第二章 药物合成设计基本原理 华中科技大学药物合成反应课件

pharmaceuticalsynthesis

—第二章药物合成设计基本原理目标分子的考察逆合成分析法合成路线的选择与考察合成设计的准备ywjfc@QQ：8346652022023/1/12天下事有难易乎，为之，则难者亦易矣；不为，则易者亦难矣。

—彭端叔路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。

—屈原2023/1/12Synthesismustalwaysbecarriedbyplan，andthesyntheticfrontierscanbedefindonlyintermofthedegreetowhichtherealisticplanningispossibleutilizingalloftheintellectualandphysicalavailable.

WoodwardRB2023/1/12合成设计一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。合成一个药物应该清楚以什么为原料，在什么条件下，经过那些步骤，使用什么样的分离方法才能最终达到目标化合物，这个过程就是所谓的“合成设计”。“合成设计”是对研究中拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定最经济最有效的合成路线“凡事预则立，不预则废”。2023/1/12合成设计属于方法论范畴，主要在于如何选用最恰当的策略对研究中拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定最合理可行、经济有效的合成路线。合成设计的思想方法和原理属于有机合成原理的逻辑学范围，包括对于已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等多种逻辑思维形式以及对研究中可能出现的结果所作的创造性思维判断。想象力和创造性体现在对于复杂药物分子的合成设计上.2023/1/12药物合成被看作一门巧妙的“艺术”形式。复杂分子的合成需要精密的设计，考虑如何应用或者创造相应的选择性反应，以应付合成过程中随时可能面临的化学、区域以及立体选择性的要求，从而达到其所指定的结构与构型，还要考虑如何从简练性、正确性和巧妙性的角度来装配这些分子。药物合成学家就像掌握巧妙建筑艺术的建筑师一样从事精细的分子建筑工程。2023/1/12由CoreyEJ提出并发展起来的逆合成分析法（Retro-syntheticanalysis，有时也称为反合成法）是如今被普遍接受的设计方法论，与Cambridge学派的生源合成学说一起被认为是现代有机合成设计思想的基座。.

2023/1/12在进行合成设计以前，首先要对药合成的化合物进行充分的了解，基本上有三种情况：即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）关键的问题就是如何将这个设计付诸于实施，即把这个化合物合成出来并进行药理活性等方面的测试。这时的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。第一节合成设计的准备工作2023/1/12专利即将到期的药物

药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。产量大、应用广泛的药物

某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。2023/1/12无论是哪一种情况，对于要合成的目标物的充分了解都是必要的。目标物是已知的化合物还是全新的化合物，如果是已知的，最适用的方法是通过查阅有关专著、综述或者化学文摘，看是否有相关的合成方法，以及该化合物的物理化学性质（如mp、bp，Rf值、分离方法、色谱法分离时的固定相和流动相等等。一、文献的应用2023/1/12有时为了简化操作或提高产率，还有必要对其某些反应条件作一些改进。这种方法是经典方法的继续，利用的是已知的方法和理论，小分子化学药物合成设计时经常用这种方法。若是已知结构的衍生物，也可通过文献查阅，找到若干类似方法，在比较选择后选用一条实用的路线；并且可以利用类似的分离方法、参考其Rf值和流动相等。2023/1/12不断的积累文献资料并尽快地对其中的有用信息进行分析、归类和储存，以便正确的应用文献知识。过去的方法是将信息摘录到卡片上，然后进行分类管理，许多期刊已经提供了已摘录好的卡片。现在，利用计算机进行储存、检索和查阅已经非常普遍。许多数据库都可以实行相应的查阅。比较常用的包括美国化学会的SciFinderScholar（:///）剑桥科学文摘（CambridgeScientificAbstracts，CSA）:///htbin/dbrng.cgi;WileyInterScience(://erscience.wiley/)等。2023/1/12二、文献积累过程中，应该注意的问题：对一个反应要有全面的了解，它与其它反应的区别在什么地方，有什么特点和优势之处；了解反应的应用范围和适用限度了解该反应的反应机理，从而认识反应的本质，对反应机理的深入了解有助于预测反应的进程，清楚可能出现的问题并加以预防；可能有什么样的副反应，在合成时应能够预测主要副反应可能产生的副产物，是否易于除去；2023/1/12清楚与此反应相关的反应，试剂是否可以替代；反应的用途，也就是说该反应的反应产物是否会再发生其它反应，是否具有新的用途；是否可利用其它方法得到同一化合物，同一类型的化合物具有不同的合成方法，不同的方法有不同的特色，可以供选择使用；仔细审阅试验操作方法，抓住关键问题，尤其是分离、分析及中间物检测方法等。2023/1/12要用批评的眼光看待文献，对于文献收集的内容要进行分析和再处理，判断结论是否准确，依据是否充分，现象是否明确等，即应该理性的利用文献知识。2023/1/12三、合成设计的五大策略1、基于目标物结构的策略（structural-goalstrategies），即从药物分子结构出发反推起始物；2、基于转化方式的策略（transform-basedstrategies），以高效、简化的转化方式，列出起始于目标物的反推路线；2023/1/123、拓扑学策略（topologicalstrategies）,即从目标分子键的连接方式出发，考虑断键的位置和数量，设计反合成路线；4、立体化学策略（stereochmicalstrategies），针对相应立体结构的目标物，用立体化学的方法，考虑立体化学的关联性，逐个建立、消除或者保留相应的立体中心。5、基于官能团的策略（functionalgroup-basedstrategies），根据目标化合物所具有的官能团选择合适的官能团变化方式。2023/1/12四、由出发点决定合成策略在合成化学药物的衍生物、对已知化学药物进行结构改造或者由天然产物作原料进行半合成时，常采用由原料而定的设计方法。如果发现某个反应可以生成一种特殊结构，常利用这个反应设计合成某一种特定的靶分子。而在天然产物生物合成理论的指导下，涉及某些反应或试剂进行天然产物的仿生合成也属于这种设计策略。2023/1/12五、合成设计三部曲⑴、收集和考察目标分子的结构特征和相应的物理化学性质；⑵、设计出合成目标化合物的各种路线和可能的起始原料；⑶、对合成树进行剪裁和取舍，找出最佳合成路线。2023/1/122023/1/122-2、目标分子的考察一、目标分子的结构特征二、目标分子的化学性质三、类似物合成方法的借鉴四、目标分子生物合成途径的借鉴2023/1/12知己知彼百战百胜要合成一个药物，必须对目标分子的结构有充分的了解，另外合成设计还需要考察目标分子化学反应性质、生源途径，并且尽可能的收集、借鉴类似分子的化学性质或合成工作。2023/1/12一、目标分子的结构特征㈠、具有明显结构对称性的分子㈡、具有潜在对称性的分子2023/1/12详细了解、仔细分析目标分子的结构特征，有利于找到问题的关键，简化合成反应。其中分子的对称性在合成设计中至关重要，可以大大简化合成工作，以分子的对称性为依据导致合成路线的高效率和简洁性越来越受到人们的关注。2023/1/12分子的对称现象起始于目标分子（真实分子对称ActualMolecularSymmetry），也可以目标分子不对称，经适当拆开后，得到对称的中间体（潜在分子对称PotentialMolecularSymmetry）两者都可用来帮助简化合成。对称可以使在合成中将分子的相同部分同时建造，“一举两得”可以利用对称二部分的汇聚合成，也可从对称中心开始的双向合成（Two-direactionalsynthesis）

