慢加急性肝衰竭ACLF共识讨论-肝衰竭定义课件

慢加急性肝衰竭（ACLF）共识讨论

----肝衰竭定义和分型诊断

王宇明第三军医大学西南医院感染病专科分院慢加急性肝衰竭（ACLF）共识讨论

----肝衰竭定义和分型APASL关于ACLF共识讨论的过程各种形式、所有可包含的共识和印度共识对所有可用数据和共识进行综述印度共识2整天的研讨活数据共享推荐意见的雏形呈现达成一致的共识和未解决的遗留问题循证医学定义、诊断、疾病持续时间的意见列出清单最后在网站上发表在2008年APASL会议上发布APASL关于ACLF共识讨论的过程各种形式、所有可包含的共肝衰竭包括的范围类型、时间限线和基础目前定义存在的空白新定义的需要新定义包含的内容病原学普遍性临床特点诊断治疗预后慢加急性肝衰竭相关问题肝衰竭包括的范围慢加急性肝衰竭相关问题机制机制特性慢性肝炎(%)n=118亚急性肝坏死(%)n=52P病毒24440.02年龄>4032630.001黄疸前有症状35690.001隐匿发生持续时间>2w12310.001脑水肿腹水肝性脑病0002523210.001胆红素>16mg/L26770.001高胆红素持续时间>10w38750.001血清白蛋白<30g/L40650.001慢性肝炎和亚急性肝坏死的比较特性慢性肝炎(%)亚急性肝坏死(%)P病毒24440.0226w肝衰竭发生的时间限线1w超急性急性4w8w先前无肝病亚急性慢性肝衰竭AASLD日本法国中国英国美国急性肝衰竭慢加急肝衰竭4w6w8w12w美国印度英国慢性肝炎/慢性肝病自发失代偿慢性肝病26w肝衰竭发生的时间限线1w超急性急性4w8w先前无肝病亚正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或肝移植急性打击慢性肝衰竭的急性打击时间(年)正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或急性打击慢性肝衰竭正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或肝移植急性打击慢加急肝衰竭的结局恢复到基线死亡或肝移植时间(年)正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或急性打击慢加急肝衰慢性肝损害急性肝损害慢性肝损害急性肝损害急性和慢性肝打击慢性肝损害急性肝损害慢性肝损害急性肝损害急性和慢性肝打击定义和分型定义和分型ACLF定义：英国肝功能急剧恶化，病史超过2~4周；通常伴诱发事件，导致临床症状急剧加重，伴有黄疸、肝性脑病和/或肝肾综合征和高SOFA/APACHⅡ评分SenS.WilliamsR,JalanR.Liver2002非临床定义SOFA：器官衰竭是必要的，迟发的特性时间限线：2-4周？严重性评估模糊

时间和分值变化？强调肝病？ACLF定义：英国肝功能急剧恶化，病史超过2~4周；通常伴诱ALCF定义要求(美国,kamath)ACLF的诊断标准(无ALF或失代偿肝硬化)临床生化放射学组织学ACLF的鉴别标准(有可能在其他情况下出现)共同标准(出现在ALF或失代偿肝硬化)腹水、颅内压增高ALCF定义要求(美国,kamath)ACLF的诊断标准(定义ACLF

