经颅磁刺激、经颅电刺激训练认知注意力的利弊与机制

目前，无创性的经颅刺激技术由于其在脑部功能研究及治疗方面的有效性、无创性、易操作、价格低廉等优势正在受到广泛的关注和深入的研究。经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation，TMS)与经颅直流电刺激(transcranialdirectcurrentstimulation，tDCS)就是其中较为典型的两种方法，TMS、tDCS作为有效的脑功能调节技术，具有可逆性改变神经电导率的能力，且不对神经组织造成损伤，即具有安全的神经调节能力。注意力障碍虽只是认知障碍的一个方面，但患者若有注意力障碍时，常表现为注意力涣散，不能将其长时间地保持在某项康复训练上。因此，注意力障碍的康复是认知康复的基础，只有改善注意障碍，记忆、学习、执行等其他认知障碍的康复才能有效进行，使大脑更多地接受外界信息量，避免认知障碍加重，产生恶性循环。TMS、tDCS两者各有其优势，但是临床上如何合理地选择和有效利用这两种方法训练认知注意力，尚需要对其从各个方面进行了解和考量。1．基本原理1-1TMSTMS刺激装置包括电容器和感应器两个主要部分。电容器储存大量的电荷，在极短时间放电，使感应器的感应线圈产生磁场，并在脑产生反向感生电流。皮层的电流可以激活大的锥体神经元，引起轴突的微观变化，并进一步引起电生理和功能的变化。其最终既可引起短暂脑功能的兴奋或抑制，也可以产生长时程的皮层可塑性改变。TMS的刺激线圈有多种。大的圆线圈穿透性较强，但产生的效应不够局限；而小型的“8”字线圈空间局限性较好，例如刺激运动皮层的空间分辨率可以达到0.5〜1.0cm，而它的穿透性较弱，只能达到脑3cm［1］。TMS有3种主要刺激模式：单脉冲TMS（sTMS）、双脉冲TMS（pTMS，或double-coilTMS）以及重复性TMS（rTMS）°3种刺激模式分别与不同的生理基础及脑机制相关。sTMS产生的弱电流场可以引起皮层的去极化；pTMS中第1个刺激引起神经元的活化后，可以降低神经元对下一个刺激的反应阈；rTMS中的慢刺激模式趋向于引起皮层的抑制，快刺激模式则引起兴奋［2,3］°由于TMS会引起头痛、颈痛等反应，因此很难设置有效的伪刺激（sham）对照⑷。不过，尽管TMS已经取得了较好的临床效果，但是TMS在作用精度及对照设置方面仍然存在限制°1-2tDCStDCS是一种非侵入性的，利用恒定、低强度直流电（1〜2mA）调节大脑皮层神经元活动的技术°tDCS有两个不同的电极及其供电电池设备，外加一个控制软件设置刺激类型的输出°刺激方式包括3种，即阳极刺激、阴极刺激和伪刺激°阳极刺激通常能增强刺激部位神经元的兴奋性，阴极刺激则降低刺激部位神经元的兴奋性°伪刺激多是作为一种对照刺激［2，3］°神经生理实验证明，神经元通过放电频率改变对静态电场（直流电）起反应。因此当tDCS的正极或阳极靠近神经元胞体或树突时，神经元自发放电增加；而电场方向颠倒时神经元放电减少°与TMS结果不同的是，tDCS影响的只是已经处于活动状态的神经元，不会使处于休眠状态的神经元放电［5£°另外，tDCS刺激足够时间后停止刺激，此效应会持续长达1h°tDCS也不同于其他作用于大脑和神经的传统电刺激技术，它不会导致神经元细胞自发放电，也不会产生离散效应（如与传统刺激技术相关的肌肉抽搐）°2．安全性和操作要领2-1ITMS国际经颅磁刺激学会(InternationalSocietyofTran-scranialMagneticStimulation-ISTS)有关于TMs安全性和技术要领的大量规。从总体的调查来看,TMS比较安全,TMS研究中报道的副反应略多一过性头痛是rTMS治疗最常见的不良反应，一般为暂时的可逆的，不需特殊处理。癫痫发作是最严重的副反应，当刺激频率高于20Hz时容易诱发。故在选择治疗患者时需排除具有癫痫、脑电图出现癫痫波以及正在服用三环类抗抑郁剂、氯氮平等能够降低癫痫阈值药物的患者。然而，低于lHz的刺激频率则有可能改善癫痫发作。此外，还有可能出现刺激部位的灼痛、肌肉抽动、不自主运动等。此外，除了要警惕正常被试发生惊厥外，还要注意TMS对被试或患者认知和情绪健康的可能影响。孕妇应该慎用TMS，患有神经类疾病如癫痫，由于手术等原因脑有永久性的夹子或起搏器的患者，则应该慎重使用TMS。关于每种类型(sTMS、pTMS/dTMS和rTMS)安全性的详细调查报告已经发表。最新的操作指南可以参考一些综述［7-9］。2-2tDCSNitsche等通过MRI的T1加权成像和弥散加权成像，观察受试者在公认的安全模式下tDCS刺激30min和1h后大脑是否有病变，结果发现，大脑并没有出现组织水肿、血脑屏障失衡、脑组织结构改变等现象［10］，。另一项研究也没有发现在刺激后即刻或1h后神经烯醇化酶的增加［11］。