文件及质量管理系统二

文件系统、质量管理系统的自检xxx主要内容第一单元：文件系统的自检

-规范对文件的要求

-如何实施文件管理

-如何进行文件系统的自检

-案例分析第二单元：质量管理系统的自检

-规范对质量管理的要求

-如何实施质量管理

-如何进行自检

-案例分析第一单元：文件系统自检

规范对文件的要求为什么要建立文件系统文件的作用第一部分规范对文件的要求EUGMP关于文件的条款FDAGMP关于文件的条款WHOGMP关于文件的条款SFDAGMP关于文件的条款EUGMP关于文件—Chapter44.1确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。制备处方、工艺过程及包装规程--描述所有起始物料及工艺及包装操作。程序--指导进行某个操作，如清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作记录--提供每批产品的历史记录，包括发放、最终产品质量相关信息。4.2.文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。4.3.文件应得到授权人的批准，并签名和日期。EUGMP关于文件—Chapter44.4.文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。4.5.文件应定期复查，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。4.6.文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。EUGMP关于文件—Chapter44.7填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。4.8每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。4.9数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作,都应严格使用passwords或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。批记录的电子储存应备份。EUGMP关于文件—Chapter4质量标准4.10原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期，若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。原辅料、包装材料的质量标准4.11原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括：a).材料描述，包括：指定的名称、内部编码：依据，药典专论;批准的供应商，若有可能，材料原厂家：印字包材的样张；b).取样及检验描述，或参考的程序；c).按可接受限度要求定性定量；d).贮存条件与注意事项；e).最大贮存期限，复检FDA关于文件每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容：文件批准、发放文件变更cGMP211.100成文的规规程偏偏差编写为包包装药品品的均一一性、含含量或获获效价、、质量及及纯度而而设计的的生产和和加工控控制程序序，这些些程序包包括本部部内容全全部要求求。这些些成文程程序（包包括任何何变化））须经有有关部门门起草、、复查和和批准，，然后再再经质量量控制部部门复查查和批准准。在实施各各种生产产和加工工控制功功能中，，遵循已已制定的的生产和和加工控控制程序序。并在在执行时时以文件件加以证证明。程程序中出出现的任任何偏差差，应作作记录，，并提出出证据。。WHOGMP关于文件件良好的文文件是质质量保证证体系必必不可少少的基本本部分，，应涉及及GMP的各个方方面，其其目的是是确定所所有物料料的规格格标准、、生产及及检验方方法：保证所有有从事生生产人员员知道应应该做什什么、什什么时候候去做，，确保具具备药品品释放所所必须的的全部资资料；提提供审查查线索，，以便对对怀疑为为不合格格产品的的历史进进行调查查。SFDAGMP关于文件件药品生产产企业应应建立文文件的起起草、修修订、审审查、批批准、撤撤销、印印制及保保管的管管理制度度。分发发、使用用的文件件应为批批准的现现行文本本。已撤撤销或已已过时的的文件除除留档备备查外，，不得在在工作现现场出现现。制定生产产管理文文件和质质量管理理文件的的要求：：-文件的标标题应能能清楚地地说明文文件的性性质-各类文件件应有便便于识别别其文本本、类别别的系统统编码和和日期-文件使用用的语言言应确切切、易懂懂-填写数据据时应有有足够的的空格-文件制定定、审查查和批准准的责任任应明确确，并有有责任人人签名GMP(98)对“文件”的检查条款要要求6101企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录6102企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录6103企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录6104企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录6201企业是否制定产品生产管理文件，包括:工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录，其内容是否符合规定。