分子对称性的应用2023/1/121、目标分子的对称性的判断常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。

对称性包括轴和面的对称性㈠、具有明显结构对称性的分子2023/1/12角鲨烯（squalene）具有C2轴对称，可以从中心点同时向两侧发展，最终得到目标产物。2023/1/12稍微复杂一些的分子，(+)-ancepsenolide，对称性不太明显，可以通过对分子进行分拆后再看其对称性。2023/1/122会聚合成如(+)-α-芒柄花素（(+)-α-onocerin）合成22023/1/12设计合成茴香脑己烷雌酚有右旋、左旋、内消旋和外消旋等类型，以内消旋效力最强汇聚反应，先将对称部分准备好，再连接起来女性激素类药物己烷雌酚的合成2023/1/12——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon）的合成

内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐对称轴耦合反应2023/1/12——川芎嗪（ligustrazine）

从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。

根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得川芎嗪。

2023/1/123、双向合成对称中心对称中心仙鹤草酚C与汇聚法不同的是，双向合成（two-directionalsynthesis）应先找到对称中心，从对称中心两边开始双向合成，2023/1/12——姜黄素（curcumin）食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用

。

2,4-戊二酮和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。

对称中心2023/1/12驱蛲净（对可替碘铵）的合成驱蛲净的结构如下驱蛲净的母核为吡啶环，由于氮原子的影响，，吡啶环进行亲电反应较难被取代位置一般在β位，在酸性条件下更困难，同理，亲核反应一般发生在邻、对位吡啶环较稳定不易被氧化。2023/1/12基础知识甲基吡啶都有特殊的名字反应12023/1/12设计利用双向合成方法基本知识2023/1/12合成路线驱蛲净2023/1/12某些目标分子本身没有对称因素，但是做一定的反合成转化后可得到一个对称分子或一条对称的合成路线，应用所谓的自反性(reflexivity)概念，可简化合成设计。地衣酸（usnicacid）的合成是一个经典的例子某些表面上根本看不出对称因素的分子，通过设计将分子中的一重要部分接上一个具有对称性的前体分子，这样就可以进行双向合成。㈡、具有潜在对称性的分子2023/1/122-苯基-3-氯代苯丁酸已酯的合成对2-苯基-3-氧代苯丁酸乙酯表面没有对称性，但是在对其进行拆分时发现，有两条可以使用的合成路线，对两条路线进行仔细分析可以看出，根据对称性，从b处分开利用汇聚合成法通过缩合反应得到更有利。2023/1/12表面上根本看不出对称因素的分子，通过设计将分子中的一部分接上一个具有对称性的前体分子，再进行双向合成。鹰爪豆碱的合成也是利用了它结构的对称性，结合官能基添加技术，官能团的加入并未影响其对称性，最终推导出由简单的丙酮、甲醛和六氢吡啶为原料得到的2023/1/12将目标分子剪裁成C2对称前体进行双向合成，然后在合适的条件下“去对称化”desymmetrization,接着按常规方法处理可得到目标分子。如FK-506的合成表面上无对称性的分子，可以通过设计将分子中的一些部分嫁接出C2对称轴的前体分子，再进行双向合成可得。除了整个分子中具有对称性的重复结构单元可用于简化设计外，实际上分子中具有部分的重复结构单元也同样可以利用。如红霉素A的全合成就利用了部分重复结构的特性。2023/1/12有很多利用对称性简化反应的例子，但是并不是说一定要利用对称性，要根据实际情况具体问题具体分析，如去甲基核球壳菌素（norpyrenophorin）的合成没有利用对称性，但是方法也很巧妙。2023/1/122023/1/12二、目标分子的化学反应性1、靶分子的稳定性主要考虑的是目标分子的化学稳定性，化学降解以及生物降解产物的性质，降解产物是否可以很容易的回到目标分子等问题。某些物质，常常会不太稳定，如后面要提到的前列腺素E2，前列腺素I2（PGI2）活性很强，但是分子结构中的烯醇醚部分极易水解开环转变为羟基酮，这部分的合成应放在最后一步。青蒿素分子中含有过氧基团，虽然它本身还比较稳定，但是难以耐受大多数的反应条件，尤其是还原反应，在合成过程中不宜过早的引入这一过氧基团。2023/1/12如果目标分子的降解物可以再合成到目标产物，相当于提供了一个很好的起始原料，因为相对而言，降解物的结构较为简单，易于得到。这样的例子很多，如青蒿素可降解为醛，并可进一步降解为双酮，二者都可以再回到青蒿素，因此青蒿素的合成实际上是可以从双酮开始。2、准确地应用降解产物

2023/1/12Woodward等在合成奎宁（quinine）时，已经知道奎宁可降解为奎宁辛（quinotoxine），奎宁辛又可返回奎宁，因此奎宁的合成就简化为对奎宁辛的接力合成2023/1/122023/1/12基本内容与注意事项模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。

