蒙田唇腭裂的病因及发病机制学习资料

蒙田唇腭裂的病因及发病机制

中国1.822中国出生缺陷监测中心日本2.131/sales/medical.cfm美国1.732/Pubmed欧洲1.463/catlog/embx.htm

（源自美国人口普查局,/ipc/www/ibdnew.html,2001）国家发生率(‰)

列全身先天性畸形位次资料来源

先天性唇腭裂发生率的比较每2.5分钟世界上就会出生一个唇腭裂畸形的患儿

非综合征型唇腭裂患者同胞和子代再发风险高于正常人群，发病原因与家族性遗传因素相关。其发病受到多基因的调控，并受到环境因素的显著影响，属多基因遗传易感性疾病。华西口腔唇腭裂外科

目前对唇腭裂发病机制的研究主要集中在以下两个方面：（一）人类流行病学

在人群中寻找致畸环境因素及易感基因。（二）动物实验研究

建立唇腭裂动物模型，进行相关分子信号通路研究。（一）人类遗传流行病学在人群中寻找易感基因并研究其多态性与唇腭裂发病的相关性，以及母体因素风险因素在唇腭裂发病中的意义，以此作为其发病风险评估和高危人群监测的依据（二）动物实验研究

应用基因敲除、胚胎移植及致畸剂等诱导建立唇腭裂动物模型，研究唇腭裂发生中的分子信号，并寻找拮抗物，以期对唇腭裂进行早期干预性预防。（一）人类流行病学研究药物服用史研究发现，母亲怀孕期间服用某些药物如维甲酸、抗惊厥剂、苯二氮卓类药物、可的松可增加患唇腭裂的风险。营养状况母亲妊娠前后补充叶酸可降低神经管畸形的发生。叶酸对唇腭裂的保护效应尚存在争议。有研究表明妊娠前后摄入叶酸或多种维生素可降低唇腭裂的发生，也有研究未能证实这一点。母亲患病史数种其他的疾病如恐慌症、流感、普通感冒、口面疱疹、胃肠炎、鼻窦炎、支气管炎以及心绞痛在妊娠期发作，可增加子女患唇腭裂和单纯腭裂的风险。母亲的性格特征及行为母亲吸烟和饮酒是否增加其子女患唇腭裂的风险，目前还存在争议。妊娠前后生活中的重大事件（如亲人死亡、离婚、失业）增加了唇腭裂发病风险。唇腭裂病因学的分子遗传学研究以唇腭裂患者及父母组成的核心家庭为研究对象，基于核心家庭的关联研究是寻找唇腭裂易感基因的主要途径之一唇腭裂的易感基因及位点目前发现多个基因和位点的突变与唇腭裂发病密切相关---IRF6、MSX1、SUMO1、MTHFR、MYH9、ZNF533、TBX22、FGF10、TGFβ3、TGFA、BCL3唇腭裂易感基因SNPs随着人类基因研究的不断发展,

对唇腭裂遗传标记DNA的多态性研究进展经历了由70年代中后期建立的限制性片断长度多态性(RFLP),

到微卫星多态性(STR),

发展到近年来的单核甘酸多态性(SNPs)。

易感基因SNPs研究者IRF6ZNF533MYH9SUMO1石冰等(331个三人核心家庭)JDentRes，2009Aug;88(8):715-82．DNACellBiol，2009，28(5):249-57rs2235375rs2013162rs2235371rs599021rs2073485rs2235373rs861019rs4844880rs3749123rs6757845rs1139rs2269529rs3752462rs1002246rs16996652rs6709162rs10185956rs6761131rs7580433rs7599810rs12470401rs6435133rs6761234LucaScapoli-意大利（219个三人核心家庭）AmJHum.Genet.2005,76:180–183rs2235375Jugessur-挪威(123个三人核心家庭)rs4844880TerriH.Beaty-美国（146个三人核心家庭）GenetMed，2007,9:219–227rs2013162rs2235371rs599021rs2073485rs2235373rs861019rs3749123rs6757845rs1139Carter德国BirthDefectsResAClinMolTeratol(2009)Nov20rs12470401唇腭裂易感基因和位点2、唇腭裂易感人群的体征遗传学研究应用头影测量等方法发现唇腭裂患者父母的颅面形态结构与对照组人群之间存在着差异，表现为其眶间距偏大鼻宽偏大等。这些发现有助于临床对唇腭裂发病风险进行预测。表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化、基因沉默等