6301企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件：物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程：产品质量稳定性考察：批检验记录等。其内容是否符合规定。文件管理的基基本要求：实施GMP必须有良好的的文件系统文件系统能够够避免信息由由口头交流所所可能引起的的差错，并保保证批生产和和质量控制全全过程的记录录具有可追溯溯性。企业必须有质质量标准、生生产方法、指指令、标准操操作规程以及及各种记录。。为什么要进行行“文件管理”良好的文件管管理系统是质质量保证体系系的重要组成成部分。GMP的基本要求：：生产活动中中涉及产品质质量的每一行行为都应有文文件加以规定定;每一行为的结结果都有文件件加以记录。。质量保证体系系的有效与否否，是通过指指令和记录来来反映的。若没有良好的的文件管理系系统对指令和和记录进行规规范，是很难难进行质量保保证的。批的历史应具具有可追溯性性GMP的基本精神一切行为有标标准一切行为以书书面作业为准准则有防范未来任任何可能造成成污染或失误误的措施证明如此做法法是有效与正正确的定时检讨或有有任何异常现现象时会有追追踪原因行为为GMP的实施的基础础GMP的中心任务是是：建立并实施文文件化的生产产质量保证体体系文件管理的目目的GMP有章可循照章办事有据可查文件的作用规定、指导生生产活动的依依据；记录、证实生生产活动的依依据；评价管理效能能的依据；保证质量改进进的依据；员工工作培训训的依据；文件是……文件是一个产产品每天工作的一一部分“ifitisnotdocumented,itisnotdone!!!”是法规的要求求，是安全措措施文件是质量保保证活动的基基石质量保证活动计划执行检查培训改进文件第二部分：如如何实施文件件管理文件与生产质质量管理活动动的关系文件管理系统统的重点工作作GMP文件部分检查查中发现的问问题GMP各要素关系GMP人员软件硬件

机人法料环机构与人员厂房与设施物料设备卫生验证生产管理文件质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检文件与生产管管理活动的关关系物料生产加工活动动输出输入产品文件是整个生生产质量管理理活动的准绳绳文件GMP概念中的文件件是指一切涉涉及药品生产产、管理全过过程中使用的的书面标准和和实施过程中中产生的结果果的记录。如何实施文件件管理按满足文件编编制要求的原原则，建立良良好的文件系系统，并以此此作为生产质质量活动的准准绳，实施生生产质量管理理活动。文件管理系统统的重点工作作（1）建立完善文件件管理系统，，保证文件的的权威性、系系统性-有一套完善的的文件体系、、规范、指导导、证实生产产、质量管理理活动；-文件目录是否否完整、文件件分类便于识识别；-所制的文件种种类、文件名名称、文件内内容应覆盖、、符合GMP条款要求，包包括:-厂房设施、设设备管理制度度-物料管理制度度-卫生管理制度度-验证管理制度度-文件管理制度度-生产管理制度度（生产工艺艺规程、SOP、批生产记录录）-质量管理制度度（产品审核核、质量标准准、检验操作作规程、产品品稳定性考考察、批检验验记录等）-其他管理制度度（职责、培培训等）文件管理系统统的重点工作作（2）建立有效文件件的管理流程程，维护文件件的有效性-制定相应的文文件管理程序序-文件实施前由由授权人审批批适用性：-防止使用失效效或作废的文文件，防止误误用：-工作需要的场场所应能得到到相应的文件件的有效版本本：-保留已作废、、过时的文件件，应进行适适当的标识：：-文件的更改要要对更改的内内容的审批、、更改防方法法、更改的标标识要进行控控制。文件控制流程程收回失效、作废文件有无必要保留销毁编制文件会签文件审批文件发布文件使用有效版本发放到使用单位有无更改文件和资料分类获得必须的背景资料更改申请编制更改申请文件更改更改会签是否原部门审批标识防误用存档不是是有有无无文件管理系统统的重点工作作（3）文件编制要保保证文件内容容的适宜性、、一致性-文件的制定要要结合实际的的需要-文件中的标题题、类型、目目的、职责、、适用范围、、原则应有清清楚的陈述：：-文件内容准确确，不得模棱棱两可，可操操作性强；-文件编写要求求条理清楚，，容易理解，，使用者能够够及时、准确确地执行书面面文件；-文件审核要注注重文件的法法规的符合性性、实际的适适宜性、文件件间的一致性性。文件管理系统统的重点工作作(4)设计相关配套套的记录文件件，保证文件件的执行“有据可查”-指导生产管理理、质量管理理活动的有效效执行；-证实生产管理理、质量管理理活动过程和和结果；-便于追溯和总总结分析，制制定预防和纠纠正措施。-记录文件的内内容要与相对对应的文件保保持一致性-记录文件的内内容对关键的的活动控制要要求、活动过过程以及控制制结果要有记记载、能够进进行证实和追追溯。GMP现场检查文件件部分缺陷380127.5%物料的管理制度不完善600181.2%验证文件内容制定不合理650179.4%部分文件的制定可操作性不强680141.7%批生产记录的填写不合理或无复核750372.5%质管部对实验室的管理职责规定不完善840123.8%自检记录及内容不全自检报告内容不全缺陷分析6501文件的制定是是否符合规定定（缺陷出现现79.4%）文件的质量反反映一个企业业的管理水平平，目前国内内企业的GMP水平尚在一个个初级阶段，，因此文件方方面的缺陷较较多。