三、类似物合成方法的借鉴——模拟类推法

2023/1/12阿克拉霉素的合成阿克拉霉素的合成中重要的一步就是借鉴柔红酮（daunomycinone）的方法阿克拉霉素柔红酮2023/1/12——喹诺酮类抗菌药的合成工艺喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin）和环丙沙星（ciprofloxacin）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin）和加替沙星（gatifloxacin）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。

2023/1/12诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析：2023/1/12取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：诺氟沙星：2023/1/12氟罗沙星：2023/1/12取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星：环丙沙星（1）：2023/1/12加替沙星（1）：2023/1/12加替沙星（2）：2023/1/12——祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成祛痰药杜鹃素（farreol）和紫花杜鹃素（matteucinol）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体制备祛痰药杜鹃素（farreol）和紫花杜鹃素（matteucinol）2023/1/12杜鹃素（R=H）和紫花杜鹃素（R=-CH3）：2023/1/12

利用类比推理的方法非常有用，在设计合成路线时，为确定中间物是否可预期转到目标物，经什么途径最好。可选取一个与中间物结构类似，且合成方法已知的物质，制取一定数量的中间物的模型化合物，由它的性质推断中间物的性质。如合成化合物螺[4,4]壬二酮-1,6分析：目标分子的合成需要使用闭环成酮反应模型化合物的应用2023/1/12有四个反应可以环化闭环成酮，其中偶姻缩合制备五元环收率低，且付反应多2023/1/12上面的反应都需要四元羧酸或它的衍生物，为了判断上述几种合成反应的实际应用性。以四元羧酸作模型化合物：T酸的合成2023/1/12合成较困难。用较容易合成的二元羧酸D作模型化合物2023/1/12利用D作原料，以贝克曼缩合最好以T作原料时，贝克曼缩合效果不好，因为分解反应速度较大。虽然以为原料可能不错但最终很难得到所需要的产物，因此，模型化合物的选择很重要。最后选择的合成路线为四元酸T的酸酐热解法2023/1/12合成2023/1/12四环素衍生物aklavinone的全合成Aklavinone全合成设计中的一步关键反应涉及到形成四个环，参考类似反应2023/1/12先进行模型试验最后成功的合成了相应的中间体和目标产物2023/1/122023/1/12四、目标分子生物合成途径的借鉴天然产物的生物合成过程，完全是在自然条件进行的，其合成的高效率，高立体选择性特异性是体外任何一种化学合成方法所不能比拟的，同时没有环境污染仿生合成（biomimeticsynthesis）是以模拟次生代谢产物生物合成作为合成策略的设计方法。在仿生合成中模拟的对象（生物合成催化酶、中间体、反应机理和反应条件、反应试剂等）大部分实际上是存在的，也包括部分假设性的、未经证实的或仅仅为了理解而提出的生物合成过程。其中发展较快的包括模拟酶催化的片断转移反应、模拟生物代谢途径、模拟生物前体及其混合物的代谢途径等。其中借鉴分子生物合成途径对于合成方法设计非常有用。2023/1/12一些与目标分子共生的化合物，结构比较简单，但很有可能为其生源合成前提，如以此为原料合成目标分子，不失为一种节约时间的巧妙合成思路如青花蒿中除了发现青蒿素外，还发现了结构比较简单的青蒿酸，推测其可能为青蒿素的生物合成的前体（后来被证实），因此设计了以青蒿酸为中间体的合成路线，获得成功2023/1/122023/1/122-2、Retro-syntheticanalysisRetrosynthetic(antisynthetic)analysisisaproblem-solvingtechniguefortransformingthestructureofasynthethetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprocessorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theextractreverseofasyntheticreaction,toatartgetstructure.CoreyEJ2023/1/122-2、逆合成分析法Retro-synthesis一、逆合成分析法的基本介绍二、分子拆分法基本概念三、官能团拆分与转换四、连键方式的使用五、拆开分子时应注意事项六、几个特例2023/1/12

