-人工合成抗菌药

--人工合成抗菌药第一页，共三十八页，2022年，8月28日第一节喹诺酮类抗菌药

一、概述

喹诺酮类(quinolones)

4-喹诺酮母核

广谱、高效、低毒、口服吸收好第二页，共三十八页，2022年，8月28日

喹诺酮类药物构效关系32N671584OCOOHF第三页，共三十八页，2022年，8月28日简史※第一代:1962年萘啶酸(nalidixicacid)

抗菌谱窄,口服吸收差,血药浓度低,AR多,现已淘汰※第二代:1974年吡哌酸(pipemidicacid)

抗菌活性＞萘啶酸,主要用于尿道或肠道感染(G-杆菌)※第三代:1979年诺氟沙星(norfloxacin)口服易吸收,分布广,扩大和增强了抗菌活性(G-及G+菌);※第四代:1999年莫西沙星（moxifloxacin）抗菌作用进一步增强（G-、G+菌及厌氧菌）第四页，共三十八页，2022年，8月28日诺氟沙星

(norfloxacin)

氧氟沙星

(ofloxacin) 环丙沙星

(ciprofloxacin)洛美沙星

(lomefloxacin)培氟沙星

(pefloxacin) 氟罗沙星

(fleroxacin) 依诺沙星(enoxacin)

托氟沙星

(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星

(sparfloxacin) 格帕沙星

(grepafloxacin)曲伐沙星

(trovafloxacin)那氟沙星

(nadifloxacin)左氧氟沙星

(levofloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

加替沙星(Gatifloxacin)常用氟喹诺酮类药物第五页，共三十八页，2022年，8月28日喹诺酮类药物的化学结构(一)F第六页，共三十八页，2022年，8月28日

喹诺酮类药物的化学结构(二)洛美沙星司帕沙星第七页，共三十八页，2022年，8月28日加替沙星莫西沙星第八页，共三十八页，2022年，8月28日抗菌作用广谱杀菌①G＋菌：对金葡菌及产酶金葡菌也有良效②G－菌：

G-杆菌强大，有些品种对铜绿假单胞菌有效;③结核杆菌、支原体、衣原体④厌氧菌有效第九页，共三十八页，2022年，8月28日作用机制⒈抑制DNA回旋酶

G-菌

DNA回旋酶形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物

抑制DNA回旋酶A亚单位⒉抑制拓扑异构酶IV

G+菌⒊其他:①诱导DNA错误复制②抑制RNA及蛋白合成③抗菌后效应2个A亚单位（切链及封口）2个B亚单位（移链）

第十页，共三十八页，2022年，8月28日第十一页，共三十八页，2022年，8月28日喹诺酮类抗菌作用机制第十二页，共三十八页，2022年，8月28日耐药性●特点：①耐药性不断增加(金葡、肠球菌、大肠/绿脓杆菌等)②本类药物间交叉耐药；但与其它药间无交叉耐药●耐药机制:①A亚基改变(基因突变)，与药物亲和力下降②细菌外膜通透性降低③药物泵出第十三页，共三十八页，2022年，8月28日体内过程1.吸收：大多数口服吸收好,金属离子可降低生物利用度；2.分布：广，组织、体液、尿液中浓度高,Vd大，t1/2较长；部分药物可透过BBB；3.消除：培氟沙星主要由肝代谢并通过胆汁排出，氧氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形经肾排，其他多数药物由肝肾双向消除第十四页，共三十八页，2022年，8月28日临床应用①泌尿生殖道感染②呼吸道感染③肠道感染与伤寒④其他：化脓性脑膜炎，骨骼系统感染，皮肤、软组织、五官及创面感染等第十五页，共三十八页，2022年，8月28日不良反应大多轻微，但不能忽视⒈胃肠反应⒉CNS毒性精神病或癫痫病者不宜使用⒊过敏反应药疹、光变态反应等⒋骨关节软组织损伤孕妇及儿童不宜使用

⒌其他:肝肾损害、跟腱炎、心脏毒性等第十六页，共三十八页，2022年，8月28日喹诺酮类药物的严重不良反应1992.7替马沙星

溶血综合征自动撤消申请1993.3洛美沙星光毒性警告；90年代中期肌腱炎及腱断裂警告

1996.12司帕沙星

光毒性及QTc期间延长警告,欧洲严密遮光的情况下使用1999.6曲伐沙星

肝衰限制使用1999.10格帕沙星

QTc间期延长自动中止开发1999.11克林沙星

光毒性及CNS不良反应中止开发1999.12莫西沙星

QTc期间延长警告2002加替沙星

血糖不稳警告1993年左氧氟沙星至今未发现严重安全性问题第十七页，共三十八页，2022年，8月28日药物相互作用●抗酸药、含金属离子的药物

避免合用●茶碱、咖啡因、口服降糖药

减量（抑制肝代谢）●非甾体类抗炎镇痛药

避免合用或慎用，可增加中枢毒性第十八页，共三十八页，2022年，8月28日二、常用氟喹诺酮类各药第十九页，共三十八页，2022年，8月28日药物口服吸收F（％）t1/2Vd(L)肾排率血浆蛋白结合率(%)诺氟沙星

部分35-453~4>10033~3810环丙沙星部分60-803.5~5.430740~6014~25氧氟沙星较好85-955~79070~9025左氧氟沙星好90-1004~685洛美沙星好90-1006.31277014~25氟罗沙星好90-1001111050~6532司氟沙星较好7716~201601237~42莫西沙星好9012~1545019常见氟喹诺酮类药动学参数第二十页，共三十八页，2022年，8月28日※诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）