从检查查员的缺陷项项目记录表所所反映的事例例分析，目前前企业存在的的主要问题如如下：-文件可操作性性较差-流程描述与实实际不符-缺乏异常情况况下处理流程程-文件制定前没没有事先充分分征求管理人人员和使用者者意见-文件发放控制制体系不严密密，随意变更更。-未定期进行文文件复审案例1-不合格品管理理程序链接不合格品处理理管理规程1不合格品处理理程序2案例分析—不合格品管理理程序法规要求第四十二条待待验、合格格、不合格物物料要严格管管理。不合格格的物料要专专区存放，有有易于于识识别的明显标标志，并按有有关规定及时时处理第七十五条条质量管管理部门的的主要职责责；…….审核不合格格品处理程程序：4202不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按规定及时处理。1.检查相应的管理文件2.分区管理的设施、条件和标识。3.色标管理（除绿色表示放行、黄色表示待检，红色表示不合格外，另有相应文字说明）的实施是否可靠。4.退货是否有有效隔离设施，标识，并有相应处理记录。5.不合格的有效隔离的设施、标识、处理记录1.不合格物料的专区存放，基本原则是有效隔离。2.有明显的状态标识（色标管理）。3.及时处理并有相应记录。4201待验、合格格、不合格格物料是否否严格管理理案例分析-不合格管理理及处理法规要求定义不明确规定储存区域明确色标和状态标识清楚有管理和处理要求责任：质量管理部门审核不合格品处理程序及时处理不明确：处理过程的相关要求引用《实施指南》进行定义案例2有有色标和状态标识描述管理和处理要求表述明确符合有有相关描述评价：符合性？适宜性？案例1未定义有无色标和状态标识描述描述不全，程序不够详细符合无描述不全，程序不够详细何谓及时？有时间限制吗？处理方式？财务入账？案例分析—不合格品管管理及处理理自查：《不合格品处处理程序》评审意见—？……案例分析—不合格品管管理及处理理某产品为非非无菌制剂剂的液体制制剂其批号号为20060605的中间产品品（液体制制剂），现现场QA人员发现其其中一件内内包装破损损，请依据据《不合格品处处理规程》要求进行处处理。Who—提出处理申申请？现场管理？？处理审核批批准？Where—存放区域？？Why—怎样管理？？色标？状态标识？？处理方式如如何？财务如何核核销？When——什么时候应应完成处理理决定和实实施处理？？What——为什么在严严格处理？？How—处理过程和和结果如何何？案例文件1案例文件2不明确质量部门审审核存放不合格格品区色标、状态态标志不明明处理方式不不完善，随随机确定？？财务无凭凭证不明确不合格物料料禁止流入入生产，不不合格中间间体禁止流流入下工序序，不合格格成品禁止止出厂由QA监督生技部人员员质量部门审审核存放不合格格品区色标、状态态标志明确确，可以考考虑返工或或销毁，返返工要评估估质量风险险。财务有有核销凭证证。原则上应5天内做出决决定，决定定后一周内内进行曲实实施过程程应应记记录录，，由由QA监督督思考考文件件制制定定的的符符合合性性程程度度不不同同，，对对质质量量管管理理带带来来的的可可能能后后果果假设设法法列列举举—1、—2、—…………..缺陷陷分分析析对记记录录及及时时性性和和保保留留时时间间的的规规定定不不全全面面（1）WHO15.8条款款和和欧欧盟盟4.8条款款都都规规定定“做的的每每一一件件事事都都应应在执执行行时时完完成成记记录录，通通过过这这种种方方式式所所有有与与药药品品生生产产相相关关的的有有意意义义的的活活动动都都是是可可以以追追踪踪的的。。这这些些记记录录应应当当至少少保保留留到到药药品品有有效效期期后后一一年年”（2）我我国国没没有有对对记记录录的的及及时时性性作作出出规规定定，，在在记记录录保保留留的的时时间间上上仅仅对对批批生生产产记记录录和和销销售售记记录录提提出出类类似似的的规规定定，，实实际际上上还还应应当当包包含含物物料料采采购购和和储储存存记记录录、、检检验验记记录录、、环环境境监监测测记记录录等等，，这这些些资资料料都都应应当当保保留留以以便便在在出出现现问问题题时时可可以以追追溯溯原原因因。缺陷陷分分析析对记记录录及及时时性性和和保保留留时时间间的的规规定定不不全全面面（3）我我国国药药品品生生产产企企业业可可能能存存在在伪伪造造记记录录的的情情况况，，从从验验证证记记录录，，批批生生产产记记录录，，检检验验报报告告到到销销售售记记录录，，甚甚至至伪伪造造全全部部的的操操作作记记录录；；更更有有一一些些原原料料生生产产企企业业在在编编制制原原料料药药出出口口的的技技术术资资料料时时，，也也有有伪伪造造数数据据和和资资料料的的情情况况。。为杜杜绝绝以以上上行行为为，，应应强强调调记记录录的的及及时时性性，，同同时时加加大大对对造造假假的的惩惩治治力力度度，，并并制制订订一一些些标标准准管管理理程程序序，，例例如如受受权权人人制制度度和和诚诚信信制制度度等等，，以以改改变变这这种种局局面面。。缺陷陷分分析析检验验的的原原始始记记录录问问题题检验验记记录录中中缺缺重重要要的的实实验验仪仪器器、、环环境境、、相相关关试试剂剂等等条条件件—缺仪器的名称称和编号、仪仪器的主要参参数—对照品的批号号、含量和来来源—滴定液的名称称和浓度及校校正值—实验的时间、、温湿度等—缺重要的原始始图谱和仪器器打印的原始始数据记录不规范，，数据不原始始—缺应有的恒重重数据、空白白数据—关键数据的涂涂改未盖校正正章—记录照抄标准准—实验操作和实实验的现象未未进行记录描描述缺陷分析6801是否建立批记记录，批记录录是否及时填填写、字迹清清晰、内容真真实、数据完完整，并由操操作人及复核核人签名（缺缺陷出现41.7%）—记录的设计不不够合理，（（无物料净重重、毛重、去去向……）—记录人员的培培训不到位—记录不完整、、不具有及时时性、原始性性—有效数据与计计量衡器的精精度不符合—修改不符合规规定—缺乏可追溯性性—关键过程无物物料平衡计算算批生产记录是是最重要的记记录文件。