逆合成分析Retro-synthesis定义：所谓的逆合成分析法（又称追溯求源法）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导，将其变换为若干中间体或原料，重复上述分析，直到中间体变化为价廉易得的原料为止的一种思考方法。逆合成分析法简单的说就是由产物回推出原料的。因此可以认为逆合成分析法实际上是一种“以退为进，化繁为简”的合成路线设计法。2023/1/121、逆合成分析法合成时使原料按一定顺序进行反应，最后得到产物，这种按顺序进行的反应，就构成合成路线

在设计时，“反其道而行之”由产物逐步回推到原料，所以叫逆合成法。

注意：合理的合成路线并不一定是生产上适用的路线，要经过时间的检验才能确定其价值。一、逆合成分析法基本介绍产物原料产物原料2023/1/12合成路线设计是从目标分子（targetmolecule）的结构出发，应该对分子结构进行分析看其组成。一般分子都有骨架和官能团两部分组成。具体可有下属四种情况：骨架和官能团均不变化，如2分类2023/1/12骨架不变官能团变化2023/1/12骨架变化官能团不变2023/1/12骨架和官能团都变化骨架大小无变化以及骨架大小有变化，而后者在合成中作用更大。骨架变化包括由大变小和由小变大两种2023/1/122023/1/12二、分子拆分法的基本概念分子拆分法的定义合成设计中的几个常用术语官能团拆分官能团转化转极的应用进一步的策略拆开分子式应注意的事项几个特例2023/1/121、基本介绍药物分子由分子骨架和官能团两部分组成，它们之间直接或者通过其它基团联系起来。。分子的拆开是解决分子骨架由大变小的问题，在反推过程的适当阶段设法使分子由大变小，一般利用拆分的方法达到。拆分（Disconnection）：一种结构分析处理方法，想象中将目标分子（靶分子）的相关化学键打断，推断出合成它所需的原料的过程。2023/1/12逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。

目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。2023/1/12合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料。

2023/1/12在拆开时，首先考虑骨架的形成，探讨目标分子的骨架是有哪些小碎片（fragment）的骨架通过碳－碳成键反应结合组成，较小的分子碎片又是由哪些更小的骨架结合而成，依此类推，直到得出最小碎片的骨架，即原料的骨架。要形成所需的分子，必须通过小碎片骨架的官能团结合才行。每个碎片中必须有相应的官能团存在。不同的碳碳成键反应需要不同的官能团。2023/1/12注意：回推时的“拆”是为了合成时的“连”。“拆”是手段，“合”是目的。拆之前应胸有成竹，心中有数，要有能够将碎片连起来的本领，学“拆”需先学“合”，会“合”才能“拆”。2023/1/12分拆时应抓住反应的基本特征，反应前后结构的变化。如格氏反应制叔醇由反应机理可以看出反应前后分子结构的变化，由此反应可以制备三个烃基不同的叔醇。叔醇中羟基所在的碳原子是由酮分子提供的2023/1/122合成设计中的几个常用术语就合成设计而言，凡需合成的目标分子称为靶分子（targetmoleculae）；逆合成分析法实际上就是从靶分子开始，一步一步的推导出中间体（C以及B）和最终起始原料（A），设计过程中结构的变化称为转化（transform）。一般为了区别于反应→，用双箭头表示转化。拆分（切断，disconnection或antitheticaldisconnection,简称dis）是改变碳架的主要方法，拆分指的是将分子中的一根键切断使分子变为可能的原料。

2023/1/12合成子和碎片分别为合成子(synthon)拆开的分子的各个组成结构单元，合成子与碎片（fragment）不同。3、合成子与碎片2023/1/12合成子分为离子合成子、自由基合成子和分子合成子三种合成等效剂（syntheticequivalent）指的是能够起到本身无法使用的合成子的功能的试剂。如RMgX是R或R－、R＋的合成等效剂有时合成子与合成等效剂是相同的，也有人就将合成子等效于合成等效剂。2023/1/12合成子的转化方式2023/1/12除了拆分以外，从合成角度考虑还应考虑有官能团原子间的—联接（connection或antitheticalconnection，简称con）—重排（rearragement或antitheticalrearragement，简称rearr）一般用双箭头上再加注的方法表示它们。4其他2023/1/12连接与重排2023/1/125、官能团变化在不改变目标靶分子基本骨架的前提下，变换官能团的性质或所在的位置的方法：官能团变换（antitheticalfunctionalgroupinterconvertion，FGI）官能团引入（antitheticalfunctionalgroupaddition，FGA）官能团除去（antitheticalfunctionalgroupremoval，FGR）等。2023/1/12官能团转化等2023/1/12使用官能团转化的主要目的将靶分子变换成比母体化合物更易制备的前体化合物；为进行拆分（切断）、连接、重排等变换，必须将目标分子上原来不适合的官能团变换成需要的形式，或暂时添加某些必要的基团；添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高反应的化学、区域和立体选择性。2023/1/122023/1/12三、官能团的拆分与转化官能团的拆分官能团的转化转极的应用进一步的策略2023/1/12㈠、官能团的分拆