(DiedierSamuel,法国)定义患者组：同源、异种疾病按照病因分组和预后依赖，不包含在定义中组织病理学有帮助，推荐经颈静脉肝活检以评价潜在肝硬化或严重纤维化定义预后模型获得ICU和非ICU患者的数据肝衰竭进展的时间过程：≤2周定义治疗标准：评估治疗的效果定义ACLF(DiedierSamuel,法国)定义患者日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakikawa)慢加急肝衰竭定义已知或未知慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭，伴有脑病和凝血酶原活动度降低(<40%)采用临床症状持续时间而不是黄疸出现时间日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakACLF现行定义存在的缺陷基本定义慢性肝病患者出现ALF表现肝衰竭之外的器官功能紊乱必须，多少?凝血障碍未考虑凝血功能的评价(包括MELD)胆红素水平不同的MARS治疗对结果有影响至今未达成共识目前仍缺乏前瞻性预后评估ACLF现行定义存在的缺陷基本定义共识：ACLF肝衰竭的定义背景发病机制：尚需更进一步的研究黄疸：T.Bil≥5mg/dl(85μmol/L)和凝血障碍(INR≥1.5或凝血酶原活动度＜40%)腹水和脑病：由体格检查确定共识：ACLF肝衰竭的定义背景发病机制：尚需更进一步的研究共识：ACLF肝衰竭的定义在慢性肝病（先前诊断或未诊断）基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病共识：ACLF肝衰竭的定义在慢性肝病（先前诊断或未诊断）基Ⅰ型：代偿肝硬化参与事件(主要打击)酒精性肝炎病毒性肝炎药物性肝炎手术感染Ⅱ型：失代偿肝硬化参与事件感染出血ACLF的分型Ⅰ型：代偿肝硬化ACLF的分型诱因诱因ACLF的急性诱因定义感染性因素嗜肝或非嗜肝病毒乙型肝炎（显性或隐性）或丙型肝炎再活化其他影响肝脏的感染因素非感染性因素酒精：4周内饮酒史肝毒药物，中草药自身免疫性肝炎或Wilson病发作静脉曲张出血(未达成共识)外科手术未知的肝毒因素ACLF的急性诱因定义感染性因素临床特点(RajivJalan,英国)主要病理生理事件炎症、器官功能障碍、中性粒细胞功能障碍SIRS与APACHEⅡ和MELD相比是较好的死亡预测指标非对称性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制剂)和对称性二甲基精氨酸(SDMA)二甲基精氨酸评分>1.23提示高病死率IMAR(Ischemiamodifiedalbumin)的作用临床特点(RajivJalan,英国)主要病理生理事件ACLF的急性诱因东方主要与感染性病原相关嗜肝和非嗜肝病毒乙型肝炎的再活化(显性/隐性)或丙型肝炎其他影响肝脏的感染因素西方主要与非感染因素相关酒精：4周之内的饮酒史肝毒药物，草药自身免疫性肝炎突发或Wilson病外科手术ACLF的急性诱因东方远东地区急性肝损害病因病因香港台湾日本印度乙型肝炎79%63%22%31%丙型肝炎NANANANA甲型肝炎NANA12%2%戊型肝炎NANANA38%血清阴性肝炎NANANA24%药物反应NANA14%5%病因不明62%ChengVCCetalSeminarinliverdisease远东地区急性肝损害病因病因香港台湾日本印度乙型肝炎79%乙型肝炎相关ACLF自发性免疫清除期免疫逃逸期化疗或免疫抑制治疗后HBV再活化核苷类似物停药耐药乙型肝炎相关ACLF自发性HBsAg阴性阳性病人化疗后的HBV再活化阶段1HBV复制增强(免疫抑制)HBV介导的肝脏损害(免疫恢复)阶段2HoofnagleetalAnninternMed1982HBsAg阴性阳性病人化疗后的HBV再活化阶段1HBV复制增经化疗的癌症病人HBV再活化的发生和风险因素*急性病例数HBV再活化率风险因素作者淋巴瘤2345%血清HBVDNA>105Lau(2002)各种恶性肿瘤13826%淋巴瘤/乳腺癌蒽环类抗生素/固醇类激素血清HBVDNA>105Yeo(2004)肝细胞癌3324%HBeAg+Nagamatsu(2003)肝细胞癌14622%HBeAg+Jang(2004)肝细胞癌10236%↑ALTYeo(2004)淋巴瘤2241%↑肝内cccDNAHui(2005)*多变量分析结果Lauhepatolintl2008经化疗的癌症病人HBV再活化的发生和风险因素*急性病例数HBHBV再活化相关的免疫抑制癌症的强烈化疗免疫调节药物(抗细胞因子)心脏、肾脏和肝移植骨髓移植HIV感染引起的严重免疫缺陷Lauhepatolintl2008HBV再活化相关的免疫抑制癌症的强烈化疗Lauhepato利妥昔单抗(抗CD-20)增加隐性乙型肝炎病人