好好的批生产记记录意味着好的生生产管理水平平和良好的可可追溯性。第三部分：如如何进行行文件管理系系统的自检？？文件管理自检检按GMP相关规定，企企业是否制订订有相关程序序文件（Y/N）制订的文件是是否符合要求求（Y/N）是否进行了培培训（Y/N）是否有效执行行（Y/N）是否有执行结结果的记录（（Y/N）存在的差异是是否有相关的的处理记录（（Y/N）文件管理自检检的步骤第一步：查文文件系统的系系统性及符合合性第二步：查文文件控制管理理第三步：查文文件的适宜性性、有效性和和追溯性第一步：查查文件系系统的系统性性及符合性目的：查文件件系统的文件件种类和内容容是否符合GMP条款要求检查信息来源源：—文件目录、现现行的文件、、组织机构图图、产品清单单方法：—总目录法—要素法—职能法—点线法文件系统自查查的方法总目录扫描法法：从文件目目录看文件分分类系统和初初步的文件覆覆盖程度要素法：以GMP各要素分类，，以检查条款款为线索分别别检查各要素素文件的符合合性，最后将将相关联文件件对照，核实实其系统性。。职能法：以职职能部门确定定的职责为线线索，追溯该该部门与GMP相关的管理要要求是否都建建立了相关的的符合性文件件。点线法：以某某一关注点为为切入口，进进行顺推和逆逆推，将该点点涉及的相关关联文件进行行检查，最后后对文件制定定的整个层面面进行判断。。文件系统自查查的方法（1）总目录扫描法法优点—快速—有效缺点—粗放：只能观观察出整个文文件设计构架架，不能对个个体文件的符符合性进行判判断。案例1通过快快速扫扫描文文件总总目录录发现现—企业存存在接接受委委托加加工生生产的的情况况，但但文件件目录录中未未发现现其相相关的的管理理规程程。生产现现场事事实—生产现现场发发现接接受委委托生生产的的物料料，其其物料料管理理混乱乱。询问相相关操操作人人员—只知道道本公公司产产品用用物料料的规规定，，对接接受委委托生生产的的物料料和生生产过过程有有关管管理情情况，，不知知该谁谁负责责；也也未看看见或或接受受过相相关培培训。。判断：：对受受托加加工生生产的的管理理未建建立相相关管管理程程序。。文件件制定定的漏漏项。。文件系系统自自查的的方法法（2）要素法法优点—系统性性较强强，不不容易易发生生检查查的漏漏项情情况。。—文件检检查即即有广广度，，也有有个体体文件件的深深度。。缺点—工作量量较大大—存在对对同一一职能能部门门重复复检查查的情情况GMP检查员员惯用用法文件系系统自自查的的方法法（3）点线法法优点—对检查查文件件的系系统性性、可可追溯溯性效效果特特别好好。缺点—容易发发生检检查的的漏项项情况况。—对检查查员经经验要要求较较高，，需要要找准准问题题的切切入点点，才才能有有效“顺藤摸摸瓜”文件系系统自自查的的方法法（4）职能法法优点—不存在在对同同一职职能部部门重重复检检查的的情况况。缺点—不易把把握，，对“规范一一职能能部门门责任任”分解要要求相相当熟熟悉。。—容易对对检查查要求求漏项项。案例2组织机机构图图未纳纳入文文件体体系职责文文件与与机构构/岗位设设置不不匹配配职责文文件内内容存存在重重叠或或职责责不清清现象象重叠—技术总总监、、质保保部：制定定原物物料、、半成成品、、成品品检验验标准准？—总经理理秘书书：管管理公公司技技术档档案，，质量量档案案、基基建档档案及及设备备档案案。—质保部部：质质量档档案管管理。。—设备部部的职职责/岗位未未涵盖盖设备备管理理内容容。—培训教教育程程序：：未对对培训训的组组织管管理作作出规规定。。企业文文件系系统自自查情情况重叠职责不不清交叉漏项案例2文件总总目录录未涵涵盖：：验证证方案案、记记录、、职责责文件件文件编编码体体系缺缺乏扩扩展性性企业文文件系系统自自查情情况案例3企业文件系系统自查情情况原GMP文件体系分分类文件申报注册文文件CP技术标准JB工作标准YS验证类通用一一生产二二设备四四质量三三物料五五验证管理验证计划、、验证方案案、验证报报告操作标准管理标准案例3—编号系统复复杂例如：验证证类文件编编号（预确确认？）企业文件系系统自查情情况验证总计划验证计划验证方案验证报告Xx-VMP-RXx-VPN-RXx-VP-001Xx-VP-001Xx-IQVR-001Xx-OQVR-001Xx-PQVR-001Xx-VS-001第二步：查查文件的控控制目的：查文文件的管理理是否依照照文件控制制程序执行行，—文件的起草草、审核、、批准，发发放是否依依照控制程程序执行—检查过期文文件、作废废文件的保保存方法是是否符合要要求—检查文件更更改控制是是否符合要要求—检查现场使使用文件是是否为有效效版本检查信息来来源：—文件目录、、现行的文文件、组织织机构图、、企业人员员名册—文件管理相相关记录，，如文件发发放控制单单、文件汇汇稿单、文文件变更单单等方法：—记录查阅（（随机抽取取3-5份文件，其其中包括1份有变更的的文件）—现场核实—依据抽查到到的文件进进行从起草草、审核、、发放、使使用、文件件变更、旧旧版本保存存及销毁的的全过程追追踪检查案例（4）文件管理部部门职责不不明确，或或文件分由由不同部门门管理；文件在生效效前未进行行培训或培培训效果不不好，造成成执行上的的差异；锁入铁柜或或无固定的的保管场所所，使用人人员不能随随时进行查查阅；现场不能及及时得到已已更新的版版本，或旧旧版本未撤撤走或标识识；文件在正式式批准前未未充分征求求意见；