布较均匀，超过一定深度后剂量迅速下降骨、脂肪、肌肉对电子线吸收差别不显著可用单野作浅表或偏心部位肿瘤的照射高能电子束临床剂量学特点临床上主要用于对表浅病变的治疗,如皮肤病变、胸壁、内乳淋巴链、颈部表浅淋巴结等,可单野照射电子束和高能X射线混合使用,提高皮下浅部组织剂量，如乳腺癌胸壁照射电子束大野全身照射治疗，如蕈样霉菌病、皮肤的T细胞淋巴瘤等全身范围的浅表病变电子束临床应用不同能量X线剂量学特点6MVX线15MVX线一个理想临床放射治疗计划的设计必须遵循以下四个原则：肿瘤剂量要求准确肿瘤区域内，剂量分布要均匀，其变化5％提高治疗区内剂量，降低正常组织受量保护肿瘤周围重要器官免受或少受照射外照射剂量学四原则源皮距照射——X机和CO60机等中心照射——CO60机、直线加速器常规放疗技术CT-SIM图像引导精确放疗流程（3DConformalRadiationTherapy,3D-CRT）三维适形照射技术在照射野的方向上，照射野的形状必须从三维的方向与肿瘤靶区的形状一致在照射野的方向上，照射野的形状必须从三维的方向与肿瘤靶区的形状一致靶区内及表面的剂量处处相等，而且要求每一个照射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整调强适形放射治疗（conformalIntensityModulatedRadiationTherapy,IMRT）普放适形不同放疗技术剂量分布对比调强适形不同放疗技术剂量分布对比普放CRTIMRT普放CRTIMRTCRT普放常规、CRT和IMRT剂量比较常规、CRT和IMRT剂量比较双肺常规、CRT和IMRT剂量比较研究射线对肿瘤和正常组织的作用的生物学机制预测和提高肿瘤放射敏感性减少正常组织损伤是临床剂量分割方式，提高肿瘤放射治疗疗效的基础临床放射生物学电离辐射有粒子辐射和电磁辐射。

1、粒子辐射：α射线、β射线、带电的质子和中子的辐射；

2、电磁辐射：γ射线和X射线的辐射，这类辐射是光量子发射的。

3、不同电离射线的区别：α射线（氦核）、质子（氢核）带电荷，中子则不带电荷；质子、中子、α射线、β射线的质量不同。什么是电离辐射？电离辐射作用时间表一般的致死剂量吸收的能量并不大，但生物效应却很严重。例如：600cGyX射线照射人体和高等动物可发生致死效应，而以热能计算仅能使组织温度升高0.002℃，若以热辐射能代替辐射能，则需要大约1～10万倍的能量方能引起机体死亡。电离辐射所引起的机体损伤主要与自由基的产生和作用有关。电离辐射生物学作用原理带有未成对电子的分子、原子或离子。由于未共享电子对，自由基都有形成电子对的趋势。X线照射的结果：在水中形成成对的特殊离子－自由基离子，并处于不稳定状态。并可进一步产生中性自由基（freeradical）。自由基H2○－激发H2○＊H•＋

○H•H2○－电离H2○＋＋e-+H2○H2○ˉH•＋○Hˉ

＋H+H•+H2○e-2qH2○＊表示被激发的水分子，激发在辐射损伤中的作用很小。（•表示不成对的电子）

电离与激发碱基损伤：破坏与脱落、取代、转换DNA链的断裂：单链断裂：与照射剂量呈线性关系双链断裂：与照射剂量的二次方呈线性关系氢键断裂分子交联：通常认为是DNA分子错误修复的结果DNA损伤类型最终结果不完全取决于生物大分子受损伤的数量，还决定于机体修复损伤的能力

化学修复和酶修复（抗氧化剂和抗氧化酶）复制前修复：切除修复

特点：正确性，普遍性和广泛性。2.复制后修复：重组修复

SOS修复修复功能缺陷：细胞死亡或者基因突变,继而可能转化为甚至细胞的遗传性疾病和体细胞的癌变。DNA损伤的修复蛋白质：抑制合成，加速分解糖：糖原合成基本无影响糖异生作用增强糖酵解，敏感性不同，作用不一对敏感组织的三羧酸循环有损伤作用酯类：