1、单官能团的单键分拆单官能团的单键分拆是最简单的分拆，首先考虑的是C-X键或官能团附近的C-C键的α-切断或β-切断，得到（d1+Ra）、（a1+Rd）或（d2+R2）合成子。2023/1/12例证1α-乙基戊酸制备α-乙基戊酸经α-切断后变换为金属有机物（Rd合成子）与CO2或碳酸二乙酯，虽然有机锂比格氏试剂活泼，但反应条件要求严格，一般采用格氏试剂的方法。但仲卤代烃不易得到，仍需继续变换（transform），经官能团变换（FGI）为相应的仲醇，再利用β-切断的相应的格氏试剂和醛。2023/1/12若进行β-切断，其原料更易得到：羧酸用2molLDA（二异丙基胺锂）在THF和HMPTA（六甲基磷酰胺）作用，再与卤代烃与低温下反应即可、上述反应仍有局限性，需要采用有机金属化合物，易燃的非质子性溶剂以及严格的反应条件利用下述的方法，采用逆向添加（FGA）一个烷氧羰基后再进行β-切断，原料更易得，反应条件较宽松，更易反应。2023/1/122、单官能团的多键分拆有多种拆法1.1官能团分拆1,2官能团拆分1,4官能团拆分2023/1/123、多官能团分拆1,1官能团分拆1,3官能团拆分1,5官能团拆分2023/1/122023/1/12㈡、官能团转化当目标分子不能直接进行C-C键分拆时，可以先进行官能团转化官能团变换（FGI）2023/1/12活化基团的应用定位基团的应用官能团的引入2023/1/12阻塞基团2023/1/122023/1/12㈢、转极的应用含氧、氮官能团化合物沿碳骨架给电子、吸电子反应性交替，如果反合成转化时合成元合乎上述规律，可直接推到试剂。但是如果分拆的合成元极性与正常相反，则必须改变原来目标分子或合成元中的电性，即所谓的转极，例如多官能团拆分中的1,2和1,4拆分就要采用转极的方法。2023/1/12转极的应用1,2双官能团拆分1,4双官能团拆分2023/1/12例证2023/1/121,6双官能团分拆2023/1/122023/1/12多键分拆有利于简化问题，包括多个键同时形成和多个键一个连一个的形成的串联反应（“一锅炒”inonepotorintisu）共轭加成-烷基化串联分子内反应2023/1/12多种Michael加成多烯环化2023/1/12自由基串联反应自由基反应对于空间因素要求不高，可用于高度稠环化合物的合成还有许多相应的例证，可以看出，串联反应在反合成多键拆分中很有效参考文献ChemRev.1996,96,115,167Synthesis,1998,2272023/1/122023/1/12四、连键方法的应用有时在逆合成分析中需要将两个原子先用化学键连接起来，然后再合成中的一个合适的阶段再将其断裂，这也是碳骨架转化的一个基本方法：2023/1/12架桥基的方法也被用到特定位置和立体化学的成键上但不能得到产物。利用桥基形成内酰胺后再反应得到终产物2023/1/12又如双氯灭痛(双氯芬酸钠，diclofenacsodium)的合成也是采用形成桥基的方法，可以避免异构体的产生。2023/1/122023/1/12五、拆开分子时应注意的事项：判断拆开的效果：①具有合理的拆开机理；②使得到靶分子的途径达到最大程度的简化；③能够推导出简单易得的起始原料；④合成反应过程容易掌控。在不同的部位将分子拆开拆开部位的选择，是决定合成成败的关键，虽然说有些分子可能有几个合适的拆开部位，但是多数情况下在某一部位拆开最合适，有时改在其它部位拆开将导致合成的失败。2023/1/12从目标分子结构和反应性考虑：①对称部分先分拆；②不稳定的部分先分拆，例如拆分出尽可能的选在杂原子附近。先进行官能团转化；③影响分子反应性及选择性的基团先拆分。从合成角度考虑：①先拆分C-X键；②C-C键拆分时优先考虑分子的中部、分子的交叉点、分子中环键结合点；③把反应产率高的转化，或者相应反应成功把握较大的转化先安排。下面的几个例子就足以说明拆开位置选择的重要性2023/1/12如4－硝基苯基－2－甲氧－5－甲基－苯基甲酮的制备硝基苯不能进行付氏反应此路不通！甲氧基具有比甲基更强的邻对位定位效应，取代反应可发生在邻位此法可行2023/1/12要注意应如何减少付反应，最好避免付反应，如醚的合成：醇钠具有强碱性，可导致卤代烃脱卤化氢，而脱卤化氢的趋势是