缺乏文件内内容的有效效培训文件发放控控制系统不不严密；文件随意变变更为定期对现现行文件进进行复核修修订；将文件付诸诸高阁，文文件使用人人不知文件件内容或不不知道有文文件存在；；文件管理未未纳入自检检主要内容容之一；第三步：查查文件的的适宜性、、有效性和和追溯性目的：查文文件的内容容是否完整整、适宜、、有效、一一致—文件规定的的职责、范范围、目的的等内容是是否准确、、完整；—涉及法规方方面的文件件内容是否否与法规要要求相一致致；—文件流程是是否完整；；—文件的相关关活动、参参数、标准准是否与验验证文件、、注册资料料、中国药药典等相一一致；—有关联活动动的文件是是否规定内内容是否相相一致；—文件与相对对应的记录录文件的名名称、填写写内容、参参数、标准准相一致；；检查信息来来源：—文件目录、、现行的文文件、—注册资料、、中国药典典、验证报报告方法—对照法（依依据、标准准与文件进进行一一对对照）—随机抽查工艺规程、、批记录（（每个产品品）质量标准（（抽查3-5份）特殊物料的的管理文件件（每种物物料）水系统、净净化系统的的相关文件件其他程序文文件（应从从质量、生生产管理、、物料管理理、设施、、设备管理理等种类的的文件各抽抽限一份））文件的5要素——5W1HHOW做的怎么样样WHO谁WHEN在什么时候候WHAT做什么事情情WHERE在什么地方方WHY什么原因好的文件对照法质量标准与与注册资料料、中国药药典对照—原辅料质量量标准—中间体、半半成品、成成品特殊物料管管理与相关关法规对照照工艺规程与与注册资料料、验证文文件、批生生产记录对对照—工艺规程程序文件与与记录文件件对照­—管理程序与与记录文件件—过程控制程程序与批生生产记录—操作程序与与秕生产记记录—清洁程序与与批秤记录录程序文件与与程序文件件对照—公用系统运运行程序与与检测程序序文件对照照（如水系系统）—操作程序、、清洁程序序、过程控控制程序与与工艺规程程对照案例5相关文件缺缺乏一致性性—工艺用水管管理相关规规程中（工工艺规程、、工艺用水水监控管理理等）如：监测项项目、频次次、取样点点不一致—工艺规程与与批生产记记录上的内内容工艺验验证报告结结论不相一一致，如：生产设设备名称、、批量、生生产参数等等工艺规程缺缺乏关键的的生产参数数注射剂的配配制工序：：无搅拌速速度（或转转速）和搅搅拌时间灌封工序：：无灌封速速度（或机机速）、高高温灭菌段段温度及最最少保持时时间、风压压等药液配制到到灌封完成成的时限无无相关规定定装量无具体体的量程范范围：？~？ml，只有±6.5%限度要求。。案例5质量标准较较为简单，，只有简单单的指标，，缺少标准准方法的描描述。质量标准部部分未按05版药典全面面修订文件中的依依据仍是2000年药典静脉注射射剂未增增加“不溶性微微粒”检验项目目滴定液的的标定与与复标之之间的相相对偏差差≤0.15%（应为≤≤0.1%）案例5图纸、标标签未作作为一份份文件。。质量管理理文件未未包括：：药品的的申请和和审批文文件。程序文件件描述不不准确，，易发生生歧义。。记录表格格设计与与相关程程序文件件规定不不条款合合过程记录录原始性性不强涉及重量量的计量量，未注注明净重重、皮重重、毛重重、总件件等。第二单元元：质质量管管理系统统的自检检规范对质质量管理理的要求求如何实施施质量管管理如何进行行自检案例分析析第二单元元：质质量量管理系系统的自自检学习目标标掌握质量量保证质质量控制制的要点点掌握质量量管理系系统自检检的技巧巧提出各位位所面临临的有关关问题的的解决办办法注：本章章的学习习可能会会有困难难，因为为需要清清楚地理理解质量量管理，，质量保保证（QA）质量控控制（QC）之间的的区别第一部分分：规规范对对质量管管理的要要求质量方面面的一些些基本概概念质量管理理的基本本要求GMP98版（检查查条款））对质量量管理的的要求第一部分分：规范范对质量量管理的的要求质量方面面的一些些基本概概念质量管理理的定义义质量管理理的相关关活动质量控制制（QC）定义质量控制制（QA）定义QA、QC、GMP的相互关关系质量方面面的一些些基本概概念1、质量管理理—qualitymanagement定义：“确定质量量方针、、目标和和职责、、并在质质量体系系中通过过诸如质质量策划划、质量量控制、、质量保保证和质质量改进进，使其其实施的的全部管管理职能能的所有有活动。。”质量方面面的一些些基本概概念质量管理理：定义义为管理理功能中中制定和和贯彻质质量方针针的方面面质量方针针：是公公司上层层管理对对其有关关质量的的总体意意图的说说明，以以总体方方针正式式表达质量体系系：为实实现质量量管理所所需的组组织机构构、程序序、过程程和资源源质量管理理的相关关活动质量管理理（QM）通过质质量管理理体系（（QS）来进行行操作。。构成质量量管理体体系的质质量活动动制定质量量方针和和目标质量策划划质量控制制质量保证证质量改进进含义QMQSQC—生产技术术活动质量活动动—预防质量职能能—考核QA—提供信任任内部—管理者外部—顾客质量体系系中还包包括质量量策划、、质量审审核、质质量评价价等质量量活动核心质量方面面的一些些基本概概念质量保证证、GMP和质量控控制的概概念是质质量管理理的三个个互有联联系的方方面为强调其其关系对对药品生生产及质质控的重重要性，，在以下下的幻灯灯片中将将进一步步描述。。质量控制制—qualitycontrol--“为达到质质量要求求所采取取的作业业技术活活动。”（1）质量活活动—（控制-预防）确立控制制计划与与标准：：实施药品品生产过过程中各各项技术术活动（2）质量职职能—（考核））实施中连连续评价价与验证证；纠正偏离离，恢复复正常；；控制技术术活动应应起的作作用或应应发挥的的功能。。