氨基糖苷类抗生素课件

第44章

氨基糖苷类抗生素

Chapter42TheAminoglycosides第44章

氨基糖苷类抗生素

Chapter42The1Nephotoxocity肾毒性Ototoxicity耳毒性Auditory听力的Vestibular前庭的Nephotoxocity肾毒性2aminoglycosides链霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素neomycin庆大霉素

gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然来源aminoglycosides庆大霉素gentamicin3SelmanA.

WaksmanSelmanA.Waksman4SelmanA.

Waksman氨基糖苷类中最早被发现的是链霉素。众所周知，青霉素是Fleming在偶然中发现的。链霉素是否也是一个偶然的发现呢？当有了第一个抗生素发现的偶然，人们就不会守株待兔，被动地等待下一个偶然的出现。链霉素是在特意寻找抗结核药物的时候，由乌克兰裔美国微生物学家、生物化学家Waksman于1943年发现的。后来的研究证实，链霉素对多种青霉素无效的微生物能发挥抗菌作用。Waksman因此于1952年获得了诺贝尔生理学或医学奖。可见，无论是偶然的发现还是刻意的寻找，只要付出努力，就能做出成绩。希望同学们在学习和生活中，都做个有心人。SelmanA.Waksman氨基糖苷类中最早被发现的是5aminoglycosides半合成品阿米卡星

amikacin地贝卡星dibekacin阿贝卡星arbekacin

半合成品奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin异帕米星isepamicinaminoglycosides半合成品半合成品6CommonPropertiesofAminoglycosides

第一节氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应CommonPropertiesofAminoglyc7StructureofaminoglycosidesIIIIII氨基糖苷类的化学结构由2个或3个氨基糖分子通过氧桥与非糖部分结构连接成苷。结构中富含氨基，呈碱性，带多个正电荷，属于多聚阳离子，极性大。这些化学性质与该类药物的抗菌作用和体内过程密切相关。StructureofaminoglycosidesII8aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterialspectrum)：对需氧G-杆菌作用强大大部分对铜绿假单胞菌有效

除外链霉素、大观霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial9aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterialspectrum)：对G+、G-球菌有一定作用少数对结核杆菌有抗菌作用

链霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial10aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：属静止期杀菌药对需氧菌有效，对厌氧菌无效（天然耐药）aminoglycosides﹒antibacterial11aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：有浓度依赖性有初次接触效应（firstexposureeffect,FEE）aminoglycosides﹒antibacterial12aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：有明显的抗菌后效应（postantibacterialeffect,PAE）在碱性环境中抗菌作用增强aminoglycosides﹒antibacterial13

Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制

Aminoglycosidesantibacterial14aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成干扰细菌胞浆膜通透性

aminoglycosides﹒antibacterial15aminoglycosidesTarget:核糖体30Ｓ亚基细菌蛋白质合成rRNAaminoglycosidesTarget:细菌蛋白质合成16AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶移位酶AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶17肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycos18aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成起始阶段：抑制70S始动复合物形成肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环aminoglycosdes﹒antibacterialm19aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides与核糖体30S亚基结合干扰细菌蛋白合成的全过程aminoglycosdes﹒antibacterialm20aminoglycosides﹒NEWREPORTBorisFrancois,etal.Crystalstructuresofcomplexesbetweenaminoglycosides

