医药行业协会组织新版GMP专题培训清洁验证

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》培训清洁验证一、清洁验证的目的清洁验证的目的是要确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染生产设备的有效清洁是保障药品质量的关键因素之一。事实上，从原料合成到制剂加工，药品制造链的每一环都涉及到清洁。二、难点对于制剂的生产，常常会在一个车间内生产不同的品种；同时，还会生产一些品种相同，规格不同的产品。同一台设备上要处理不同的工艺操作，加工各种不同规格的产品，防止各产品之间的交叉污染就成为清洁验证时最主要的问题了，也是设备清洁的难点所在；对于化学原料药的生产，由于其生产规模很大，而且使用了高浓度试剂和化学品，所以常常都在封闭系统中进行，多使用自动化或半自动化清洗技术。其清洁验证的难点在于无法进行直接取样（擦拭样）。设备清洗的对象包括合成用化学品、反应中间体、过程副产物、杂质、以及其他可能的物质，例如工艺初期的异构体和其他晶体。所以由于生产设备和产品的差异很大，变数繁多，要想通用的办法来解决清洁验证是不可能的。

三、关注点对于自动清洗设备：由于自动清洗设备通常具有很好的重现性，所以控制系统的验证就应该成为验证的关注点。对于手工清洗：由于手工清洗效果的好坏取决于操作者执行操作规程的力度。在手工清洗时，最为关心的一点是清洁方法的耐用性。清洁效果是否重现，取决于是否严格遵守书面SOP操作。三、关注点对于在线清洗CIP的设备：由于是在生产线上清洗，是自动清洗设备，所以清洁效果就能够具有良好重现性。因此对于非专用设备就要关注对于离线清洗COP：会涉及很多操作环节，包括设备在安装地和清洗室之间的转移、拆卸件的标识、清洁后使用前如何保管等。手工清洗是COP清洗的主要方式，需要详细的操作规程和有效的操作培训。对于离线的自动清洗设别，如例如超声清洗池，可能会有不同的装载。

三、关注点设备的构造和材质：设备表面的构造和使用的材质将决定产品的残留物质和设备表面之间的相互作用力，帮助我们识别潜在的污染物，并找到那些不容易清洗和正常取样的区域。所以在设备选型时，要考虑所用设备材质不能和其所处理的物料发生反应、析出、吸附作用。但是对于设备表面是富孔型的设备表面，如过滤器、滤袋、流化床干燥袋、过滤膜、超滤滤器等，就要在验证时关注潜在的交叉污染风险。一般有这类材质的不能多产品公用。即使是单品种使用也应该关注其残留物的堆积和降解，对产品的影响。三、关注点固体制剂：由于产品具有独特的产品堆积能力，所以在设备表面有“结块”现象，可能会抑制清洁剂的“润湿”过程，因此降低了“水冲洗”效率；液体制剂：由于其液体容易渗透到设备密封圈和接口处，而且具有很强的分散性，活性成分能够均匀的分布在设备表面，增加了清洁的难度。……四、生产方式生产方式的不用，例如生产品种的数量，生产的批数，设备的操作参数，以及设备的复杂程度，都要在清洁验证方案的制定时加以考虑。对于单品种生产，清洁验证的要求就比较简单，就不存在交叉污染的情况。但若采用多批次的生产后的大清场，就有潜在的污染物或产品残留会发生累积，导致其污染程度比逐批生产后清场高许多。四、生产方式对于多品种生产，就应该采取措施消除潜在的交叉污染风险，所以在品种的切换是要进行谨慎的控制。在清洁验证完成之后，还要建立监测机制，以保证所有的控制防止措施是良好的，使在清洁验证中确立的限度能够的在日常得到保持。……五、清洁验证一般清洁验证的方案中，要建立一个好的方针，描述验证整体解决方案，以及使用的分组的原理，采用的验证方式等，都应当在其中进行明确定义。一旦确定了哪些产品、哪些设备被列入到了清洁验证考察对象，验证试验就可以开始了。五、清洁验证应当斟酌模拟生产的方法。非常重要的一点是考虑周末的影响，长假的影响，清洁时间推迟的影响。应当考虑测定残留在设备表面的物料经长时间放置后的稳定性，而不是一般生产周期下的物料稳定性。经过长时间地放置之后，物料通常都会降解、失水，或者会牢牢地粘附在设备上。清洁验证的关注点应该放在产品接触的表面，难以清洁的区域，以及关键点。五、清洁验证一般来说，清洁验证首先是根据产品的处方和剂量进行分组，考虑点包括效价、毒性、以及溶解性。再在此基础上，根据使用的设备进行进一步的划分。然后，再根据清洁方法和清洁剂的使用，对其进行深一步的区分。一旦产品分组确定了，下一步就是确定每一组的代表性产品。这个筛选过程，可以基于产品的毒性、溶解性、或者根据对活性成分清洁难易程度等特性进行。分组过程中最关键的点是拟定一个符合逻辑和科学原理的分组原则进行分组和代表性产品选择。五、清洁验证在确定被清洗的物质后，其残留物的理化性质会影响清洁的难易程度。溶解性的高低、吸水性、化学稳定性、以及其他性质都会影响清洁过程中残留物清除的难以程度。我们必须根据残留物的这些理化性质，对清洁方法的类型和清洁剂进行精心筛选。五、清洁验证由于清洁剂是用于清洁的，所以在清洁验证中对于清洁剂本身的清除也是要证明。同时还要考虑微生物在清洁过程中对产品接触的设备表面的污染程度根据产品特点，除了计数限度，还应当考虑保证不存在那些特殊的厌氧有机物（沙门杆菌、大肠埃希菌、假单包菌）对于注射剂，接触产品的设备表面残留的细菌内毒素的量也要采取类似的控制限度。对其他剂型的产品，对生产设备进行微生物污染控制也是必要的。五、清洁验证当检查设备表面各种残留物时，非常重要的是不要忽略了设备自身携带的污染源。润滑剂、表面涂层、以及密封剂都必须在设备设计时进行审核，保证这些物质不会有产生混入产品的危险。五、清洁验证对一个设备而言，需要验证的最长放置时间有：