产品发放物料供应商设备制造生产过程质量检验客户质量保证系统质量保证证—qualityassurance定义——“为了提供供足够的的信任表表明实体体能满足足质量要要求，而而在质量量体系中中实施并并根据需需要，进进行证实实的全部部有计划划，有系系统的活活动。”质量保证证的关键键是“提供信任任”QA以QC为基础，，通过一一系列有有计划，，有目的的、有系系统的活活动，使使领导对对员工能能否提供供符合要要求产品品和是否否提供了了符合要要求的产产品，掌掌握了充充分的证证据、建建立了足足够的信信心、具具有相当当的把握握。质量管理理简介—质量保证证的原则则质量保证证的广义义概念：：-包括所有有独立地地或共同同影响产产品质量量的活动动是各项活活动的总总合-保证药品品达到所所需要求求的质量量质量保证证贯穿于于GMP全过程-也同样贯贯穿于产产品设计计和开发发，该内内容暂不不讨论。质量管理理简介—质量保证证的原则则在一个组组织机构构内，QA是一个管管理工具具。在合合同情况况下，他他能确保保供应商商的可靠靠。QA不是单独独的职能能单位，，而是所所有可能能以任何何方式影影响产品品质量的的的员工工的共同同责任。。质量管理理简介制药公司司的质量量管理职职能的两两个基本本要素运作架构构=质量体系系。包括括：*组织机机构*工艺*规程*资资源配置置体系的行行为将质质量方针针成为现现实（贯贯彻质量量方针的的系统活活动）。。这些活活动的总总和称为为质量保保证质量管理理简介—质量保证证、质量量控制与与GMPGMP：是质量量保证的的一部分分，用以以确保产产品的生生产保持持一致性性，符合合质量标标准，适适用于其其使用的的目的并并达到销销售许可可证的要要求。GMP所制定的的条款主主要是针针对消灭灭任何药药品生产产的隐患患（污染染、差错错、混淆淆）质量控制制：是GMP的一部分分。它涉涉及取样样、规格格标准、、试验以以及组织织机构、、文件管管理和产产品发放放程序。。质量关系系管理方面面质量体系系质量方针针…….质量管理理质量保证证质量目标标质量手册册人员培训验证自检GMP取样标准检测质量控控制质量管管理概概述质量保保证（（QA）、质质量控控制（（QC）和GMP是药品品生产产质量量管理理的三三个相相互关关系的的方面面GMP是质量量保证证的一一部分分质量控控制是是GMP的一部部分良好看看文件件系统统是质质量保保证不不可缺缺少的的基本本部分分，应应涉及及GMP的所有有方面面质量关关系质量管管理质量关关系质量管管理质量保保证GMP质量控控制质量关关系对于质质量管管理的的不同同层次次之间间的关关系，，有必必要再再次强强调，，它们们呈串串联状状：质量管管理，，定义义了一一个组组织致致力于于保证证质量量所制制定的的总方方针，，是最最高级级别的的。质量保保证，，其概概念是是确保保方针针得以以贯彻彻GMP是质量量保证证的一一部分分。它它们管管理对对象是是那些些不能能被检检测到到的风风险。。它将将质量量建立立于产产品中中。质量控控制又又是GMP的一部部分。。它主主要根根据标标准对对环境境、设设施、、原材材料、、产品品进行行检验验。我们的的任务务在日常常的生生产和和质量量管理理的全全过程程中确确保：产品=药品：：—能安全全性—有效性性—均一性性—稳定性性现代药药品生生产的的特点点原料、、辅料料品种种多，，消耗耗大；；采用机机械化化生产产方式式，拥拥有比比较复复杂的的技术术装备备；药品生生产系系统的的复杂杂性、、综合合性；；产品质质量要要求严严格；；生产管管理法法制化化。制药企企业的的生产产质量量风险险污染！！！混淆！！人为差差错！！洗碗的的人，，就会会有打打破碗碗的可可能！！GMP的思想想系统性性的思思想预防为为主的的思想想质量管管理的的基本本要求求质量管管理部部门独独立与与生产产管理理部门门，这这是GMP的基本本原则则。质量管管理包包括取取样、、质量量标准准、检检验、、组织织、文文件、、物料料或产产品审审核批批准放放行等等方面面物料或或产品品未经经质量量管理理部门门认定定合格格不得得发放放使用用或投投放市市场。。GMP（98）对“质量管管理”的检查查条款款要求求7401质量管理部门是否受到企业负责人直接领导7402质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应7403是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。7404生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品是否严格按照<中国生物制品规程>或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定.7405生产企业是否使用有国家药品检验机构同一制备、标化和分发的生物制品国家标准品，生产企业是否用国家标准品制备其工作品标准。7501质量管理部门是否履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责7502企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等，其内容是否符合规定。GMP（98）对“质量管管理”的检查查条款款要求求7503质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。7504质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。