anddecodingAsiteoligonucleotides:roleofthenumberofringsandpositivechargesinthespecificbindingleadingtomiscoding.NucleicAcidsResearch,2005,33(17):5677–5690aminoglycosides﹒NEWREPORTBori21结果表明，虽然所研究的6种aminoglycosides在环和所带正电荷的数目上不同，能与Ａ位的寡核苷酸结合的部位为20～31个，但是在环Ｉ、II上有8个氢键的形成是高度保守的。Aminoglycosides可通过环Ｉ插入Ａ位的RNA螺旋中，形成异常的碱基配对，从而引起ｍＲＮＡ的密码子被错误的翻译。结果表明，虽然所研究的6种aminoglycosides在环22细菌核糖体真核细胞核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体23aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用aminoglycosdes﹒antibacterialm24G-cellenvelopeG-cell25aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用插入异常膜蛋白aminoglycosdes﹒antibacterialm26aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成全过程干扰细菌胞浆膜的通透性aminoglycosdes﹒antibacterialm27总之，目前认为aminoglycosides的抗菌机制就是通过作用于核糖体30Ｓ亚基，抑制蛋白质合成的全过程，以及干扰菌体细胞膜的通透性来发挥抗菌作用的。这两方面的机制具有协同作用。细菌细胞膜通透性的增加，增加了aminoglycosides进入细胞内的量，更易于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合成的作用；而合成的异常蛋白质插入到膜上，又促使细菌细胞膜通透性的增加。总之，目前认为aminoglycosides的抗菌机制就是通28氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类29图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基图41-1氨基苷类抗菌作用机制药物导致错误编码5’3’mR30aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶

modifyingenzyme

Acetylase,AC乙酰化酶Adenylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶aminoglycosides﹒resistance

氨基糖31氨基糖苷类抗生素课件32aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药膜对药物通透性降低(非特异性耐药机制)aminoglycosides﹒resistance

氨基糖33G-cellenvelopeG-cell34aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶

不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药膜对药物通透性降低靶位改变

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖35aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性Jun-ichiWachino,KunikazuYamane,etal.NovelPlasmid-Mediated16SrRNAMethylase,RmtC,FoundinaProteusmirabilisIsolateDemonstratingExtraordinaryHigh-LevelResistanceagainstVariousAminoglycosidesANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2006,50(1):178–184aminoglycosides﹒resistance

氨基糖36aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：产生钝化酶

降低膜对药物通透性改变靶位

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖37aminoglycosides·Summary抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。抗菌特点：①属静止期杀菌药；②需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；③有浓度依赖性；④有FEE；⑤有PAE；⑥碱性环境中作用增强。抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位aminoglycosides·Summary抗菌谱：较广，38耳毒性：损害第8对脑神经，包括：

前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐

耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋

主要不良反应相似机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损耳毒性：损害第8对脑神经，包括：主要不良反应相似机制：药物39耳毒性的预防询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用——抗组胺药耳毒性的预防询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力40

2、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检查肾功，尿量<240ml/8h停药监测血药浓度，调整给药方案避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；主要不良反应相似2、肾毒性主要不良反应相似413神经肌肉阻滞作用

与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭机制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生3神经肌肉阻滞作用42

4、变态反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素主要不良反应相似4、变态反应（以链霉素多见）主要不良反应相似43

链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：（1）兔热病、鼠疫——首选

（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用链霉素（Streptomycin）二、主要氨基糖苷类抗生素44庆大霉素（Gentamycin）临床最常用的氨基糖苷类抗生素1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2、临床用于（1）一般G-杆菌感染——首选（2）绿脓杆菌感染：+羧苄（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见第二节主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用庆大霉素（Gentamycin）临床最常用的氨基糖苷类抗生素45卡那霉素（Kanamycin）1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药

二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用卡那霉素（Kanamycin）二、主要氨基糖苷类抗生素的特点46

阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）

1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效

2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性

3.

用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）47其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉（Tobramycin）耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染奈替米星对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类（Netilmicin）不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药

耳毒性、肾毒性最小新霉素

耳毒性、肾毒性最大（Neomycin）禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者大观霉素对淋球菌高敏（Spectinomycin）用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的（淋必治）淋病患者其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素对绿脓杆菌的作用较庆大强48应用氨基糖苷类抗生素注意事项：

毒性大，严格控制剂量与疗程1.老年人和儿童用药:

对老年人G-感染首选头孢菌素或广谱青霉素严重感染可联合氨基糖苷类，但应减少剂量儿童应避免使用应用氨基糖苷类抗生素注意事项：毒性大，严格控492.注意早期中毒症状：监测听力检查肾功因其分布在细胞外液，腹泻、脱水患者尽量避免使用，否则毒性会增加2.注意早期中毒症状：503.碱化尿液：治疗尿路感染时，应给予NaHCO3－增强抗菌活性4.药物相互作用避免与增加耳毒性的药物合用，抗组胺药会掩盖，应避免联合应用避免与增加肾毒性的药物合用3.碱化尿液：51小结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱3、氨基糖苷类抗菌机理4、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应5、肌毒性的抢救措施6、过敏性休克的抢救措施7、兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成耳毒性新斯的明+钙剂葡萄糖酸钙+肾上腺素链霉素小结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个52氨基糖苷类抗生素课件53第44章

氨基糖苷类抗生素

Chapter42TheAminoglycosides第44章

氨基糖苷类抗生素

Chapter42The54Nephotoxocity肾毒性Ototoxicity耳毒性Auditory听力的Vestibular前庭的Nephotoxocity肾毒性55aminoglycosides链霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素neomycin庆大霉素

gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然来源aminoglycosides庆大霉素gentamicin56SelmanA.

WaksmanSelmanA.Waksman57SelmanA.

Waksman氨基糖苷类中最早被发现的是链霉素。众所周知，青霉素是Fleming在偶然中发现的。链霉素是否也是一个偶然的发现呢？当有了第一个抗生素发现的偶然，人们就不会守株待兔，被动地等待下一个偶然的出现。链霉素是在特意寻找抗结核药物的时候，由乌克兰裔美国微生物学家、生物化学家Waksman于1943年发现的。后来的研究证实，链霉素对多种青霉素无效的微生物能发挥抗菌作用。Waksman因此于1952年获得了诺贝尔生理学或医学奖。可见，无论是偶然的发现还是刻意的寻找，只要付出努力，就能做出成绩。希望同学们在学习和生活中，都做个有心人。SelmanA.Waksman氨基糖苷类中最早被发现的是58aminoglycosides半合成品阿米卡星

amikacin地贝卡星dibekacin阿贝卡星arbekacin

半合成品奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin异帕米星isepamicinaminoglycosides半合成品半合成品59CommonPropertiesofAminoglycosides

第一节氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应CommonPropertiesofAminoglyc60StructureofaminoglycosidesIIIIII氨基糖苷类的化学结构由2个或3个氨基糖分子通过氧桥与非糖部分结构连接成苷。结构中富含氨基，呈碱性，带多个正电荷，属于多聚阳离子，极性大。这些化学性质与该类药物的抗菌作用和体内过程密切相关。StructureofaminoglycosidesII61aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterialspectrum)：对需氧G-杆菌作用强大大部分对铜绿假单胞菌有效

除外链霉素、大观霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial62aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌谱(antibacterialspectrum)：对G+、G-球菌有一定作用少数对结核杆菌有抗菌作用

链霉素、卡那霉素aminoglycosides﹒antibacterial63aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：属静止期杀菌药对需氧菌有效，对厌氧菌无效（天然耐药）aminoglycosides﹒antibacterial64aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：有浓度依赖性有初次接触效应（firstexposureeffect,FEE）aminoglycosides﹒antibacterial65aminoglycosides﹒antibacterial

effects

氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：有明显的抗菌后效应（postantibacterialeffect,PAE）在碱性环境中抗菌作用增强aminoglycosides﹒antibacterial66

Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制

Aminoglycosidesantibacterial67aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成干扰细菌胞浆膜通透性

aminoglycosides﹒antibacterial68aminoglycosidesTarget:核糖体30Ｓ亚基细菌蛋白质合成rRNAaminoglycosidesTarget:细菌蛋白质合成69AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶移位酶AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶70肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycos71aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成起始阶段：抑制70S始动复合物形成肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环aminoglycosdes﹒antibacterialm72aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制aminoglycosides与核糖体30S亚基结合干扰细菌蛋白合成的全过程aminoglycosdes﹒antibacterialm73aminoglycosides﹒NEWREPORTBorisFrancois,etal.Crystalstructuresofcomplexesbetweenaminoglycosides

anddecodingAsiteoligonucleotides:roleofthenumberofringsandpositivechargesinthespecificbindingleadingtomiscoding.NucleicAcidsResearch,2005,33(17):5677–5690aminoglycosides﹒NEWREPORTBori74结果表明，虽然所研究的6种aminoglycosides在环和所带正电荷的数目上不同，能与Ａ位的寡核苷酸结合的部位为20～31个，但是在环Ｉ、II上有8个氢键的形成是高度保守的。Aminoglycosides可通过环Ｉ插入Ａ位的RNA螺旋中，形成异常的碱基配对，从而引起ｍＲＮＡ的密码子被错误的翻译。结果表明，虽然所研究的6种aminoglycosides在环75细菌核糖体真核细胞核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体76aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用aminoglycosdes﹒antibacterialm77G-cellenvelopeG-cell78aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用插入异常膜蛋白aminoglycosdes﹒antibacterialm79aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成全过程干扰细菌胞浆膜的通透性aminoglycosdes﹒antibacterialm80总之，目前认为aminoglycosides的抗菌机制就是通过作用于核糖体30Ｓ亚基，抑制蛋白质合成的全过程，以及干扰菌体细胞膜的通透性来发挥抗菌作用的。这两方面的机制具有协同作用。细菌细胞膜通透性的增加，增加了aminoglycosides进入细胞内的量，更易于作用于核糖体上的靶点，抑制蛋白质合成的作用；而合成的异常蛋白质插入到膜上，又促使细菌细胞膜通透性的增加。总之，目前认为aminoglycosides的抗菌机制就是通81氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类82图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基图41-1氨基苷类抗菌作用机制药物导致错误编码5’3’mR83aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶

modifyingenzyme

Acetylase,AC乙酰化酶Adenylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶aminoglycosides﹒resistance

氨基糖84氨基糖苷类抗生素课件85aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药膜对药物通透性降低(非特异性耐药机制)aminoglycosides﹒resistance

氨基糖86G-cellenvelopeG-cell87aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶

不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药膜对药物通透性降低靶位改变

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖88aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性Jun-ichiWachino,KunikazuYamane,etal.NovelPlasmid-Mediated16SrRNAMethylase,RmtC,FoundinaProteusmirabilisIsolateDemonstratingExtraordinaryHigh-LevelResistanceagainstVariousAminoglycosidesANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2006,50(1):178–184aminoglycosides﹒resistance

氨基糖89aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：产生钝化酶

降低膜对药物通透性改变靶位

aminoglycosides﹒resistance

氨基糖90aminoglycosides·Summary抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。抗菌特点：①属静止期杀菌药；②需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；③有浓度依赖性；④有FEE；⑤有PAE；⑥碱性环境中作用增强。抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细胞膜的通透性。细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位aminoglycosides·Summary抗菌谱：较广，91耳毒性：损害第8对脑神经，包括：

前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐

耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋

主要不良反应相似机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损耳毒性：损害第8对脑神经，包括：主要不良反应相似机制：药物92耳毒性的预防询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用老人和儿童患者更应注意、孕妇避免使用避免合用其他耳毒性药物避免与掩盖耳毒性药物合用——抗组胺药耳毒性的预防询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力93

2、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞防治：避免合用增加肾毒性药物，定期检查肾功，尿量<240ml/8h停药监测血药浓度，调整给药方案避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；主要不良反应相似2、肾毒性主要不良反应相似943神经肌肉阻滞作用

与剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭机制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生3神经肌肉阻滞作用95

4、变态反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素主要不良反应相似4、变态反应（以链霉素多见）主要不良反应相似96

链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：（1）兔热病、鼠疫——首选

（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