主要急性反应中总脂减少，但是不同组织变化不一，骨髓中脂类含

量明显增高水和电解质：急性放射病时血容量减少，电解质随之丧失（K＋），机体内水分大量丢失。放射病的晚期，由于膜结构的破坏，往往出现难以纠正的低血钾。辐射对物质代谢的影响

膜结构种类与功能

种类：核膜、质膜、细胞器膜等。

功能：物质转运、信息传递及放大、生物能量转换、激

素作用的实现、神经传导、细胞识别及细胞的增值分化等

电离辐射对膜的影响对膜蛋白的影响对膜脂质的影响对DNA－膜复合体的影响对细胞膜表面电荷的影响膜结构与功能的影响鉴别细胞存活的标准是照射后的细胞有否保留无限增值的能力凡是保留增值能力，能无限产生子代的细胞叫做存活细胞，否则就是不存活细胞在离体培养细胞中，一个存活细胞可以繁殖成一个细胞群体，称为克隆（clone）或集落(colony)而对于不再增值的已分化细胞，只要丧失其特殊机能便是死亡细胞存活的概念细胞形成克隆的能力与照射剂量的关系，因此，只限于增值细胞的反应离体培养细胞存活曲线的制作方法克隆形成细胞存活曲线的制作细胞存活曲线的类型指数存活曲线，呈指数性反比关系。

S=e-KD

lnS=-KDD=1/K时，S=e-1=0.37

非指数存活曲线

哺乳动物细胞受照射以后，细胞不是立即死亡，而是在剂量效应曲线上先出现一个肩区，对辐射表现一定的抗拒之后，随着剂量的增加而呈指数死亡。细胞存活曲线多靶单击方程D0外推数N值DqD37哺乳动物细胞存活曲线数学模型S＝e－（αD＋βD2）某一剂量造成的细胞杀伤可由直接致死效

应和间接致死效应组成，即α型和β型细胞

杀伤α代表单击生物效应系数，β代表多击生物

效应系数Sα=e-αDSβ=e-βD2S=

Sα×Sβ线性二次方程（L-Q公式）各种细胞与放射剂量的定量关系比较各种因素对细胞放射敏感性的影响观察有氧与乏氧状态下细胞放射敏感性的改变考察各种放射增敏剂的效果，或放射治疗合并化学药物治疗肿瘤的作用，或合并加温治疗的作用比较不同LET射线效应研究细胞的各种放射损伤（致死损伤、潜在致死损伤、亚致死损伤）以及损伤修复的放射生物学理论问题临床分次放射治疗肿瘤细胞存活曲线的应用范围

生物剂量是对生物体辐射反应程度的测量。

与物理剂量完全不同

单野下的等剂量曲线，实际生物效应剂量和物

理剂量不一致。随着每次剂量大小变化，生物效应也变化生物等效剂量当改变常规治疗计划时应计算保持相等生物效应所需的总剂量争取一个合理的分次方案比较不同分次剂量/分次数/总治疗时间的治疗技术放射治疗中的生物剂量等效换算模型分次剂量为d，采用分隔时间大于6h,分次数为n，亚致死性损伤完全修复：

BED=ndX[1+d/(α/β)]α/β：细胞存活曲线参数之比，一个特定组织或细胞群体的α/β是指在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相等，不仅反映不同组织分次敏感性的差异，还说明在该剂量照射下NDA双链断裂与两个单链断裂组合发生几率相等。生物等效剂量（biologicaleffectivedose，BED）D2

1+d1/（α/β）D1

1+d2/（α/β）D：总剂量，d分次剂量不同分割方案的等效换算基本公式相对生物效应（relativebiologicaleffec，RBE）

达到某一生物效应所需之250kvx线的剂量RBE=

达到相同生物效应所需之某种射线的剂量

氧增强比（oxygenenhancementratio,ORE）乏氧条件照射达到某一生物效应所需之剂量ORE=有氧条件照射达到某一生物效应所需之剂量比较其他因素等效公式1、放射损伤的修复(Repairofradiationdamage)致死性损伤（LD）——不能修复亚致死损伤（SLD）——可以完全修复潜在致死损伤（PLD）——部分修复2、组织细胞的再增殖（Repopulationofthetissue)3、细胞周期的再分布（Redistributionofcellincycle)4、乏氧细胞的再氧合（Reoxygenationofthehypoxiecell)细胞群在分次放疗中的变化-4R规律亚致死性损伤（sublethaldamage）：受照后细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。