叔烷基卤>仲烷基卤>伯烷基卤为减少此付反应，应选取后一反应2.考虑问题要全面2023/1/12有时目标分子并不是直接由碎片组成，碎片只是构成了它的前身，而这个前身形成后，经历了不包括分子骨架增大的各种变化才形成目标分子。因此回推时先将目标分子变回其前身（适当阶段），然后再进行分子的拆开3.要在回推的适当阶段将分子拆开2023/1/12在复杂化合物的合成中，有许多问题要解决，但不应平均使用力量，要抓住关键、重点。如TMP的合成关键的问题在于取代嘧啶衍生物的合成。嘧啶的合成方法很多，但按照组成嘧啶环所需碎片的特征，可分为三种类型2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧苄基）嘧啶4、关注多步合成中的关键步骤2023/1/12设计是不是行的通？有文献报道2023/1/12因为1苯基氰基乙醛在碱性条件下分解为甲酸乙酯和苯乙氰；2甲酸乙酯与胍作用生成甲酰胍；3甲酰胍与苯乙氰加成生成N-亚氨基苯乙酰-N-甲酰基胍，后者失水环化为2-氨基-4-苄基-1,3,5-三嗪2023/1/12下属反应可得到苯基嘧啶衍生物TMP的合成路线如下：2023/1/123,4,5-三甲氧基苯甲醛从棓子（棓子单宁）得到，但资源有限，并且在制备中要用赤血盐、水合肼等物质。2023/1/125、反应的非常规使用如哌嗪的制备最早是由二溴乙烯与氨水在封闭管里进行，付反应多，下列方法较好。利用对硝基苯胺是为了更容易地进行水解。2023/1/12麦克费戴－史蒂文斯反应是将羧酸转化为醛但是下列的麦－史反应与原来的意思大不相同2023/1/12辛四烯-1,3,5,7的合成基础知识：由四氢糠醇脱水可得到2,3-二氢吡喃，后者在酸催化下可生成醚在酸性介质中，醚键断裂为醇，开环后得到γ羟基醛。2023/1/12合成注意：两个溴的活性不同2023/1/12合成2023/1/122023/1/12六、几个特例醇的拆开

例6-1、丙酮缩丁烯－2－二醇－1，4的合成双键为顺式，炔烃催化氢化可得到90％以上顺式产物。合成2023/1/12Β-羟基羰基化合物及α,β-不饱和羰基化合物拆开首先通过醛酮缩合，生成β-羟基羰基化合物，再脱水生成α,β-不饱和羰基化合物：常用的催化剂为酸或者碱。例6-2、4-4-二甲基-1,5-戊烯-2-内酯的合成目标分子为α,β-不饱和内酯化合物γ-和δ-羟基酸受热易形成内酯2023/1/12合成2023/1/12例6-3、千里光内酯的合成

1、3二羰基化合物的用Claisen缩合制备，在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢的化合物，结果是活泼氢被酰基置换；2023/1/12分析酯由酸酯化得到，双键可由羟基脱水形成例6-4、设计甲基丙烯酸甲酯？2023/1/122.合成由上分析可以看出，路线a比路线b更好一些，因此采用路线a的方法，先由丙酮和HCN反应再由α－羟基腈水解得到α－羟基酸，最后酯化得到所需的产物。2023/1/12例6-5、抗真菌药益康唑（econazole）益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。

2023/1/12按虚线a处断开，益康唑前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇；剖析（I）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（I）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（II）和咪唑。

III2023/1/12按虚线b处断开，益康唑的前体则为咪唑和2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷，后者的前体为对氯甲基氯苯和（II）。

2023/1/12这样益康唑的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。若用上述b法拆键，1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷时，不可避免地将发生后者的自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。2023/1/12而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得

。

另一方面1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（III），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。2023/1/12对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成益康唑的合成路线可设计如下：

2023/1/12例6-7、治疗寻麻疹、神经性皮炎的敏克静的合成设计2023/1/121－（对氯－α－苯基苄基）－4－（间甲基苄基）哌嗪二盐酸盐合成2023/1/12例6-8、N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于N-羧烷基二肽结构。

2023/1/12N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法。按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。2023/1/12切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a。切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法：2023/1/12（1）对映选择性Michael加成反应合成法

Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。2023/1/12（2）非对映选择性还原胺化反应

2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3Å分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）=95：5。2023/1/12（3）立体特异性的SN2N-烷化反应

利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。2023/1/12（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构

消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物（2-59），转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的差异分离出所需的（S,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。2023/1/122023/1/122-4、合成路线的考察和选择一、合成路线设计的评价标准二、合成路线考察三、绿色化学合成四、合成路线设计注意事项