发生暴发性肝炎的风险224例连续的恶性淋巴瘤经利妥昔单抗治疗的隐性乙型肝炎病人纳入研究20%发生暴发性肝炎隐性乙型肝炎的定义：HBsAg阴性-,PCR测定HBVDNA+变量风险比95%可信区间P值利妥昔单抗16.842.10-137.40.0008类固醇激素5.010.61-40.880.133抗核抗体(+)3.810.471-31.040.21COX比例风险模型分析HuiandLauet.al.Gastroenterology2005利妥昔单抗(抗CD-20)增加隐性乙型肝炎病人

发生暴发性肝英国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性203(65)肝后性54(17.3)自身免疫性13(4.2)病因不明14(4.5)原发胆汁性肝硬化10(3.2)其他病因18(5.7)Wilson病血色素沉着病胆囊纤维化原发性硬化性胆管炎AlimentPharmacolTher2006英国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性20德国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%),n=27]酒精性108(75)14(52)肝后性20(14)9(33)病因不明5(4)2(7.4)其他病因10(7)2(7.4)自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎德国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%)澳大利亚ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性136(70.9)肝后性22(11.2)病因不明20(10.2)其他病因18(9.2)血色素沉着病原发性胆汁性肝硬化α1抗胰蛋白酶缺乏免疫EurJGastroenterolhepatolo2000澳大利亚ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性丹麦ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87.5)α1抗胰蛋白酶缺乏1(17.5)LiverTranspl2001丹麦ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87韩国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒8(80)病因不明2(20)LiverInt2005韩国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病毒275(81.4)酒精性45(13.3)病因不明18(5.3)TransplProceedings2005中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒22(52.4)酒精性11(26.2)病因不明7(16.7)Wilson病2(4.8)IndianGastroenterol2007中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断ACLF综合征的临床特性肝功能异常黄疸、低蛋白血症，腹水循环障碍在ACLF中，肝硬化循环改变进一步加重；其中包括平均动脉压（

MAP）、全身血管阻力（SVR）、肾血流量（RBF）MARS相关研究证明可以引起通过有效地改善ACLF的血流动力学，提高患者生存率多器官衰竭门体分流型肝性脑病（PSE）肝肾综合征（HRS）高病死率SenLiver2002,Helmy,hepatology2001,Livertranspl2001ACLF综合征的临床特性肝功能异常SenLiver200胆红素结果与疾病的严重性胆红素升高水平与ACLF严重性一致胆红素水平高于ALF(！)ACLF经MARS治疗采用胆红素作为纳入标准(>20mg/dl)人工肝支持系统降低血清胆红素提高患者生存率Mitzner,livertranspl2000&Jhepatol2002,Stange,Livertranspl2000,heeman,Hepatology2002胆红素结果与疾病的严重性胆红素升高水平与ACLF严重性一致M急性肝衰竭疾病严重性标志

(1998~2005日本调查结果)生存死亡P总胆红素9.4(4.5-16.9)13.2(5.6-23.5)n.s.凝血酶原时间41.8(30.0-47.7)23.0(19.6-36.6)0.022(YasuhiroTakikawa)急性肝衰竭疾病严重性标志

(1998~2005日本调查结果)ALCF:诊断实验目前尚无单项诊断实验肝活检：尚无单项组织病理学特性对ACLF有诊断意义模式1肝细胞气球样变；玫瑰花形成；细胞内胆汁淤积模式2显著小管增殖；粗糙的浓缩胆栓；嗜酸性变；高度纤维化ALCF:诊断实验目前尚无单项诊断实验肝脏是ALCF的重要概念吗？代偿良好慢性肝病遭受直接损伤(首次打击)→脓毒血症(二次打击)

→全身炎症反应综合征(SIRS)→多器官衰竭(MOF)代偿/失代偿肝病基础上发生脓毒血症(首次打击)

→SIRS→MOF(二次打击)