7505质量管理部门是否对批相关记录进行审核，内容包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品检验质量结果；偏差处理；成品检验结果等。复核要求并有审核人员签字后方可放行。7506质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。7507质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样、并出具检验报告的职责。7501原料药的物料因特殊原因需处理使用时，是否有审批程序，并经企业质量管理负责人批准后发放使用7502质量管理部门是否履行监测洁净室（区）的尘埃粒数和微生物数的职责。GMP（98）对“质量管管理”的检查查条款款要求求7510质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供数据的职责。7511质量管理部门是否履行制定制定质量管理和检查人员职责的职责。7601质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供货商的质量体系进行审查及评估7602生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。第二部部分：：如何何实施施质量量管理理案例分分析质量管管理工工作的的重点点质量管管理的的职责责QA部门的的工作作目标标QA的职责责QA的日常常工作作第二部部分：：如何何实施施质量量管理理质量管管理工工作的的重点点二突出质质量保保证的的管理理力度度，保保证相相关程程序的的有效效执行行以偏差差处理理为案案例进进行系系统分分析。。案例分分析：：AAA注射液液pH项目不不合格格案例背背景XX公司生生产的的YYY注射液液，在在2005年10月生产产的200510088批号产产品，，在经经过公公司成成品检检验合合格后后，报报送中中检所所的检检验，，报送送样品品经中中检所所检验验，其其中pH值项目目结果果为7.4，超出出规定定的质质量标标准（（5.0~7.2），被被判整整批不不合格格，损损失达达460万元。。原因分分析检验误误差较较大：：-方法本本身（（环境境温度度、操操作习习惯等等）-pH计的电电极灵灵敏度度-标准液液配制制对于超超常、、超差差的检检验结结果缺缺乏有有效的的复核核、调调查、、分析析和跟跟踪对于稀稀释液液、成成品pH值的变变化趋趋势和和影响响因素素缺乏乏系统统的了了解质量内内控标标准的的制定定缺乏乏有效效的，，科学学的、、系统统的依依据。。原因分分析实验室室管理理OOS管理计量管管理工艺管管理验证管管理案例启启示--GMP的实施施不只只是条条款的的符合合--GMP实施的的内涵涵是保保证员员工的的工作作质量量，最最终保保证产产品的的质量量--GMP实施是是管理理与技技术的的结合合--GMP的实施施要体体现QA的质量量参与与。目前实实施GMP的不足足仅仅是是药品品生产产企业业的最最基本本条件件重硬件件轻软软件形式化化严重重缺乏生生产质质量风风险意意识没有结结合先先进的的质量量管理理思想想和手手段企业的的一部部分(目标管管理/安全/环境)GMP实施重重点客户投投诉处处理产品开开发验证培训质量参参与审计供应商商控制制实验室室控制制产品稳稳定性性管理理变更控控制调查物料管管理系统回回顾质量工工作的的重点点质量职职责的的明确确--药品的的制造造质量量管理理活动动贯穿穿于药药品制制造的的始终终--质量管管理职职责已已经溶溶入到到药品品制造造的各各个环环节之之中.-质量部部门职职责(1)产品处处置(2)原料、、辅料料、包包装材材料、、中间间产品品及成成品的的物理理检验验、、化学学检验验及微微生物物学检检验(3)微生物物学的的监测测及检检验(4)稳定性性检验验(5)环境监监测及及分析析(6)工艺可可靠性性复查查及审审批,如工艺艺验证证、设设备验验证、、无菌菌灌装装验证证等等等（7）试制制的质质量保保证（8）客户户的投投诉处处理（9）内部部审计计及供供应商商审计计（10）产品品的年年度回回顾（11）变更更控制制（计计划性性和非非计划划性））质量管管理系系统总经理理技术质质量部部质量部部QAQC标准化化管理理供应商商审计计物料仓仓储检检查原料药药车间间质量量检查查制剂车车间质质量检检查工程保保障检检查质量检检验过过程控控制批审核核放行行GMP自检技术档档案管管理用户投投诉产品年年度回回顾环境监监测与与分析析包装材材料检检查工艺用用水检检查原辅料料检验验半成品品检验验成品检检验微生物物检查查无菌检检查质量稳稳定性性评价价洁净度度检测测质量管管理工工作的的重点点（1）WHO质量量控控制制的的基基本本要要求求如如下下：：a)必须须配配备备足足够够的的设设施施、、经经过过培培训训的的人人员员和和经经批批准准的的规规程程，，可可对对原原料料、、包包装装材材料料、、中中间间产产品品，，待待包包装装产产品品和和成成品品进进行行取取样样、、检检查查和和检检验验；；必必要要时时，，为为确确保保符符合合GMP的要要求求而而进进行行环环境境监监测测。。b)必须须由由质质量量控控制制部部门门批批准准的的人人员员按按规规定定对对原原料料、、包包装装材材料料、、中中间间产产品品、、待待包包装装产产品品和和成成品品进进行行抽抽样样。。c)检验验方方法法必必须须经经过过验验证证。。d)必须须保保存存有有关关记记录录，，以以表表明明所所要要求求的的取取样样、、检检查查的的检检验验都都已已完完成成，，出出现现的的任任何何偏偏差差都都已已记记录录在在案案并并经经过过调调查查。。