2023/1/12一、合成工艺路线设计的评价标准化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；条件稍有变化是对反应收率影响不大设备条件要求不苛刻；尽可能的不使用特殊设备、特殊器材、不使用高压、高温、高真空或复杂的安全防护措施或设备对环境没有污染或者尽可能的少，“三废”少且易于治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳且稳定、成本最低、经济效益最好尽可能的具有优异的化学、区域和立体选择性2023/1/12二、合成路线考察1路线设计需要符合逻辑分析与直觉相结合2总收率要高3考虑路线中单元反应前后次序的安排4多路线满足不同要求5尽可能的采用自动连贯式过程2023/1/12从反应角度考虑，在合成中的反应通常是已知的反应、在类似化合物合成中运作良好的反应或者新设计的反应。对于已知的或类似的反应一般要求较明确：原料易得，产率高、操作简便易行，反应条件不要十分严格。新设计的反应常常会显著简化整体合成路线，提高总产率，但是也存在不确定性，这样的反应最好安排在整个路线的前几步，最好要用易得的类似分子进行模型试验。2023/1/12所设计的合成路线应有一定的灵活性（flexibility），因为在实际执行过程中，常常会遇到一些未曾料及的问题，因此在合成设计时要留有余地。要建造合成树，对于特别重要的中间体最好采用不同的方法分头进行。对于复杂的化合物要特别关注反应中的立体化学问题，由于合成的目的之一是确定解构，因此设计过程中的区域选择性和立体控制特别重要。有关立体化学控制的问题将在下一章中专门介绍。2023/1/121、符合逻辑分析并与直觉相结合设计合成路线由产物回推原料，简单的合成较容易推出，其过程用图解表示为合成树（synthesistree）2023/1/12对于复杂的合成问题，合成树将会很复杂而不便使用，可利用计算机辅助设计，但是逻辑分析和直觉相结合的方法仍然是一种最合适的方法。首先建造合成树，直到凭直觉认为从可能的中间物中获得产物的是一个最合适的路线为止。在分析推理过程中，直觉的重要性不能低估。直觉是来自具有足够的实际知识（实践经验）2023/1/122、总收率要高要求总收率高，既必须每步的收率高，且无异构体同时生成，还要求路线尽可能的短，合成步骤越多，总收率下降越快。每步平均收率（％）总收率（％）5步10步15步503.10.10.037016.82.80.59059.235.421.12023/1/12反应的排列方式也影响总收率。如由A、B、C、D、E、F连结成化合物ABCDEF，如用连续的方法，至少需要五步：每步收率90％，总收率（90％）5×100＝59％后一方案只有三步连续总收率为（90％）3×100＝73％2023/1/123考虑路线设计的灵活性从氯苯开始经三步反应制成苦味酸，从收率讲是相同的⑴单元反应的顺序的影响2023/1/12但从成本核算来看前面的安排较好，尽可能将收率低的单元反应放在前面，收率高的放在后面。安排适当，各步反应可以起协同作用，氯苯不易水解，硝化后很易水解，氯基改为羟基后有利于进一步硝化，硝基的存在可以防止被氧化。2023/1/124多路线满足不同要求由于合成技巧和有机反应的多样化，使得一个分子，特别是结构复杂的分子，可以有不止一条的合成路线。要对不同路线进行试探研究，找出比较合适的路线。实际上合适路线也不止一条，要对合适路线进行分析比较，找出其利弊。如克霉唑的合成2023/1/12合成路线1的基本原料邻－氯苯甲酸，是糖精苯酐法生产的副产品，格氏反应产率高，但要用乙醚，不太安全。合成路线2

以邻－氯甲苯为原料，经氯化和弗氏反应后，再缩合得产品，该法成本较低，安全性较高但总收率略低。⑵多路线满足不同要求2023/1/122023/1/124、尽可能的减少官能团转化反应虽然在合成过程中保护基、导向基是经常用到的，由于它们需要增加官能团转化的操作（保护和脱保护），因此影响反应的总效率，为此在能够达到选择目的的基础上尽可能的避免保护基的应用，或者使所引入的保护基在以后的反应中自动除去而不需要增加脱保护基的操作。另外，在原料选择方面应该尽可能的选择较大的分子，并尽量晚的装配到其他原料或中间体上。而为了减少官能团转化对反应总效率的影响，应该尽可能早的完成必要的官能团转化反应。2023/1/12总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。

2023/1/12从托品的合成看简化合成路线的优势全合成共20步Robinson的托品酮合成法，很简单，原料易得2023/1/12采用自动连贯式过程如果选用的原料分子含有目标靶分子上所有的官能团，或者在设计过程中，预先通过官能团转化反应引入所需的官能团，使在第一次反应后的变化了的或者余下的官能团又是第二次建架所需的，这样依次类推下去，最后一个建架反应余下的官能团恰恰是把分子所需要的官能团，这种方式称之为自动连贯式过程（self-consistentsequence）。自动连贯式过程可以尽量的避免不必要的官能团转化反应。2023/1/125、从实验操作和安全等方面考虑

