慢性心衰药物治疗新进展-2015、12、26我院心外科会议 定稿

1中华医学会全科医师分会委员河南省医学会全科医学会副主任委员河南省高血压专家委员会副主任委员河南省医学会高血压防治专业委员会副主任委员河南省医学会心血管专业委员会常委河南省健康管理学会心血管分会副主委河南省健促会心血管疾病防治专业委员会副主任委员从事心血管内科的临床、科研和教学工作32余年论文50余篇著作4部科研项目20项国际合作项目3项个人简介赵玉兰心内科主任

郑州大学第二附属医院

教授博士生导师2慢性心力衰竭药物治疗进展郑州大学第二附属医院心内科赵玉兰

内容

慢性心衰药物治疗“金三角”理念2.慢性心衰治疗中β受体阻滞剂的管理3.新型药物在心衰治疗中的应用慢性心衰分类诊断标准射血分数降低心衰(HF-REF)收缩性心衰典型心衰症状典型心衰体征LVEF<40%射血分数保存心衰(HF-PEF)舒张性心衰

典型心衰症状典型心衰体征LVEF正常或轻度降低左心室未扩大有相关结构性心脏病慢性心衰患者推荐检查项目12导联心电图胸部X线超声心动图心脏核磁共振成像核素心室造影及核素心肌灌注显像全血细胞计数血液生化检测甲状腺功能BNP、

NT-proBNPMR-proANP新指南建议用中间区域心房利钠肽前体（MR-proANP）心力衰竭的辅助检查---6分钟步行试验6评价心脏的储备功能、评价心衰治疗的疗效要求患者在平直走廊尽可能快走，测定6分钟步行距离：<150m为重度心衰150-425m为中度心衰426-550m为轻度心衰用于评定患者的运动耐量简单易行、安全方便2014年指南推荐：可攺善预后的药物

适用于所有慢性收缩性心衰心功能Ⅱ-Ⅳ级患者

1.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)(Ⅰ，A)2.β受体阻滞剂（Ⅰ，A）金三角

3.醛固酮拮抗剂(Ⅰ，A)4.血管紧张素受体拮抗剂(ARB)(Ⅰ，A)5.伊伐布雷定

用耒降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)

替代用于不能耐受β阻滞剂患者(Ⅱb，C)2014年指南给予ARB的定位

----获益证据稍欠药物

8ARB对EF≤40％(NYHAII-IV级)且因咳嗽不能耐受ACEI患者，推荐应用ARB(应接受β-阻滞剂和MRA)以降低心衰住院和早亡危险IAARB对EF≤40％(NYHAI-IV级)、尽管用了ACEI和β-阻滞剂仍持续存在症状、不能耐受MRA患者，推荐用以降低心衰住院危险IAARB不是首先推荐的药物，用来替代ACEI醛固酮拮抗剂是继β受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率及心衰死亡率，该药与ACEI长期联合治疗疗效与安全性均较好.在有症状收缩性心衰患者中，MRA已替代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），成为三种关键神经激素受体阻滞剂之一。新指南推荐应用醛固酮拮抗剂醛固酮受体拮抗剂（MRA）适应证扩展建议经血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂充分治疗后仍有症状(NYHAClassII-IV)

心衰患者以及射血分数≤35％患者，应用

MRA如安体舒通或依普利酮以降低心衰住院和过早死亡风险（IA）。心衰标准治疗的“金三角”慨念应“尽早”和“广泛”应用醛固酮拮抗剂尽早-是指在“黄金搭档”后不论其疗效，可立即加用广泛-是指只要没有禁忌症（估计eGFR≤30ml/min和血钾

≥5mmol/L），所有Ⅱ~Ⅳ级心衰患者（EF≤35%）均可用

不需要等待-ACEI和β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量在治疗早期就形成了这3种药物合用和并驾齐驱的局面，形成了一个“金三角”。2014中国心衰指南

更新了慢性心衰药物治疗步骤

第一步利尿剂（只要有液体滞留）第二步ACEI或β阻滞剂笫三步ACEI+β阻滞剂(黄金搭档)第四步：醛固酮拮抗剂如螺内酯金三角：ACEI＋β阻滞剂＋醛固酮拮抗剂

2014年新指南推荐：可攺善症状的药物

推荐于所有慢性收缩性心衰心功能Ⅱ-Ⅳ级患者利尿剂(Ⅰ,C)：对慢性心衰病死率和发病率的影响,并未作过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者

2.