口服吸收差,F（35%～45%），血药浓度低,用于肠道感染及泌尿生殖系统感染※环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）

①广谱②体外抗菌活性强

a.对绿脓\流感\军团菌、肠\肺炎\金葡\淋球菌高效，b.对一些耐药菌(氨基苷类及三代头孢耐药)仍敏感③多数厌氧菌不敏感；第二十一页，共三十八页，2022年，8月28日※左氧氟沙星（levofloxacin）①氧氟沙星的左旋体②对MRSA、表葡、链球菌和肠球菌强于环丙沙星；对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌较强。④不良反应低※莫西沙星(moxifloxacin)第4代

①

8位引入甲氧基。②在保留原有药物对革兰氏阴性菌抗菌活性的同时，增强了其对革兰氏阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。③不良反应低第二十二页，共三十八页，2022年，8月28日第二节磺胺类药（sulfonamides）§概述※20世纪30年代问世(是最早用于防治全身性感染的合成药)※40年代各种高效低毒的抗生素陆续出现，使磺胺类的应用范围受到很大限制※70年代发现甲氧苄啶（TMP）增强磺胺类抗菌作用（SMZ+TMP），磺胺类的临床地位才有所改善第二十三页，共三十八页，2022年，8月28日化学及分类磺胺药的基本结构—对氨基苯磺酰胺广谱抑菌剂第二十四页，共三十八页，2022年，8月28日磺胺类药分类1.用于全身性感染的磺胺药①短效：磺胺异恶唑（SIZ）②中效：磺胺嘧啶(SD),磺胺甲恶唑(SMZ)③长效：磺胺多辛（SDM）2.用于肠道感染：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用：磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米隆(SML)，磺胺醋酰(SA)第二十五页，共三十八页，2022年，8月28日抗菌作用广谱、慢效抑菌剂①G＋菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，诺卡氏菌②G-菌：脑膜炎球菌,淋球菌,鼠疫杆菌和流感杆菌//大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌等③非典型细菌:沙眼衣原体④寄生虫：疟原虫，卡氏肺囊菌，弓形虫等

⑤其他：SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有抑制作用；

SMZ对伤寒杆菌⑥无效：立克次体甚至促生长第二十六页，共三十八页，2022年，8月28日抗菌机制

干扰叶酸代谢：

化学结构与PABA相似，竞争结合菌体二氢蝶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。注：①二氢蝶酸合成酶亲和力②脓液及坏死组织、普鲁卡因第二十七页，共三十八页，2022年，8月28日磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制第二十八页，共三十八页，2022年，8月28日耐药性耐药机制:(经染色体突变或质粒介导)①外膜通透性↓②PABA产生↑③二氢蝶酸合成酶改变(与药物亲和力↓)④改变叶酸合成途径注：本药间交叉耐药,但与其它抗菌药无交叉耐药。与TMP合用可延缓耐药性的产生。第二十九页，共三十八页，2022年，8月28日体内过程1.治疗全身感染药物

分布广，蛋白结合率25%～95%，低者如SD易透BBB,CFS中浓度高;主要经肝乙酰化代谢；肾排泄(乙酰化物在尿中溶解度小，尤其在酸性尿中易析出结晶)。2.肠道难吸收药物主要随粪便排出,在肠内释出磺胺吡啶(抗菌)和5-氨基水杨酸(抗炎)第三十页，共三十八页，2022年，8月28日不良反应

较多①泌尿系统损害：结晶尿多饮水、碱化尿液②过敏反应(本药间交叉过敏)③造血系统反应抑制骨髓造血功能④核黄疸⑤肝损害其他恶心、呕吐等。第三十一页，共三十八页，2022年，8月28日二、常用磺胺类药物㈠全身性感染药物磺胺嘧啶SD流脑首选磺胺甲噁唑SMZ流脑预防；泌尿道感染；与TMP合用协同抗菌。㈡肠道难吸收药物柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制溃疡性结肠炎㈢外用药物磺胺米隆、磺胺嘧啶银铜绿假单胞菌感染（烧伤创面感染）磺胺醋酰眼科感染第三十二页，共三十八页，2022年，8月28日甲氧苄啶(trimethoprim,TMP)

【体内过程】口服吸收完全,分布广,可透过BBB，t1/2长，与中效磺胺类(如SMZ)相近。【抗菌作用】谱似磺胺药，作用较强，但对脑膜炎球菌弱、对铜绿假单胞菌无效。【抗菌机制】选择性抑制二氢叶酸还原酶的活性,使二氢叶酸无法还原为四氢叶酸;与磺胺药合用协同抗菌。复方新诺明：SMZ+TMP，双重阻断

【不良反应】可增加SMZ的造血系统毒性(长期应用可致叶酸缺乏)、TMP可致畸(孕妇禁用)。

第三节其他合成抗菌药第三十三页，共三十八页，2022年，8月28日磺胺类及甲氧苄啶的抗菌机制复方新诺明：SMZ+TMP，双重阻断第三十四页，共三十八页，2022年，8月28日硝基呋喃类※呋喃妥因(nitrofurantoin,呋喃坦啶):1.体内过程：口服吸收迅速而完全；血药浓度低；50%原形肾排，尿浓度高(尤其酸性尿中抗菌强)2.抗菌作用：广谱杀菌剂,对多数G+和G-