微生物耐药基础与临床之细菌耐药挑战人类智慧

1微生物耐药基础与临床2感染性疾病的现状新病原体不断出现、已控制的病原体死灰复燃

易感人群的不断增加感染因子在非感染性疾病中的作用明显医院感染日趋严重细菌耐药日趋严重感染病的现状与未来

细菌耐药严重影响现代医学的发展！3抗生素时代，感染仍是

人类健康的主要威胁之一IIIIIIII4新出现或“再出现”的感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseases新病原体不断出现：HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139

环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis…老病卷土重来：肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热…免疫缺陷人群不断增加：机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎…细菌耐药愈演愈烈：PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金属酶….

－MDR结核菌…

美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!!

56人类智慧挑战病原菌

细菌耐药挑战人类智慧●没有发现抗菌药物以前●1940年开始，抗菌药物的生产和应用●20世纪，耐药菌的广泛存在●后抗菌药物时代71928年，细菌学家弗莱明发现第一个抗菌药物，青霉素。发现抗菌药物是人类历史及微生物学史上最伟大的成就之一81942年，青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命。“发现青霉素及其临床效用”而分享1945年诺贝尔生理学奖。弗洛里

Florey弗莱明Fleming钱恩Chain9DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol1011目前使用的抗菌药物有上千种。抗菌药物的发现使用开创了人类战胜细菌的新局面，很多传染病的发病率和病死率大大降低，人类寿命显著提高。发现抗菌药物是人类历史及微生物学史上最伟大的成就之一12“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”13细菌耐药问题接踵而至1942年报道金葡菌对青霉素耐药。20世纪40年代耐药率仅为1%，20世纪末超过了90%。1961年甲氧西林（methicillin）问世，不久即报告出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。后来研发的万古霉素对MRSA一直相当敏感，但在20世纪90年代末期，又有金葡菌对万古霉素敏感性降低的报告，2002年以来先后报道对万古霉素完全耐药的金葡菌。14151617细菌的进化和人类才智的对抗成年人自身的细胞有1013个，人体中细菌有1014个。细菌每20分钟增殖一代，人类则是每30年。细菌有有效的基因转移机制来传递对药物的抵抗力。细菌耐药性是进化的必然，随着抗菌药物的应用，耐药性从低度向中度、高度耐药转变；抗生素的使用促进了有抵抗力的细菌种类，以达尔文式的选择进化。新抗生素的开发速度已经减慢了，有抗性的微生物正在增加。181941青霉素1960甲氧苯青霉素（半合成）1943链霉素1962林可霉素1945头孢菌素1962喹诺酮类（人工合成）1950四环素1970青霉烯类

1952红霉素1980单环β-内酰胺类

1956万古霉素2010？？

旧的抗生素在淘汰，

新抗生素的开发速度在减慢19后抗生素时代真的会来吗？耐药细菌可能将人类带回感染性疾病肆意横行的年代！20肺炎克雷伯菌NDM-1病菌在全球大规模蔓延的潜在危险“明确而令人恐惧”。21

什么是“超级细菌”22什么是“超级细菌”指对多种抗菌药物有耐药性的细菌多重耐药菌（multidrugresistance,MDR）对三类或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。泛耐药菌（pan-drugresistance,PDR）对常用抗菌药都耐药的菌株，23

耐药菌的精锐部队ESKAPE“逃跑”Enterococcus

肠球菌Staphylococcus金黄色葡萄球菌Klebsiella

肺炎克雷伯菌Ainetobacter

鲍曼不动杆菌Pseudomonasaeruginosa

铜绿假单胞菌Enterobacterspecies肠杆菌MRSA呈多重耐药，不仅对甲氧西林、苯唑西林等β－内酰胺类耐药，也对大环内酯类、林可霉素类、氟喹诺酮类和庆大霉素等呈现耐药。24耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

（methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA）美国弗吉尼亚州一名17岁高中生阿什顿·邦兹，2007年10月4日感到身体一侧疼痛，到当地一家医院就诊。10月17日死亡。就因感染MRSA而死亡。21所学校停课。MRSA传染在每年造成9万人严重感染，因此致死的人数甚至超过艾滋病。.ZellerJL,etal.JAMApatientpage.MRSAinfectionsJAMA.2007Oct17;298(15):1826.呈多重耐药，不仅对甲氧西林、苯唑西林等β－内酰胺类耐药，也对大环内酯类、林可霉素类、氟喹诺酮类和庆大霉素等呈现耐药。25协和医院40.3

%北京医院78.3%华山医院74.1%瑞金医院62.5%儿童医院22.9%儿科医院8.5%

浙医一院49.8%邵逸夫医院53.6%广医一附院33.6%武汉同济医院63.2%重医一附院61.9%院内MRSA在中国（2009

CHINETDATA）264月9日CCTV（新闻联播）北京大学第一医院呼吸内科前一阵收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生竭尽全力为这位患者试用了多种类型的抗生素，都遏制不了病情的发展，最后上了万古霉素，可是还是没有效果。患者最终很快就死亡了。我们的医生们非常纳闷，究竟是什么原因？在死者家属的同意下，专家们对尸体进行了医学解剖研究，然而检查结果却出人意料！尸体解剖就发现他的体内存在着大量的耐药菌的感染，而这些耐药菌是对目前使用的这些抗生素是没有效果的！死者体内的那种致人死命的耐药菌又从何得来的呢？原来，他每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后一个普通的感冒就结束了他的生命。2728抗菌药物的滥用

人类的贪婪和无知

29In1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."301998年新英格兰医学杂志

《多重耐药——一个时代的标志》抗菌药物只要使用了足够时间，就会出现细菌耐药性，如使用青霉素25年后出现耐青霉素球菌、氟喹诺酮使用10年后出现了肠杆菌耐药；对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药；细菌耐药性的消亡很慢；使用抗菌药物治疗后，患者容易携带耐药菌。

31MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系美国，纽约32

细菌耐药严重

细菌整体的耐药率要远远高于欧美国家；滥用抗生素的总体情况严重，意识淡漠，我国是世界上滥用抗生素最严重的国家之一。发展趋势难以预料。

一些专家甚至认为，一旦真正意义上的“超级细菌”爆发，中国将有可能成为“超级细菌”的重灾区。

国内现状中国每年生产抗生素原料约21万吨，人均年消费量是美国人的10倍。33目前国内抗生素应用状况应用范围 应用类型有疑问的应用人类用住院患者中67％～82％

50%以上不需要

社区80%

农业用 治疗性？%80%高度怀疑

预防或促生长80%WHO推荐：抗生素医院使用率为30％美英等发达国家医院：使用率22％～25％中国卫生部要求抗生素使用在50％以内343536373839404142在我国，导致滥用抗生素有多方面原因

一是医生的原因。二是患者的原因。三是社会原因。四是食品的原因。434445环境直接接触个人环境人类4647

抗菌药物滥用的后果

1、细菌感染治疗失败，病人花了高昂医疗费，未能挽救生命，医患关系紧张

2、耐药性-耐药基因的传播；

3、破坏人体微生态，影响机体免疫功能；

4、经济损失，大量产品退回消毁。484950细菌如何对抗菌药物产生耐药性？抗菌药物的使用与细菌耐药的关系？51?52基因突变获得外源基因耐药菌的播散诱导筛选抗生素的生产和广泛应用为细菌耐药埋下了伏笔。53年龄，体质等细菌的特性对药物敏感性抗菌谱毒性54

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