→严重肝功能障碍肝脏是ALCF的重要概念吗？代偿良好慢性肝病遭受直接损伤(首与ALF的区别ALF指预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常(通常INR≥1.5)、不同程度的意识改变(脑病)，疾病持续时间少于26周ACLF在慢性肝病(先前诊断或未诊断)基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病与ALF的区别ALF表慢加急性肝衰竭亚型区别

1型2型病程快速恶化、脑水肿缓慢恶化自然恢复可能有有限人工肝支持系统治疗有效有限病死率/肝移植1周20%10%6周40%50%3月50%80%表慢加急性肝衰竭亚型区别1型2型病程快速恶化、脑水肿缓慢结论ALCF是有别于ALF和失代偿肝硬化急性恶化的临床综合征ALCF的临床标志是代偿良好的肝病发生急性肝功能障碍；导致黄疸、门体分流型脑病、伴或不伴腹水、多器官功能障碍和预后不良脓毒血症加重肝硬化循环障碍，在ACLF的病理生理过程中起着重要作用结论ALCF是有别于ALF和失代偿肝硬化急性恶化的临床综述评述评极具文学色彩的ACLF定义大法官PotterStewart：“Icannotdefineit,butIknowitwhenIseeit.”“我无法定义它，但看到它时我能认识它”美国Kamath：“pornography”definition“情色”定义极具文学色彩的ACLF定义大法官PotterStewart图慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、

发病机制及症状图解

脂肪肝非酒精性肝病慢性肝炎无症状肝硬化(未诊断)肝硬化(已诊断)失代偿肝硬化肝炎病毒非肝炎病毒细菌感染(脓毒血症)酒精及其他毒物静脉曲张出血HBV突破黄疸？(是否必须?)胆红素水平?首发症状?失代偿症状?2、4、6、12周?腹水?肝性脑病?肝肾综合征?静脉曲张出血?慢性肝病的组成急性致伤因素ACLF“肝衰竭”发病机制和症状图慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、

发病机制及症状图解脂ACLF共识讨论稿的不足或问题（1）ACLF不应与肝衰竭割裂开来研究将ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循证医学证据按草案ACLF与CLF差别只在前者多了一个“急”字，但发病＞4周者如何分类未见说明对CLF如何分型，草案未予明确ACLF共识讨论稿的不足或问题（1）ACLF不应与肝衰竭割裂ACLF共识讨论稿的不足或问题（2）2型ACLF易与失代偿性肝硬化的后期相重叠将血清T.Bil定为≥85μmol/L是否恰当？失代偿性肝硬化或终末期肝病黄疸不一定突出，但在终末期达到本标准者比比皆是迄今为止发现ACLF的T.Bil升高十分突出，故众多学者提出其界定值应≥342μmol/L（20mg/dl）ACLF共识讨论稿的不足或问题（2）2型ACLF易与失代偿性表肝衰竭的分型命名定义急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭（SALF）

起病较急，15日～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿慢性肝衰竭（CLF）

在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿肝衰竭诊治指南,2006,8PTA＜

40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L表肝衰竭的分型命名定义急性肝衰竭急性起病，2周慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Wasmuth等有肝硬化的组织学改变有肝硬化室验室或超声证据最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和／或肝性脑病Ⅱ～Ⅲ级，符合肝失代偿定义，且须住ICU病房不存在可影响肝功能的肝细胞癌（HCC）或代谢性肝肿瘤等在近3月内未用免疫抑制治疗WasmuthHE,etal.JHepatol,2005,42(2):195-201.慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Wasmuth等Wasmuth慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Jalan等有代偿性慢性肝病最近因脓毒症或上消化道出血等发生肝功能恶化述评：临床上脓毒症或上消化道出血等常为肝失代偿的表现JalanR,etal.BloodPurification,2002,20:252慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Jalan等JalanR,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Schmidt等：8例MARS酒精性肝硬化：6例酒精性脂肪肝：1例Alpha1-AT缺乏症合并感染：1例评述：8例病人几乎都是肝硬化Schmidt,etal.LiverTranspl,2001,7:1034慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Schmidt等：8例MARS慢性肝衰竭定义慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低伴有间歇性肝性脑病发作，是门脉明显高压和慢性终末期肝病的标志DiehlAM.Ceciltextbookofmedicine.2000.813-816.慢性肝衰竭定义慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低Die肝衰竭的病理改变典型改变：肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝功能失代偿

-肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝性脑病以非氮质性为主

-肝硬化：主要表现为肝功能失代偿非典型改变：

-肝细胞功能的全面瘫痪（paralized）或顿挫（stuned）而非坏死，如水肿型（肝细胞高度肿胀）

-肝硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失代偿：如ACLF肝衰竭的病理改变慢加急性肝衰竭ACLF共识讨论----肝衰竭定义课件慢加急性肝衰竭ACLF共识讨论----肝衰竭定义课件表急性肝性脑病和慢性肝性脑病的区别特征急性慢性起病速度急剧缓慢肝脏急性萎缩显著不明显腹壁侧支循环多无有腹水无或有常见扑翼样震颤可见常见躁狂常见罕见血清胆红素显著升高轻中度升高或正常血氨升高或不升高显著升高血清氨基酸除支链氨基酸外，普遍增加芳香氨基酸增加，支链氨基酸降低中枢神经系统脑水肿常见，易形成脑疝神经胶质异常极常见（Ⅱ型星状胶质细胞增生）肝脏病变坏死表现肝硬化表现表急性肝性脑病和慢性肝性脑病的区别特征急性慢性起病速度急类型定义亚型亚型分型A急性肝衰竭相关HEB门-体分流相关HE，且无内在肝细胞疾病C与肝硬化及门脉高压阵发性HE诱因型和/或门-体分流相关HE自发型(无明显诱因)

复发型持续性HE轻型重型治疗依赖型轻微HE表肝性脑病的新分类法A：acuteliverfailure;B:bypass;C:cirrhosisFerenciP,etal.Hepatology,2002,35:716-721类型定义

急性肝衰竭慢加急性肝衰竭病史

短

长

营养状况

好

差

肝脏

±

+硬

脾

±

+

蜘蛛痣

0

++

SherockS.2004表急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鉴别急性肝衰竭慢加急性肝衰竭病史短长营养状况好差图急性肝衰竭与进展性肝硬化患者全身和局部血流的变化比较

急性肝衰竭

进展性肝硬化全身血管阻力心输出量平均动脉血压肌肉血流量=肾血流量=内脏血流量严重低血糖+血管崩溃++±JalanR.JHepatol,2005,42:S115~S123图急性肝衰竭与进展性肝硬化患者全身和局部血流的变化比较ALF:急性肝衰竭SALF:亚急性肝衰竭ACLF:慢加急性肝衰竭CLF:慢性肝衰竭692例肝衰竭患者的生存曲线第三军医大学西南医院全军感染病研究所ALF:急性肝衰竭有（无）肝硬化基础肝衰竭预后因素不同有肝硬化PI=0.022×Age+1.075×HE+0.275×LogeALT+0.362×LogeTB

－

0.751×LogePTA

＋

0.217×LogeBUN无肝硬化PI=0.016×Age+1.148×HE＋0.294×LogeTB

－0.826×LogePTA*HE(肝性脑病)有=1，无=0预后指数（PI）第三军医大学西南医院全军感染病研究所有（无）肝硬化基础肝衰竭预后因素不同有肝硬化*HE(肝性脑图171例肝衰竭（肝硬化有/无）预后判断ROC曲线PI预测结果明显优于MELD公式和Child-Pugh评分第三军医大学西南医院全军感染病研究所图171例肝衰竭（肝硬化有/无）预后判断ROC64ClassificationofLiverFailureAcuteLiverFailure(ALF)Encephalopathywithin8wksofonsetdiseaseAcute-on-ChronicLiverFailure(A-CLF)precipitatedbysepsis,bleeding,alcoholChronicdecompensation(CLF)progressionofendstageliverdiseaseClinicalmanifestationssimilar–encephalopathy,jaundice,hepatorenalsyndrome,systemicvasodilatation,butdifferencesinseverity&inpatho-physiol.disturbanceClassificationofLiverFailur65新方案的优点符合国内外学者的最新认识以肝细胞坏死为主者可归入ALF或SALF