地高辛

(Ⅱa，B)

内容

慢性心衰药物治疗“金三角”理念2.慢性心衰治疗中β受体阻滞剂的管理3.新型药物在心衰治疗中的应用β受体阻滞剂降低慢性心衰全因死亡率尤其心脏性猝死率作用不可缺且不可替代。伴糖尿病、慢性阻肺病，老年患者均可应用，既往有哮喘发作史患者，仍应尝试。新指南积极推荐应用β受体阻滞剂，要求达到目标剂量或最大耐受剂量，是拥有大量研究证据支持且合理，不容动摇。

15在心衰治疗中β受体阻滞剂管理β受体阻滞剂显著降低心衰患者的死亡率纳入3991名慢性充血性心衰患者(平均年龄40~80岁，NYHA分级II、III或

IV，LVEF＜40%)，其中1990名随机接受美托洛尔12.5&25mg/d治疗，2001名患者随机接受安慰剂治疗，美托洛尔目标剂量为200mg/d并在8周内滴定，平均随访1年，主要终点为全因死亡率P=0.0062P=0.00003P=0.0002P=0.0023MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-7.2014ESC：β受体阻滞剂剂量增加可降低

老年左心室收缩功能不全患者的死亡率纳入556名左心室收缩功能不全患者(平均年龄81.9岁，平均左室射血分数28%)，其中143名病人不使用BB，268名病人使用低剂量(小于50%目标剂量)的BB，145名病人使用高剂量(大于50%目标剂量)的BB高剂量BB组死亡率低于低剂量BB组和不使用BB组死亡率(%)BB剂量每增加10%，死亡率降低10~21%；心房或房颤的死亡率降低3~11%A.M.Romero.Importanceofbeta-blockertherapyoptimizationinelderlypatientswithleftventricularsystolicdysfunction.Abstract:P8332014ESCGuidelinesondiagnosisandmanagementofhypertrophiccardiomyopathy.TheEuropeanSocietyofCardiology2014KollochJ.etal.EurHeartJ.2008;29:1327-34心率加快预示心血管事件风险增加静息心率每增加5bpm，不良终点事件发生风险增加6%>95~≤1005020104030

060

0

3.5

4.0

4.53.0

2.5

2.01.5

1.0

0.5不良终点事件发生率(%)估计的风险率终点事件（%）(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率随访时的平均心率(bpm)≤50>50~≤55>55~≤60>60~≤65>65~≤70>80~≤85>85~≤90>70~≤75>75~≤80>90~≤95>100INVEST研究:n=22，576心血管病防治新靶标：心率控制！控制血压控制血糖

调节血脂心率管理控制心率中国人群心衰管理不规范纳入117个地区（11个省、3个直辖市和3个自治区）的2066所基层医院，总结基层医院慢性心力衰竭治疗用药的情况▄靶剂量

▄未使用靶剂量2012年中国心血管病报告.β阻滞剂在心血管疾病使用率远低于国外国内：42家医院共10714例心衰患者1国外：76个中心共8966例冠心病患者22.KotsevaKetal.EurJCardiovascPrevRehabil.2009Apr;16(2)121-37.1中华心血管病杂志,2002.01.28;30(1):24-27我国社区冠心病患者的β受体阻滞剂使用率低于中低收入国家平均水平YusufS,etal.Lancet.2011;378:1231-1233.中国属于中低收入国家推荐足量足效使用β受体阻滞剂指南观点：1、强调受体阻滞剂治疗心衰要达到目标剂量或最大可耐受剂量；2、以静息心率降至55~60/min的剂量为目标剂量或最大可耐受剂量2014年中国心衰诊断和治疗指南中华医学会心血管病学分会,等.中国心衰诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.所有慢性HF-REF，病情相对稳定，以及结构性心脏病且LVEF≤40%者，均必须且终身使用，除非有禁忌症或不能耐受(1A)