--------------可修复潜在致死性损伤（potentiallethaldamage）在正常状态下应当在照射后死亡的细胞，如置于适当条件下由于损伤修复又存活的现象。---------------可修复致死性损伤（lethaldamage）受照后细胞完全丧失了分裂增殖能力，不可逆的损伤。

-------------不可修复细胞的放射损伤与修复指假如将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。

DNA的单链断裂，是可修复的放射损伤影响因素：放射线的质，高LET射线无此修复

细胞的氧合状态，氧合好此修复强

细胞群的增殖状态，未增殖者无此修复亚致死损伤修复（sublethaldamage）亚致死性损伤修复速率30min----数小时

用亚致死性损伤半修复时间（T1/2）表示影响分次照射反应最普遍的生物现象是亚致死性损伤的修复能力。主要发生在G0及G1期细胞内正常组织与肿瘤比，有更多的细胞处于G0及G1期，因而对正常细胞从放射损伤中修复更有意义晚反应组织比早反应组织有较大的修复能力，因而分次照射对晚反应组织的益处比早反应组织为大。相同总剂量照射，分次越多，晚反应组织的副反应就越小。因此临床上应用每日2次，间隔6小时的照射方式以提高肿瘤的局部控制率而不增加后遗症。临床意义照射后改变其环境，可增加其存活的现象。如照射后将细胞置于平衡盐溶液而非完全培养基中可观察到此修复。影响因素：射线质高LET射线无乏氧

细胞密度接触抑制

细胞周期（如照射后大于或等于6小时细胞没

有分裂可发生此修复）潜在致死性损伤修复放疗增敏（增加肿瘤细胞损伤）

热疗正常组织的保护

放射损伤保护剂临床意义细胞周期处于或接近有丝分裂的细胞最敏感晚S期的抗性通常最高若G1期相当长，则G1早期有抗性，G1末期敏感G2期与M期的放射敏感性大致相等

不同细胞周期放射敏感性不同化疗药物增敏紫杉醇通过抑制微管的去组装，使细胞周期的运行被终止，使细胞停留在于对放疗敏感的G2和M期

分次照射

接受照射后，敏感期（M期）细胞被大量杀灭，处于相对放射抗拒的S期、G期细胞逐渐同步恢复，进入敏感期，此时再照射将获得较大杀灭临床意义辐射的细胞杀灭效应随距毛细血管距离的增加而下降乏氧与放疗效应氧合好的细胞对照射敏感，一次照射后，肿瘤中足氧细胞被杀灭，乏氧细胞因以下因素得到再氧合肿瘤细胞群总量减少，而血管没有损失，血管相对密度增加对放射敏感的足氧细胞被杀灭后排除，乏氧细胞到血管间的距离减少，供氧改；细胞死亡使氧耗下降，整个肿瘤细胞群氧分配增。

术前比术后好预防比复发好临床意义正常组织和肿瘤在受到照射后都会产生细胞死亡、丢失及生长延缓，在此过程的同时，进行细胞的再补充

正常组织在照射后出现的急性放射反应即是因为再增殖未能及时补充丢失的细胞肿瘤组织在照射后，肿瘤细胞群中的克隆源细胞周期时间变短，倍增时间缩短，产生加速再增殖，尤其在疗程的后期受照后组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同再群体化是造成早反应组织/晚反应组织/肿瘤之间效应差别的重要因素之一再群体化尽量避免无谓的治疗中断或延长总治疗时间，已有文献报道证实延长总疗程或中断治疗可导致复发率增加治疗前生长速度很快的肿瘤最好采取加速治疗在某些肿瘤放疗的后半程应用增加每日剂量以克服再增殖非医疗原因（节假日、机器故障）造成的治疗中断应采取措施补充剂量临床意义

种系与个体发育的放射敏感性人体正常组织及器官的放射敏感性早反应组织和晚反应组织细胞群体动力学特点组织和器官的功能结构与放射损伤的关系血管和结缔组织在放射损伤中的作用组织的放射敏感性分类