-二者以2周为界以肝功能失代偿为主者可归入ACLF或CLF

-ACLF：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿（T.Bil≥171μmol/L）

-CLF：终末期肝病基础上出现慢性肝功能失代偿（T.Bil＜171μmol/L）新方案的优点符合国内外学者的最新认识结论ACLF乃至肝衰竭的命名、定义和分型是热门临床研究领域形成国际共识确有必要APASL近年作了大量工作有关ACLF的命名、定义和分型尚有较多争议ACLF不应与肝衰竭割裂开来研究共识小组期待我国同道的积极参与结论ACLF乃至肝衰竭的命名、定义和分型是热门临床研究Thankyou!Thankyou!慢加急性肝衰竭（ACLF）共识讨论

----肝衰竭定义和分型诊断

王宇明第三军医大学西南医院感染病专科分院慢加急性肝衰竭（ACLF）共识讨论

----肝衰竭定义和分型APASL关于ACLF共识讨论的过程各种形式、所有可包含的共识和印度共识对所有可用数据和共识进行综述印度共识2整天的研讨活数据共享推荐意见的雏形呈现达成一致的共识和未解决的遗留问题循证医学定义、诊断、疾病持续时间的意见列出清单最后在网站上发表在2008年APASL会议上发布APASL关于ACLF共识讨论的过程各种形式、所有可包含的共肝衰竭包括的范围类型、时间限线和基础目前定义存在的空白新定义的需要新定义包含的内容病原学普遍性临床特点诊断治疗预后慢加急性肝衰竭相关问题肝衰竭包括的范围慢加急性肝衰竭相关问题机制机制特性慢性肝炎(%)n=118亚急性肝坏死(%)n=52P病毒24440.02年龄>4032630.001黄疸前有症状35690.001隐匿发生持续时间>2w12310.001脑水肿腹水肝性脑病0002523210.001胆红素>16mg/L26770.001高胆红素持续时间>10w38750.001血清白蛋白<30g/L40650.001慢性肝炎和亚急性肝坏死的比较特性慢性肝炎(%)亚急性肝坏死(%)P病毒24440.0226w肝衰竭发生的时间限线1w超急性急性4w8w先前无肝病亚急性慢性肝衰竭AASLD日本法国中国英国美国急性肝衰竭慢加急肝衰竭4w6w8w12w美国印度英国慢性肝炎/慢性肝病自发失代偿慢性肝病26w肝衰竭发生的时间限线1w超急性急性4w8w先前无肝病亚正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或肝移植急性打击慢性肝衰竭的急性打击时间(年)正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或急性打击慢性肝衰竭正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或肝移植急性打击慢加急肝衰竭的结局恢复到基线死亡或肝移植时间(年)正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或急性打击慢加急肝衰慢性肝损害急性肝损害慢性肝损害急性肝损害急性和慢性肝打击慢性肝损害急性肝损害慢性肝损害急性肝损害急性和慢性肝打击定义和分型定义和分型ACLF定义：英国肝功能急剧恶化，病史超过2~4周；通常伴诱发事件，导致临床症状急剧加重，伴有黄疸、肝性脑病和/或肝肾综合征和高SOFA/APACHⅡ评分SenS.WilliamsR,JalanR.Liver2002非临床定义SOFA：器官衰竭是必要的，迟发的特性时间限线：2-4周？严重性评估模糊

时间和分值变化？强调肝病？ACLF定义：英国肝功能急剧恶化，病史超过2~4周；通常伴诱ALCF定义要求(美国,kamath)ACLF的诊断标准(无ALF或失代偿肝硬化)临床生化放射学组织学ACLF的鉴别标准(有可能在其他情况下出现)共同标准(出现在ALF或失代偿肝硬化)腹水、颅内压增高ALCF定义要求(美国,kamath)ACLF的诊断标准(定义ACLF