实践与指南的差距

β受体阻滞剂在中国患者中使用现状

使用率低获益减少使用时间滞后剂量低未达标25比索洛尔0.60.81.000200400600800p<0.0001危险下降=34%入选后时间(日)生存率安慰剂CIBISII1危险下降=34%MonthsofFollow-Up5102000321p=0.0062Mortality(%)美托洛尔

CR/XL安慰剂MERIT-HF36912151815MonthsofFollow-Up0.60.71.00.50321p=0.001危险下降=35%Survival安慰剂

卡维地洛COPERNICUS2691215180.90.81.CIBISIIInvestigators.Lancet1999;353:9–13;2.PackerMetal.NEnglJMed2001;344:1651–1658

3.MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353:2001–2009β受体阻滞剂

用于CHF：全因死亡率Dr.WilfriedMeyerAmabileG,EurHeartJ1987;8(SupplM):65.比索洛尔（康忻）48小时有效控制心率比索洛尔（康忻）改善冠心病患者长期预后比索洛尔降低冠心病患者心脏事件（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院）发生率11%VonArnimTh,etal.JACC,1996;28:20-24

内容

慢性心衰药物治疗金三角理念2.慢性心衰治疗中β受体阻滞剂的管理3.新型药物在心衰治疗中的应用一、伊伐布雷定片（可兰特）

全球首个选择性、特异性If通道阻滞剂细胞外细胞内关闭抑制f通道可兰特单纯减慢心率Na+K+窦房结细胞可兰特降低窦房结4期

动作电位自发除极曲线的斜率BucchiA,etal.JGenPhysiol.2002Jul;120(1):1-13.ThollonC,etal.BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42开放伊伐布雷定（ivabradine）

伊伐布雷定窦性心律、EF≤35％、用最大耐受量β-阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA治疗，心率仍≥70bpm，且症状持续存在(NYHAII-IV级)患者，考虑应用以降低心衰住院危险

IIaB

伊伐布雷定对窦性心律、EF≤35％、心率≥70bpm，不能耐受β-阻滞剂患者，可考虑使用以降低心衰住院危险IIbC可兰特2015年4月29日获得CFDA审批慢性心衰适应症伊伐布雷定目标患者——慢性心衰患者窦性心律且心率≥70bpm；慢性心衰患者EF≤35％NYHAⅡ-Ⅳ级与标准治疗（金三角）包括最大耐受量β受体阻滞剂联合用药，或用于禁忌或不能耐受β受体阻滞剂治疗时。可兰特改善心衰预后获得国内外指南一致推荐McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012Jul;33(14):1787-847.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2014;42(2):98-122可兰特盐酸伊伐布雷定片2014中国心力衰竭诊断和治疗指南2012ESC急性和慢性心力衰竭诊治指南醛固酮受体拮抗剂ACEIs/ARBsβ-受体阻滞剂二、

新型利水药-苏麦卡（托伐普坦）托伐普坦是选择性血管加压素V2受体拮抗 剂，能阻断血管加压素（AVP）与分布在肾 单位远端的V2受体的结合，使水排泄增加。 加（水利尿作用），并且对电解质的排泄没 有影响。33X血管加压素V2受体拮抗剂作用于集合管托伐普坦和主要利尿药作用机制H2OH2O肾小球近曲小管远曲小管肾盂

髓质集合管

皮质集合管髓袢升支粗段襻利尿药作用髓袢升支Na+2Cl-K+Na+Cl-Na+Na+髓袢H+K+

噻嗪类利尿药作用于远曲小管醛固酮抗醛固酮药

(保钾利尿药）作用于集合管肾小管血管加压素托伐普坦H2OV2受体水通道蛋白2

H2O肾盂排钠利尿剂和排水剂区别排水剂

排钠利尿剂细胞内容量细胞外容量Circulation推荐：

托伐普坦用于治疗心衰容量超负荷伴低钠血症的住院患者（B类推荐）EVEREST所有患者Day1Day7/Discharge0EVEREST

Na+<135亚组Day1Day7/Discharge∆0.8P<0.001P<0.001N=4043N=3998P<0.001P=0.0193N=460N=463∆0.8∆0.8∆0.7ChangeFromBaseline

inBodyWeight(kg)-4-3-2-10-4-3-2-1TolvaptanPlaceboaEVERESTTrials—secondaryendpointsubgroup.

KonstamMAetal,EVERESTInvestigators.JAMA.