因此认为tDCS是一种比较安全的经颅刺激方式。虽然其标准还没有完全确定，但一般认为从低电流开始缓慢增加到预设电流强度，在停止刺激时也需要缓慢减小电流后去掉电极，可以有效的避免偶尔出现的轻微刺痛。目前尚没有tDCS诱发癫痫发作的报道，公认应用于人的刺激电流应小于2mA，但多采用1mA甚至更小。对于tDCS刺激时间目前也没有严格的限制，一般20min被认为是最佳刺激时间。如要重复刺激，人们普遍认同间隔至少48h。3.TMS对认知注意力的影响TMS的生物学效应较为复杂，涉及到对多种神经递质的影响，对局部脑血流和代的影响，以及对早期即刻基因表达的影响等方面。另外，各个实验中治疗参数的不同，如刺激频率、刺激强度和治疗部位等差异，也会使磁刺激产生不同的效应及治疗效果。rTMS能够改善认知功能已证实其有效。可能的机制为增加突触联系、促进突触的可塑性，提高神经系统功能，修复网状结构［12-15］。故能够改善记忆、注意力、执行、学习等相关认知功能。皮质抑制及易化用同一TMS刺激线圈以不同的时间间隔行阈上、阈下刺激可显示易化和抑制的交互作用。刺激间隔为1-5ms时可观察到皮质抑制现象，刺激间隔为7〜20ms时可观察到皮质易化现象。成对的脉冲刺激可以同时刺激不同的脑区，先条件刺激某一运动区，短暂间歇后刺激另一运动区，这样可以检测不同脑区或两个半球间的相互联系及经胼胝体的传导时间［16］。这种成对脉冲刺激技术将在探明各种神经、精神性疾病时半球问、不同脑区间的病理联络机制的研究中发挥重要作用tDCS目前主要用于临床治疗，在进行脑功能研究方面尚不能与TMS媲美。TMSFierro等对正常人应用TMS的干预实验验证对右后顶叶皮层的破坏是空间忽略的主要病理机制口7-⑻。Oliver等研究发现对右脑损伤的患者在左额叶进行TMS干预显著减少了对消率，而对左脑损伤的患者在右侧应用TMS并没有显著改变对对侧空间刺激物的识别，提示右脑损害产生的对消可能与半球竞争平衡被打破有关［19］。宋为群等采用低频fTMS对视觉空间忽略患者健侧顶叶后部进行治疗，明显改善了患者的视觉空间忽略，考虑与TMS对健侧顶叶皮层兴奋性抑制，使双侧皮层联系重新达到平衡有关［20］。tDCS健康人群M1区阳极OCS可以改善其在的学习能力［21］和工作记忆［22］;DLPFC部位的刺激可能提高分类学习能力。rTMS对注意力的作用：注意力是指不被其他的部刺激和外部刺激所干扰，而对特异性刺激产生注意的能力。注意的基本特征包括注意广度、注意维持和警觉、注意选择、注意转移、注意分配等。注意的选择和分配与执行功能密切相关。锐等⑵］研究表明低频rTMS治疗对精神分裂症患者的注意和执行功能有改善作用。另外，斌彬等⑵］的研究显示20Hz的磁刺激对健康被试者的注意定向有提高作用。注意力使人们避开不相关的事物，提高工作效率，而AD患者注意力显著下降。斌彬等②］研究健康受试者的注意定向力，发现20Hz的磁刺激仍有提高作用。Eliasova等〔26］研究发现高频rTMS(10Hz)刺激AD患者右侧额下回可显著改善注意力和反应速度。立群等⑵］对照研究显示20Hz的rTMS刺激左、右DLPFC，AD患者数字符号测验和连线测验A时间均显著降低。Anderkova等血］通过10HzrTMS刺激AD患者IFG和右颞上回，AD患者数字符号测验与连线测验A和B均得到改善。上述研究表明rTMS对于AD患者注意力有较好的治疗作用，但是rTMS治疗AD患者注意力的最佳刺激选择及刺激模式仍需进一步研究。TMS作为一种新型非创伤性神经刺激技术，具有安全、无创、副作用少等优点，它通过时变磁场作用脑组织并诱发感应电流，达到兴奋或抑制脑组织特定区域的目的。Anandan和Hotson〔29］发现10HzTMS刺激运动皮质可增强与运动相关的外显性学习，且TMS具有易化效应，其认知易化涉及注意力、图片命名、视觉工作记忆、暗示性学习等多个任务。目前关于TMS改善认知障碍的机制尚未完全明确，可能与TMS能提高神经系统兴奋性，降低突触传导阈值，使原先不活跃的突触变为活跃并形成新的神经传导通路，从而提高大脑皮质可塑性有关［30］°rTMS可通过不同频率刺激对皮层产生兴奋或抑制作用，开辟了临床应用的新领域。随着TMS在临床工作中的广泛应用，人们对TMS的认识也逐渐深入。未来TMS还有精确定位问题需要解决：由于磁场强度和磁场分布受线圈材料、线圈形状、线圈制造方式、脉冲电流大小、磁场分布自身特点等因素的影响，使得TMS的精确定位成为急需解决的技术难题。但是在临床研究和运用中还存在很多问题主要包括以下几个方面：.rTMS可以导致头痛、听力下降、癫痫等中枢或者外周神经损害的副作用。2.rTMS的治疗效果取决于刺激参数、刺激部位以及线圈类型等各种因素及它的治疗时间以及疗效持续时间及是否需要进行长期重复治疗。3.