(DiedierSamuel,法国)定义患者组：同源、异种疾病按照病因分组和预后依赖，不包含在定义中组织病理学有帮助，推荐经颈静脉肝活检以评价潜在肝硬化或严重纤维化定义预后模型获得ICU和非ICU患者的数据肝衰竭进展的时间过程：≤2周定义治疗标准：评估治疗的效果定义ACLF(DiedierSamuel,法国)定义患者日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakikawa)慢加急肝衰竭定义已知或未知慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭，伴有脑病和凝血酶原活动度降低(<40%)采用临床症状持续时间而不是黄疸出现时间日本的ALF/SALF/ACLF

(YasuhiroTakACLF现行定义存在的缺陷基本定义慢性肝病患者出现ALF表现肝衰竭之外的器官功能紊乱必须，多少?凝血障碍未考虑凝血功能的评价(包括MELD)胆红素水平不同的MARS治疗对结果有影响至今未达成共识目前仍缺乏前瞻性预后评估ACLF现行定义存在的缺陷基本定义共识：ACLF肝衰竭的定义背景发病机制：尚需更进一步的研究黄疸：T.Bil≥5mg/dl(85μmol/L)和凝血障碍(INR≥1.5或凝血酶原活动度＜40%)腹水和脑病：由体格检查确定共识：ACLF肝衰竭的定义背景发病机制：尚需更进一步的研究共识：ACLF肝衰竭的定义在慢性肝病（先前诊断或未诊断）基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病共识：ACLF肝衰竭的定义在慢性肝病（先前诊断或未诊断）基Ⅰ型：代偿肝硬化参与事件(主要打击)酒精性肝炎病毒性肝炎药物性肝炎手术感染Ⅱ型：失代偿肝硬化参与事件感染出血ACLF的分型Ⅰ型：代偿肝硬化ACLF的分型诱因诱因ACLF的急性诱因定义感染性因素嗜肝或非嗜肝病毒乙型肝炎（显性或隐性）或丙型肝炎再活化其他影响肝脏的感染因素非感染性因素酒精：4周内饮酒史肝毒药物，中草药自身免疫性肝炎或Wilson病发作静脉曲张出血(未达成共识)外科手术未知的肝毒因素ACLF的急性诱因定义感染性因素临床特点(RajivJalan,英国)主要病理生理事件炎症、器官功能障碍、中性粒细胞功能障碍SIRS与APACHEⅡ和MELD相比是较好的死亡预测指标非对称性二甲基精氨酸(一氧化氮合酶抑制剂)和对称性二甲基精氨酸(SDMA)二甲基精氨酸评分>1.23提示高病死率IMAR(Ischemiamodifiedalbumin)的作用临床特点(RajivJalan,英国)主要病理生理事件ACLF的急性诱因东方主要与感染性病原相关嗜肝和非嗜肝病毒乙型肝炎的再活化(显性/隐性)或丙型肝炎其他影响肝脏的感染因素西方主要与非感染因素相关酒精：4周之内的饮酒史肝毒药物，草药自身免疫性肝炎突发或Wilson病外科手术ACLF的急性诱因东方远东地区急性肝损害病因病因香港台湾日本印度乙型肝炎79%63%22%31%丙型肝炎NANANANA甲型肝炎NANA12%2%戊型肝炎NANANA38%血清阴性肝炎NANANA24%药物反应NANA14%5%病因不明62%ChengVCCetalSeminarinliverdisease远东地区急性肝损害病因病因香港台湾日本印度乙型肝炎79%乙型肝炎相关ACLF自发性免疫清除期免疫逃逸期化疗或免疫抑制治疗后HBV再活化核苷类似物停药耐药乙型肝炎相关ACLF自发性HBsAg阴性阳性病人化疗后的HBV再活化阶段1HBV复制增强(免疫抑制)HBV介导的肝脏损害(免疫恢复)阶段2HoofnagleetalAnninternMed1982HBsAg阴性阳性病人化疗后的HBV再活化阶段1HBV复制增经化疗的癌症病人HBV再活化的发生和风险因素*急性病例数HBV再活化率风险因素作者淋巴瘤2345%血清HBVDNA>105Lau(2002)各种恶性肿瘤13826%淋巴瘤/乳腺癌蒽环类抗生素/固醇类激素血清HBVDNA>105Yeo(2004)肝细胞癌3324%HBeAg+Nagamatsu(2003)肝细胞癌14622%HBeAg+Jang(2004)肝细胞癌10236%↑ALTYeo(2004)淋巴瘤2241%↑肝内cccDNAHui(2005)*多变量分析结果Lauhepatolintl2008经化疗的癌症病人HBV再活化的发生和风险因素*急性病例数HBHBV再活化相关的免疫抑制癌症的强烈化疗免疫调节药物(抗细胞因子)心脏、肾脏和肝移植骨髓移植HIV感染引起的严重免疫缺陷Lauhepatolintl2008HBV再活化相关的免疫抑制癌症的强烈化疗Lauhepato利妥昔单抗(抗CD-20)增加隐性乙型肝炎病人

