2022慢性社交压力引起应激相关疾病的神经免疫机制(全文)

2022慢性社交压力引起应激相关疾病的神经免疫机制（全文）为何童年不幸之人更加敏感且更易患抑郁症？为何精神疾病的发病风险随复发次数增加递增？应激敏化（stresssensitization）或许是解释这些问题的答案。尽管急性应激暴露可能是有益的，但反复或长期的应激会对心理和生理产生负面影响。长期社会应激会增加炎症，损害心理健康。大脑和免疫系统之间交流的改变是导致多种应激相关精神疾病的病因。外周和中枢神经系统的炎症水平增加与许多应激相关疾病有关，包括焦虑、抑郁和创伤后应激障碍（PTSD）。揭示免疫系统内的关键通路可能阐明应激相关疾病的潜在病理生理学机制。2022年11月俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心的JonathanPGodbout在NatureImmunology期刊上发表的综述重点介绍了社会应激对免疫系统的影响，以及应激敏化的神经免疫机制。01、社会应激引起免疫系统的变化临床上，慢性应激源、炎症和情绪障碍相互关联。慢性应激会导致男性和女性外周免疫系统变化：长期照护压力或较低的社会经济地位会促进焦虑，这与循环中促炎型单核细胞增加有关。此外，PTSD、焦虑症和抑郁症个体的循环单核细胞明显增加，且PTSD和抑郁症状的严重程度与单核细胞NF-κB信号和糖皮质激素抵抗具有相关性。最新研究发现，PTSD的患病风险与人类白细胞抗原（HLA）位点上5个等位基因有关。慢性应激也通过影响小胶质细胞，促进炎症和精神疾病症状恶化。临床数据表明，抑郁症（特别是自杀的抑郁症患者）、焦虑症和PTSD患者的海马、前额叶皮层等脑区中小胶质细胞的炎症特征明显增加。PET数据显示，2001年美国世贸中心袭击事件急救员的海马和额叶皮层的小胶质细胞激活增强，与PTSD症状的严重程度相关。02、大脑对社会应激的适应性反应动物模型研究也证明慢性应激、炎症和焦虑等情绪障碍存在联系。目前已经建立的动物应激模型包括慢性可变应激、单一延长应激、束缚应激、捕食者应激、尾部电击应激和慢性社会挫败（RSD）应激等，可模拟焦虑、社交行为缺陷等人类情绪障碍。所有应激模型中，RSD对免疫系统影响最为强烈。RSD对行为、生理和免疫力产生长期影响，并增加个体对数周后二次急性应激的反应敏感性，这被称为“应激敏化”。RSD引起的中枢系统和外周免疫系统激活是应激敏化发展的关键。特定神经元、胶质细胞和内皮细胞的激活是中枢神经系统对社会应激源的主要反应。RSD诱导的交感神经系统（SNS）和HPA轴激活为免疫系统的调节提供关键信号。SNS和HPA激活释放的儿茶酚胺和糖皮质激素作用于初级和次级淋巴组织（如骨髓），促进单核细胞的产生、成熟和释放到循环中（图1）。这些单核细胞具有促炎和启动（primed）特征，进入大脑并在恐惧和威胁评估区域富集，促进炎症发生。另一方面，这些炎性单核细胞对糖皮质激素的抗炎作用更有抵抗力。1.社交挫败应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，促进单核细胞释放进入循环事实上，RSD后，大脑和脊髓内的中枢免疫激活与外周免疫反应同时发生。小胶质细胞将炎性单核细胞招募到大脑是介导RSD诱导焦虑等障碍的关键过程，此招募过程由激活的小胶质细胞上高表达的CCL2介导。聚集到大脑的炎性单核细胞通过IL-1信号增强神经炎症。此外，炎性单核细胞产生的IL-1β作用于内皮细胞的IL-1R1，增强外周免疫系统和大脑之间的信号传导。值得注意的是，兴奋性VGLUT2+神经元的IL-1R1也被认为介导了RSD诱导的神经元敏化和行为学缺陷（图2）。2.RSD诱导神经元激活，协调影响行为和认知的外周及中枢的免疫反应03、社会应激的“过敏”反应人类对应激的敏感性随时间积累而增加，以至于轻微应激源就会引发精神障碍，这种状态成为应激敏化状态。动物中，应激敏化是RSD一个相对独特的病理过程。RSD结束24天后，其改变的生理指标（包括大脑中单核细胞聚集、骨髓单核细胞发生、循环中细胞因子水平增加等）和行为学指标（如焦虑样行为、认知损伤等）均恢复到正常水平。但部分异常变化仍然长期维持，其中，三个关键的细胞类型（神经元、小胶质细胞和脾脏单核细胞）的变化可能是应激致敏的基础机制（图3）。图3.中枢和外周免疫系统在的RSD诱导的应激敏化中的作用神经元的应激敏化神经元在RSD诱导的应激敏化和对行为、认知长期影响中扮演核心角色。特定脑区（如恐惧和威胁评估脑区）神经元异常激活是大脑对RSD的最初反应，也是临床上PTSD等疾病的长期病理特征。应激敏化小鼠具有社会逃避性，高度依赖于神经元活性变化。在应激敏化后，神经元对威胁刺激的反应性增加。小胶质细胞的应激敏化小胶质细胞对损伤、衰老及心理应激的长期影响非常敏感。“启动priming）”是小胶质细胞一种免疫敏感状态，这种状态的小胶质细胞对第二次免疫刺激反应性更强。应激敏化后（RSD24天后）特定区域的小胶质细胞处于启动状态（高表达Cd14、Tlr4和Il6），在体内和体外都对LPS刺激具有高反应性。前额叶皮层小胶质细胞的一些结构、转录组和功能差异仍然存在，但海马和杏仁核则恢复到正常水平。最新研究表明，作为一个复杂的过程，应激敏化后虽然小胶质细胞处于启动状态，但应激敏化并不完全依赖于小胶质细胞的启动，小胶质细胞其他功能也可能在其中发挥作用。脾脏单核细胞的应激敏化尽管脾脏不参与RSD的初始焦虑反应，但它在应激敏化和二次急性应激诱导的焦虑复发中发挥关键作用。RSD后，单核细胞从骨髓释放进入循环，并运输到包括脾脏在内的外周组织，导致RSD后脾脏中出现了一个独特的单核细胞池。停止社会应激后，脾脏持续产生炎性单核细胞。第二次急性应激引起脾脏单核细胞大量释放，并聚集到大脑，导致焦虑症复发。脾脏单核细胞的释放是应激敏化的重要组成部分。总结机体对于应激的适应性机制以及