一个合成路线，无论长短都是由一系列的化学反应所组成。虽然反应可以千变万化，但是如果从试验的角度来看，都是由底物和溶剂、试剂，并附加相应的能量引发反应，最后进行分离，将反应产物从溶剂、未反应的底物、试剂、催化剂以及反应副产物中分离出，再加以精制。2023/1/12⑴准备阶段一般遵循方便、价廉、安全、广泛等原则，从原料、试剂和中间体角度考虑，应尽可能选择在保存、转移和使用过程中较为安全的（毒性小、化学稳定性高、非易燃易爆的）化学物质。2023/1/12⑵反应阶段主要考虑反应条件（反应物比例、溶剂、催化剂、温度等）考虑底物与反应试剂的比例以及浓度，一般为使反应进行完全，反应试剂比底物多20%左右，廉价的原料或试剂常过量使用以提高产率。反应物在溶剂中的浓度一般为2—10%。在反应条件下，溶剂应该是稳定的，不与底物和试剂反应，它们之间最好是能够互溶的（形成均相）。为便于蒸馏，溶剂的沸点最好低于100℃。2023/1/12对于可逆反应，通过控制某一“次要”原料过量，可以提高“主要”原料的转化率和产品收率，如羧酸和醇的直接酯化反应一般采用醇过量的方法。如果反应涉及到不稳定的原料，增加其用量可弥补其损失，以保证反应进行，如催眠药本巴比妥的合成中最后一步缩合反应：由于脲在碱性条件下易分解，所以反应中一般使用过量的脲2023/1/12当存在平行反应竞争时，控制适宜的摩尔比可以抑制副反应，如氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,5,6-四氢哌啶的合成：

一般采用倍量的氯化铵，以达到抑制Prins反应的目的。

2023/1/12对于最终产物是目标产品的串联反应，控制适宜的摩尔比也可使收率提高，如乙酰胺基苯磺酰氯的合成：

乙酰苯胺与磺酰氯的摩尔比为1:4.8时，产品收率为84%。2023/1/12反应温度挑选非常重要，对新的反应来说可先从室温开始，用TLC跟踪反应，无反应发生可逐步升温。反应过快的可降温（利用冰盐浴、干冰丙酮浴以及相应的低温反应仪）。在选择合成路线时，要考虑反应是否要求严格无水、无氧或高度稀释等特殊条件。所用的溶剂，微量的杂质是否会给要合成的药物带来影响，对于可能产生毒副产物又无法完全处理的反应最好不用。2023/1/12应综合考虑温度对热力学因素(即化学平衡、产物(中间体)异构体稳定性等)和动力学因素(反应速率)的综合影响。如酸催化下的羧酸和脂肪醇的酯化反应一般为可逆放热反应，显然，降低反应温度可以提高平衡转化率，但在实际反应中为什么通常采苊较高温度(一般为回流)反应呢？确定反应温度的参考原则：

①通过控制适宜的反应温度获得适宜的反应速率(以方便供热或移出反应热)；②要考虑反应温度下物料(包括原料、中间体、产物以及溶剂)的热稳定性；③对于复杂反应，要尽量控制副反应；④要考虑温度对化学平衡等热力学因素的影响；⑤考虑实现的可行性，尽量避免温度过低和过高。

2023/1/12反应终点的监控根据反应进程及时终止反应不仅可以使反应的收率或选择性达到最佳，往往还能达到节能目的，这就需要对反应进程进行监控。常用的跟踪反应进程的方法是色谱法(PC、TLC、GC和HPLC)，检测项目一般为原料的消失(或含量小于某一数值)。此外，随着反应的进行，反应体系的一些物理指标可能发生变化，如果能准确测知这些指标，对了解反应进程也很有帮助，这些指标包括：颜色、粘度、沉淀、凝固点、沸点、密度、折光率、电导及酸度(pH值)等。

2023/1/12⑶后处理阶段要考虑后处理方法是否方便有效，一般情况下产物占70%以上时，产物较易分离。最简单的方法是将产物从混合溶液中直接滤出或者蒸除溶剂得到，利用产物酸碱性的不同或者在某种溶剂中溶解度的差异进行分离也是较简单的方法。尽可能的挑选副反应少的合成路线，尽可能的选取简单，分离效果好的方法进行分离，以简化操作。2023/1/12应该注意实验室和工厂的操作要求不同，有时操作上的因素反而成为决定反应路线的主要因素。2023/1/12（二）实例分析：

非甾体抗炎镇痛药布洛芬的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。2023/1/12（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：

第3条路线

2023/1/12（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：

2023/1/12（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线

：

2023/1/12（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：

2023/1/12（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：

2023/1/12（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料

：

六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。

总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。

2023/1/122023/1/12四、绿色化学合成1、绿色化学（GreenChemistry）定义：设计没有或者只有尽可能小的环境负作用并且在技术上和经济上可行的化学品和化学过程。在制造和应用化学产品时应有效的利用（最好可再生）原料，消除废物和避免使用有毒的和（或）危险的试剂和溶剂。作为实现污染预防的基本的和重要的科学手段，包括许多化学领域，如合成、催化、工艺、分离和分析监测等。2023/1/12绿色化学主张在通过化学转换获取新物质的过程中充分利用每个原子，具有“原子经济性”（1991年由Trost提出），Trost以原子利用率衡量反应的原子经济性：原子利用率=（预期产物的分子量／反应物质的原子量总和）×100%

原子利用率越高，反应产生的废弃物越少，对环境造成的污染也越少。

2023/1/12绿色有机合成应该是原子经济性的，即原料的原子100%转化成产物，不产生废弃物。如Diels-Alder反应就是一个原子经济性的反应：原子利用率100