唇腭裂的表观遗传学研究

表观遗传调控是连接环境因素、基因型、表型和疾病发生之间的桥梁。唇腭裂属受遗传和环境暴露因素影响而发生的疾病，唇腭裂的表观遗传学研究正成为新的热点。实验研究唇裂伴或不伴腭裂（CL±P）和单纯性腭裂（CPO）尽管CL±P和CPO的临床表现相似，但这两种疾病的病因不同。目前对CPO的研究较为深入，以下主要讨论CPO的发病机制。腭裂的发病机制通过建立各种先天性腭裂动物模型，研究发生腭裂时关键信号通路的变化，寻找拮抗物，以期对腭裂进行预防性治疗，降低其发病率。腭发育的生物学过程（一）

胚胎早期原始鼻腔和口腔是彼此相通的，其中间被舌体占据，腭的发育使口腔与鼻腔分开。研究表明，腭发育是一个多步骤、连续的过程，主要包括腭突生长，腭突上抬，腭突融合三个环节。腭发育的生物学过程（二）

腭发育是在基因的控制下由细胞信号传递与转导和调控实现的，在腭突生长、上抬和融合中任何信号分子传递在时、空、量上的失调，都有可能导致腭裂的发生。

腭突融合期的分子调控机制（一）

实验研究表明Tgfβ3介导的Smad信号通路是腭上皮---间充质转化的主要通路之一。研究表明，Tgfβ3是诱导腭融合的主要因子。Tgfβ3基因敲除C57BL/6J小鼠表现为100%腭裂。腭突融合期的分子调控机制（二）

Tgfβ3介导的生物学效应是通过Tgfβ3受体和Tgfβ3相结合的复合体实现的。Tgfβ3受体包括I型和II型两种。TGFβ3及其受体通过Smad蛋白激活转录因子LEF1而促使腭融合。

Fgf10/Fgfr2b/Shh腭发育和腭裂形成中的作用

Fgf10信号通路在腭胚突生长过程中发挥着重要作用，其通过影响上皮和间充质细胞增殖而调控腭突生长。环境暴露等外源性因素可干扰Fgf10/Fgfr2b/Shh信号通路对腭胚突生长的调控而引起腭裂。

石冰等在对地塞米松诱导腭裂小鼠模型中发现，地塞米松和VitB12影响腭胚突Fgf10/Fgfr2b/Shh的表达，进而影响腭突细胞增殖而引发腭裂。叶酸拮抗MTHFR基因沉默对腭间充质细胞增殖影响

MTHFR基因是一个重要的先天性唇腭裂候选基因。石冰等应用RNA干扰技术研究发现叶酸可拮抗MTHFR基因功能下调对腭胚突细胞增殖的影响而预防腭裂的发生。

小结

虽然唇腭裂的确切发病机制尚不明确，但遗传流行病学研究开始为解释其病因提供了新的线索。结合发育生物学方法和技术，最终可望揭示唇腭裂的发病机制。复习思考题如何鉴别综合征性和非综合征性唇腭裂？哪些风险因素与唇腭裂的发病有关？哪些基因与唇腭裂发病相关？唇腭裂可以预防吗？

参考文献（一）

石冰.唇腭裂修复外科学.四川大学出版社2004.Losee,JosephE.(EDT)/Kirschner,RichardE.ComprehensiveCleftCare.McGraw-Hill2008.ISBN:9780071481809StanierP,MooreGE.Geneticsofcleftlipandpalate:syndromicgenescontributetotheincidenceofnon-syndromicclefts.Hum

Mol

Genet.2004Apr1;13SpecNo1:R73-81.Epub2004Jan13.

参考文献（二）

4.GorlinRJ,CohenMM,HennekamRCM.Syndromesoftheheadandneck.Oxford:OxfordUniversityPress,20015.MurrayJC.Gene/environmentcausesofcleftl