正常组织及器官的放射效应早反应组织：造血细胞、小肠上皮、表皮等

照射中即可出现远期反应小晚反应组织：肾脏、神经细胞

照射中可无反应，可在照射后数年才出现直肠、膀胱、脊髓尤应注意是指被照射的组织器官不发生严重损伤的最大照射剂量。它的大小与受照射的容积（面积或长度）有关；不同类型的器官，同一器官的不同部位也有差异。TD5/5（临床规定的最低耐受剂量） 是指1～6MV光子射线，每次2Gy，每周5次的标准方式治疗后，5年内严重并发症发生率≤5％的总剂量。是临床上允许的范围正常组织的放射耐受量

放射肿瘤协作组

(RTOG)

急性放射损伤分级标准

器官组织0级1级2级3级4级皮肤无变化滤泡样暗色红斑/脱发/干性脱发/出汗减少触痛性或鲜色红斑,片状湿性脱皮/中度水肿皮肤皱折以外部位融合湿性脱皮溃疡,出血,坏死

肺

无变化轻度干咳或劳累时呼吸困难

持续咳嗽需麻醉性止咳/稍活动即呼吸困难

重度咳嗽,对麻醉性止咳药无效,或休息时呼吸困难/临床或影像有急性放射性肺炎证据/间断吸氧或需类固醇治疗严重呼吸功能不全/持续吸氧或辅助通气治疗

心脏

无变化无症状但有客观的心电图变化证据;或心包异常,无其它心脏病的证据

有症状,伴心电图改变和影像学充血性心力衰竭的表现,或心包疾病无需特殊治疗充血性心力衰竭,心绞痛,心包疾病,对治疗有效

充血性心力衰竭,心绞痛,心包疾病,心律失常,对非手术治疗无效血液学

白细胞(X1000)≥4.03.0-<4.02.0-<3.01.0-<2.0<1.0血小板(X1000)>10075-<10050-<7525-<50<25或自发性出血中性粒细胞(X1000)≥1.91.5-<1.91.0-<1.50.5-<1.0<0.5或败血症血红蛋白(GM%)>1111-9.5<9.5-7.5<7.5-5.0--放射肿瘤协作组

(RTOG)晚期放射损伤分级标准器官组织0级1级2级3级4级皮肤无变化

轻度萎缩,色素沉着,些许脱发

片状萎缩,中度毛细,血管扩张,全

脱发中度纤维化,但无症状;轻度野挛缩<10%线性减少

明显萎缩,显著毛细血管扩张重度硬化和皮下坏死组织和减少;野挛缩>10%线性单位

溃疡

皮下组织

无变化

轻度硬化/纤维化和皮下脂肪减少

肺

无变化

无症状或轻微症状(干咳);轻微影像学表现

中度症状的纤维化或肺炎(重度咳嗽)低热,影像学片样改变

重度症状的纤维化或肺炎,影像学致密性改变

严重呼吸功能不全/持续吸氧或辅助通气

心脏

无变化

无症状或轻微症状;一过性T波改变;窦性心动过速>110(静息时)轻微劳累时心绞痛轻度心包炎;心脏大小正常;持续不正常T波和ST改变,QRS低

严重心绞痛;心包积液;缩窄性心包炎;中度心力衰竭;心脏扩大;心电图正常

心包填塞/严重心力衰竭/中度缩窄型心包炎骨

无变化

无症状,无生长停滞;骨密度降低

中度疼痛或触痛;生长停滞;不规则骨硬化

重度疼痛或触痛骨生长完全停滞;致密骨硬化

坏死自发性骨折

放射敏感性肿瘤 经过标准方式20～40Gy照射后，一般肿瘤可达到完全消退。包括恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤及白血病浸润等放射中度敏感性肿瘤 一般照射60Gy才消失，包括大部分鳞状细胞癌、分化差的腺癌及脑肿瘤。这部分肿瘤正是比较适合放疗的肿瘤放射抗拒性肿瘤 消灭这类肿瘤所需剂量超过其附近正常组织的耐受剂量包括大多数腺癌、软组织肉瘤和黑色素瘤肿瘤组织的放射敏感性肿瘤的放疗效应95%90%50%5%治疗比＝正常组织耐受量肿瘤放射致死量TC