—使用后，清洁前

—清洁后，再使用前，或者再清洁前

—以及（有时），清洁后，消毒前六、清洁规程对于手工清洁其清洗参数应包括：清洁剂的用量、冲洗水或淋洗液的用量、水温、冲洗或淋洗时间、压力、以及消毒剂浓度等。有一点非常重要：要以书面形式详细规定设备拆卸的程度，以保证清洁过程的重现性。在一个手工清洁验证程序中，最关键的因素是清洁规程要具备相当好的重现能力。六、清洁规程对于半自动清洗，与手工清洁相对比，半自动清洁引入了一些不同水平的自动控制装备。但清洗方式接近于手工清洗。对于自动清洗，由于常常不需要人工介入，其清洁系统可能有多个程序编辑功能。由于整个过程都是自动完成的，所以这样的清洁方式的效果非常稳定。六、清洁规程自动清洗的关键清洁参数应包括：清洁剂的用量、冲洗水的用量、淋洗液流速和温度、冲洗时间和淋洗时间、淋洗液的压力、工作范围、以及消毒剂浓度等。为了达到彻底清洁，或为了对精细部件进行单独清洗，设备拆卸仍然是必须的。自动清洁的控制系统应能够调节清洁程序的循环次数、清洁剂的加入量、清洗温度、时间、以及其他的关键参数。为了达到持续稳定的清洁效果，对系统内影响清洁能力的参数进行验证是非常重要的。对控制系统进行验证，并且在程序后台建立完善的变更控制策略，是形成一个成功“自动清洁系统”之关键。六、清洁规程为了建立一个经过验证的清洁程序时，无论是手工清洗、半自动清洗、还是全自动清洗，清洁程序的开发和研究对于验证参数的确定都是有帮助的。科学的程序开发能够确保过程的安全性、有效节约成本、从而给验证的起始点提供了充分的信心、也给取样和检测方法提供依据。在清洁程序开发的结论里，我们就可以将正确的清洁操作和监控手段写入SOP的最终版本。影响清洁程序开发的关键因素包括：设备、清洁剂、清洁指标、产品或制剂处方、清洁程序、文件和培训。如果清洁程序有所改变，操作者必须被重新培训。六、清洁规程每一个清洁步骤都要被评估，以测定污染物的减少。对于一个清洁过程，无论是需要增加、减少、或者是修改步骤，其清洁效果都要经过重新检测评价。清洁过程经过验证之后，最终版的清洁SOP应当高度详细（例如，时间、温度、浓度、清洁动作）。这对于手工清洗过程尤为要紧，对过程的详细描述是保持清洁效果稳定的关键。七、操作人员的培训操作人员的培训是重要的，尤其对于手工清洁。建议：企业制定的SOP应当清晰明了、简单易懂、充分细化可以使用检查表对所有的操作过程和顺序进行确认，并且保存存档记录定期对清洁过程进行监测，确保培训有效，而且一贯按照SOP操作有专门的设备清洁人员，或者对某些设备应由指定人员进行清洁工作可以使用录像来说明清洁操