大多国外的相关研究样本量较小，患者个体差异大，治疗周期及评价方法不一致，有待整合及规。相信在不久的将来，随着rTMS研究的进一步深人，rTMS技术将越来越广泛和有效的运用临床，给广大认知障碍患者带来福音。4.tDcs对认知注意力的影响tDCS）是一种非侵人性、低强度、利用恒定微电流（1〜2mA）调节大脑皮质神经细胞活动的技术［31］，其通过放置在头皮的两个电极片，以微弱的直流电作用于大脑皮质，改变神经细胞膜电位的电荷分布，产生去极化或超极化现象，从而改变大脑皮质的兴奋性［32］，起到调控大脑功能的作用。注意力是指个体能够忽略其他容或外部环境等刺激而集中于特异性刺激，并且对相关刺激信息进行加工整合的能力，是认知领域中的一项重要功能。现有的证据表明，tDCS同样对注意力具有调节作用。如右侧后顶叶行阳性tDCS可提高视听觉注意任务评分⑶］，并改善注意相关的视觉搜索任务能力⑶］。tDCS刺激顶叶皮质使注意能力增加与顶叶参与注意加工过程这一理论相吻合。因此，tDCS不仅可以调控各种认知能力，还可作为兴奋或抑制某特定脑区活动的工具。通过刺激某一脑区，观测相应行为的变化，从而了解该脑区的功能，为人们了解脑区与行为之间的因果关系提供了一个重要的非侵入性手段。最新的研究即利用了tDCS调节大脑活动的特点，通过调控DLPFC的活动来确认DLPFC在注意偏向训练中的作用阴。目前已有大量学者在解剖学、功能影像学等多个角度对脑网络结构进行研究，从而有利于了解注意的解剖定位，该网络的主要结构包括脑干上行网状激活系统、中脑上丘、丘脑后结节、前扣带回、后顶叶皮质（posteriorparietalcortex，PPC）和DLPFC［36-37］°Corbetta和Shulmano［38］研究认为，空间注意存在着更加复杂的额-顶叶网络结构，包括背侧注意网络（顶沟、额叶眼区、DLPFC）和腹侧注意网络（颞顶联合区、腹侧额叶皮质），这些均为tDCS治疗卒中后注意障碍电极片的位置选择提供了理论依据。Bolognini等旣］对10名健康女性实施右侧PPC的阳极tDCS刺激后，所有受试者的视听觉注意任务测试时间均有缩短，左侧视听觉刺激任务测试时间显著少于右侧，并且根据刺激任务的不同，时间也会产生相应变化。Bolognini等⑷］采用同样方法对16名健康受试者进行随机对照试验，所有患者的视觉搜索能力均有改善，在视空间定向方面，右侧PPC的阳极tDCS刺激获得收益明显高于左侧。以上结果验证了PPC参与了视听觉注意的加工过程，尤其是右侧PPC起主要作用。Kang等⑷］针对10例PSCI患者（简易精神状态量表评分W25分）和10名年龄相匹配的健康受试者进行双盲、假刺激对照试验。将卒中患者随机分为两组，试验组进行左侧DLPFC的阳极tDCS刺激（2mA；20min），对照组仅进行假刺激；将10名健康受试者采用同样方法分组试验。所有受试者在tDCS刺激前后，均采用计算机辅助下GO/NO-GO测试以进行注意力检测。结果显示，健康受试者无论试验组或对照组，G0/NO-GO测试反应准确率和反应时间均无显著改变；PSCI患者中，试验组在tDCS刺激1h后，反应准确率明显提高，反应时间明显缩短，并且在3h后此种后续效益仍然存在；而假刺激组则无明显改变。提示左侧DLPFC的阳极tDCS刺激可以提高PSCI患者的注意力。有研究显示，多巴胺系统可以参与tDCS对皮质的调节作用［42］，而Aboitiz等［43］认为，多巴胺系统在目标导向的行为过程中起重要作用，其中D1类多巴胺受体与注意转移和短时注意加工有关5D2类多巴胺受体与警觉水平有关，并且中等水平多巴胺的缓慢释放能促进背侧注意网络的活动，高水平多巴胺的缓慢释放能促进腹侧注意网络的活动，而多巴胺系统的异常可以出现注意力分散、动机缺失等表现。因此，从神经生物化学角度解释tDCS调节注意网络可能与多巴胺系统有关。在治疗注意障碍方面，tDCS还有诸多问题尚未确定，如刺激部位，现阶段的研究多选择DLPFC、PPC作为治疗靶点，随着对注意网络间相互作用的认识不断加深，今后可以考虑是否将多台tDCS用于注意网络的多个刺激靶点，从而获得更高的收益。另现有文献少有对tDCS治疗后续效应的观察，故需要进一步进行tDCS的随访观察研究。近年来，tDCS作为兴起的神经调控技术，其研究有了一定的进展，但其作用机制和调控作用仍有待进一步的研究，如：①tDCS调控作用的证据目前并不一致，尚不能确定其特定的作用，如对各脑区的调节作用尚不完全一致，需要在同一任务下比较不同刺激参数对结果的影响，从而确定不同障碍的治疗方法。因此在同一任务下，系统地比较不同参数对行为表现的影响，确定和细化有效的刺激参数是将来tDCS研究的重要方向之一；②tDCS的疗效与大脑的背景活动状态有关，如何更好地将其与其他调节大脑背景活动的方法（如行为训练等手段）相结合以提高tDCS对认知的调控的能力，也是今后的研究重点；③tDCS对健康受试者的研究结果不能直接应用于患者，且tDCS在认知障碍患者中的作用机制还有待进一步研究；④tDCS应用于临床改善患者的认知能力的作用机制还需大样本、双盲、追踪实验设计的临床研究数据证实。