e)成口口药药品品必必须须符符合合产产品品许许可可证证所所述述定定性性定定量量组组成成要要求求；；组组份份必必须须符符合合必必要要的的纯纯度度标标准准，，贮贮于于适适当当的的容容器器中中，，并并正正确确标标示示质量量管管理理工工作作的的重重点点（（1）WHO质量量控控制制的的基基本本要要求求如如下下：：f)原料料、、包包装装材材料料、、中中间间产产品品、、待待包包装装产产品品和和成成品品必必须须按按照照质质量量标标准准进进行行检检查查和和检检验验，，并并予予以以记记录录；；产产品品的的质质量量评评价价必必须须包包括括对对有有关关生生产产文文件件和和记记录录的的检检查查以以及及对对有有关关重重大大偏偏差差的的评评估估。。g)未经受权权人认定定产品符符合产品品许可证证要求之之前，任任何一批批产品均均不得发发放上市市，某些些国家规规定，批批产品的的批准发发放是生生产部门门受权人人及质量量控制受受权人的的共同职职责：h)原料和产产品必须须有足够够的样品品，以便便进行必必要的检检查，产产品必须须保存在在相应的的最终包包装容器器内，除除非最终终包装容容器非常常庞大。。质量管理理工作的的重点（（1）WHO质量控制制的基本本要求如如下：质量控制制部门的的职责还还包括：：*如制制定、验验证和实实施所有有质量控控制规程程*评价价、保存存对照品品/标准品*确保保原料和和产品容容器上的的标示正正确无误误*监测测原料药药和产品品的稳定定性*参与与质量投投诉的调调查，以以及参加加环境监监测活动动等。所有这些些活动都都应按照照即定的的书面规规程进行行；必要要时，应应记录归归档。QA部门的工工作标准准必须负责责保持及及发展组组织的质质量体系系及相关关控制，，使其在在确保全全面质量量体系的的完整性性，统一一性，满满足GMP及ISO9000标准的要要求的适适用性，，有效性性，且能能够持续续改进。。质量管理理工作的的重点（（1）WHO关于药品品生产质质量保证证系统应应确保：：a)药品的设设计与开开发应考考虑GMP的要求以以及其它它有关法法规（如如GLP和GCP）的要求求b)以书面形形式详细细地阐明明生产和和控制活活动，并并符合GMP的要求。。c)以书面形形式明确确管理职职责。d)制定系统统的计划划，确保保所生产产、供应应和使用用的原料料和包装装材料正正确无误误。e)对原料、、中间间产品和和待包装装产品实实行必要要的控制制和管理理，包笑笑其它中中间控制制、校验验和验证证。质量管理理工作的的重点（（1）WHO关于药品品生产质质量保证证系统应应确保：：f)按即定规规程正确确地加工工处理和和检查成成品药品品；g)未经受权权人确认认有关药药品已按按产品许许可证及及其它关关于药品品生产，，控制和和发放的的法定要要求组织织生产、、控制前前，该产产品不得得发放上上市。h)有适当的的措施尽尽可能确确保药品品在由制制药企业业贮存以以及发运运和随后后的处理理过程中中药品质质量在整整个有效效期内保保持不变变；i)已制定自自检和/或质量审审核规程程，定期期审评质质量保证证系统的的有效性性的适用用性。质量保证证系统的的要求—Ⅰ1.确保产品品开发过过程的正正确性2.正确管理理层的职职责3.制定和平平和控制制的sops（文件系系统）4.确保供应应的使用用的原料料正确无无误5.确定在生生产和雹雹装各个个工序中中的控制制点质量保证证系统的的要求—Ⅱ6．确保成成品是正正确生产产出来的的，放行行前已经经检查（（批记录录审核））7．确保产产品是经经受权人人审核后后放行的的8．确保储储存和发发运的方方式正确确9．组织自自检质量管理理—QA的职责QA的主要职职责-贯彻执行行GMP规范，监监督检查查GMP的执行情情况-组织实施施GMP培训-组织起草草和完善善生产管管理和质质量管理理文件，，并监督督检查招招待情况况-组织内部部自检（（内部审审计）完完成自检检报告，，并监督督检查改改进和落落实情况况-协助组织织验证工工作-负责变更更控制质量管理理—QA的职责QA的主要职职责-实施对生生产过程程的监督督检查及及偏差处处理-负责审核核批生产产记录，，并进行行评价-组织对对供应应商的的质量量审计计-负责处处理有有关产产品质质量问问题的的客户户投诉诉并监监督检检查整整改措措施的的落实实-组织实实施产产品年年度回回顾工工作-参与产产品质质量改改进工工作，，从GMP角度监监督新新产品品、新新技术术的引引入QA的日常常工作作定期及及在特特殊情情况下下与管管理层层就质质量体体系的的更新新和改改进进进行沟沟通按照预预先制制订的的计划划实施施内部部质量量审核核，以以确认认各方方对GMP的执行行情况况管理客客户投投诉系系统，，负责责所有有客户户投诉诉的确确认、、调查查、跟跟踪和和趋势势分析析对取样样计划划进行行合理理的，，统计计的改改进，，以便便对原原料、、成分分及成成品有有检验验和分分析提提供可可靠的的支持持QA的日常常工作作负责生生产系系统的的质量量管理理，包包括确确认生生产过过程控控制及及生产产流程程各阶阶段的的产品品质量量管理理依据批批生产产记录录、检检验记记录的的复查查结果果控制制产品品释放放，确确认产产品符符合相相关质质量标标准管理并并实施施中间间体、、半成成品、、成品品的稳稳定性性/可靠性性检验验计划划，包包括产产品开开发阶阶段检检验计计划及及上市市产品品的检检验计计划对正在在进行行中的的生产产操作作进行行监控控，以以确认认其符符合相相关要要求QA的日常常工作作在生产产的持持续改改进，，提高高客户户满意意度和和遵守守相关关法规规要求求等方方面为为整个个组织织提供供支持持和指指导对经销销商、、合同同方及及供应应商进进行有有计划划的可可形成成文件件的质质量审审计，，以确确认其其符合合GMP/ISO9000和公司司相关关的合合同要要求对变更更进行行系统统管理理，包包括不不符