4.总结经过20多年的研究，TMS和tDcs已成为神经科学领域的一种非侵人性的有效研究和诊治工具。TMS具有的检测和调节大脑皮质活性作用，对中枢神经系统疾病的诊断、评价和监测有重要意义，还可提供疾病病理生理机制方面的重要信息。而tDcs更是一种安全、经济、无痛苦、无侵害性、简便易行的技术，较ffMS有廉价的设备支持及有效刺激参数，且目前尚未发现诱发癫痫发作的报道，但其相关研究仍较少，多集中在临床治疗围。但这两种刺激技术也存在一定的局限性，即直接的刺激效果只能达皮层，而一些功能网络所涉及到的深部脑区，如前额叶侧、岛叶、扣带回等部位却不能再进一步触及。因此相关研究需要进一步深入。目前，随着神经生理学研究的深入，tDCS和TMS常常和功能神经影像学手段结合起来，成为研究大脑神经可塑性和功能重组的有力手段。今后还有必要深入探索两种技术独特的作用机制，针对不同疾病的适宜刺激方式及参数，为临床应用提供理论依据。而这也有赖于tDCS和TMS技术本身的深化和完善。七DCS和TMS技术在神经及精神疾病机制研究和治疗方面有着美好的前景。参考文献TeraoY，UgawaYBasicmechanismsofTMS[J]．JClinNeurophysiol，2002，19(4)：322-343．GeorgeMS,Aston-JonesG.Noninvasivetechniquesforprobingneurocircuitryandtreatingillness:vagusnervestimulation(VNS),transcranialmagneticstimulation(TMS)andtranscranialdirectcurrentstimulation(tDCS)[J].Neuropsychopharmacology,2010,35(1):301-316.HallettM.Transcranialmagneticstimulationandthehumanbrain[J].Nature,2000,406(6792):147-150.MachiiK,CohenD,Ramos-EstebanezC,etal.SafetyofrTMStonon-motorcorticalareasinhealthyparticipantsandpatients[J].ClinNeurophysiol,2006,117(2):455-471.WagnerT，FregniF，FecteauS，etal．Transcranialdirectcurrentstimulation：acomputer-basedhumanmodelstudy[J]．Neuroimage，2007，35(3)：1113-1124．TehovnikEJ．Electricalstimulationofneuraltissuetoevokebehavioralresponses[J]．JNeurosciMethods，1996，65(1)：1-17．WassermannEM，LisanbySH．Therapeuticapplicationofrepetitivetranscranialmagneticstimulation：areview[J]．ClinNeurophysiol，2001，112(8)：1367-1377．AnandS，HotsonJ．Transcranialmagneticstimulation：neuro-physiologicalapplicationsandsafety[J]．BrainCogn，2002，50(3)：366-386．LisanbySH，KinnnnenLH，CrupainMJ．ApplicationsofTMStotherapyinpsychiatry[J]．JClinNeurophysiol，2002，19(4)：344-360．NitscheMA，NiehausL，HoffmannKT，eta1．MRIstudyofhumanbrainexposedtoweakdirectcurrentstimulationofthefrontalcortex[J]．ClinNeurophysiol，2004，115(10)：2419-2423．NitscheMA，PaulusW．SustainedexcitabilityelevationsinducedbytranscranialDCmotorcortexstimulationinhumans[J]．Neurology,2001，57(10)：1899-1901．王学义，陆林，重，等•经颅磁刺激与神经精神疾病[M]•大学，2014，265-269．KozelFA5JohnsonKA，NahasZ，etal-Fractionalanisotropychangesafterseveralweeksofdailylefthigh-fiequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulationoftheprefrontalcortextotreatmajordepression[J]-JEcT，2011，27(1):5-12-斌彬，周东丰，管振全，等•高频重复经颅磁刺激对健康被试者情绪词注意的影响[J]•中国临床康复，2006，10(18):1-3-GuseB，FalkaiP，WobrockT-Cognitiveeffectsofhighfrequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulation:asystematicreview[J]-JournalofNeuralTransmission，2010，117(1):105-122-FerbertA，PrioriA，RothwellJC，eta1-Interhemisphericinhibitionofthehumanmotorcortex[J]-JPhysiol，1992，453:525-546-FierroB，BrighinaF，0liveriM，eta1-Contralateralneglectin-ducedbyrightposteriorparietalrTMSinhealthysubjects[J]-Neuroreport，2000，11(7):1519-1521-FierroB，BrighinaF，PiazzaA，eta1-Timingofrightparietalandfrontalcortexactivityinvisuo-spatialperception：aTMSstudyinnormalindividuals[J]．Neuroreport，2001，12(11)：2605-2607．0liveriM，RossiniPM。TraversaR，etal-Leftfrontaltmnscranialmagneticstimulationreducescontralesionalextinctioninpatientswithunilateralrightbraindamage[J]．Brain，1999，122(Pt9)：1731-1739．宋为群，永忠，杜博琪，等．低频重复经颅磁刺激治疗视觉空间忽略的临床研究J]•中国康复医学杂志，2007，22(6):483-486-NitscheMA，SchauenburgA，LangN，eta1．Facilitationofimplicitmotorlearningbyweaktranscranialdifcctcurrentstimu1ationoftheprimarymotorcortexinthehumanJ]JCognNeumsci，2003，15(4)-619-626•FregniF，BoggioPS，NitscheM,tal-Anodaltranscranialdirectcurrentstimulationofprefrontalcortexenhancesworkingmemory[J]•ExpBrainRes，2005，166(1):23-30-锐，王继军，柳颗，等-重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症认知功能影响的对照研究J]-精神医学，2008，20(5):257-260.斌彬，周东丰，管振全，等-高频重复经颅磁刺激对健康被试者情绪词注意的影响J]-中国临床康复，2006.10(18):1-3.斌彬，周东丰，管振全，等-高频重复经颅磁刺激对健康被试者情绪词注意的影响叨-中国临床康复，2006，10(18):1-3-Eliasoval，AnderkovaL,arecekR，eta1-NoninvasivebrainstimulationoftherightinferiorfrontalgyrnsmayimproveattentioninearlyAlzheimer'Sdisease:Apilotstudy[J]-JNeurolSci，2014，346(1-2):318-322．立群，立勇．重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病影响的对照研究叨．医学院学报，2014，35(7)：970-9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