发生暴发性肝炎的风险224例连续的恶性淋巴瘤经利妥昔单抗治疗的隐性乙型肝炎病人纳入研究20%发生暴发性肝炎隐性乙型肝炎的定义：HBsAg阴性-,PCR测定HBVDNA+变量风险比95%可信区间P值利妥昔单抗16.842.10-137.40.0008类固醇激素5.010.61-40.880.133抗核抗体(+)3.810.471-31.040.21COX比例风险模型分析HuiandLauet.al.Gastroenterology2005利妥昔单抗(抗CD-20)增加隐性乙型肝炎病人

发生暴发性肝英国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性203(65)肝后性54(17.3)自身免疫性13(4.2)病因不明14(4.5)原发胆汁性肝硬化10(3.2)其他病因18(5.7)Wilson病血色素沉着病胆囊纤维化原发性硬化性胆管炎AlimentPharmacolTher2006英国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=312]酒精性20德国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%),n=27]酒精性108(75)14(52)肝后性20(14)9(33)病因不明5(4)2(7.4)其他病因10(7)2(7.4)自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎德国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=143][n(%)澳大利亚ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性136(70.9)肝后性22(11.2)病因不明20(10.2)其他病因18(9.2)血色素沉着病原发性胆汁性肝硬化α1抗胰蛋白酶缺乏免疫EurJGastroenterolhepatolo2000澳大利亚ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=196]酒精性丹麦ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87.5)α1抗胰蛋白酶缺乏1(17.5)LiverTranspl2001丹麦ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=8]酒精性7(87韩国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒8(80)病因不明2(20)LiverInt2005韩国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=10]乙型肝炎病毒中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病毒275(81.4)酒精性45(13.3)病因不明18(5.3)TransplProceedings2005中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=338]乙型肝炎病中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒22(52.4)酒精性11(26.2)病因不明7(16.7)Wilson病2(4.8)IndianGastroenterol2007中国ACLF病因肝硬化病因[n(%),n=42]乙型肝炎病毒诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断ACLF综合征的临床特性肝功能异常黄疸、低蛋白血症，腹水循环障碍在ACLF中，肝硬化循环改变进一步加重；其中包括平均动脉压（

MAP）、全身血管阻力（SVR）、肾血流量（RBF）MARS相关研究证明可以引起通过有效地改善ACLF的血流动力学，提高患者生存率多器官衰竭门体分流型肝性脑病（PSE）肝肾综合征（HRS）高病死率SenLiver2002,Helmy,hepatology2001,Livertranspl2001ACLF综合征的临床特性肝功能异常SenLiver200胆红素结果与疾病的严重性胆红素升高水平与ACLF严重性一致胆红素水平高于ALF(！)ACLF经MARS治疗采用胆红素作为纳入标准(>20mg/dl)人工肝支持系统降低血清胆红素提高患者生存率Mitzner,livertranspl2000&Jhepatol2002,Stange,Livertranspl2000,heeman,Hepatology2002胆红素结果与疾病的严重性胆红素升高水平与ACLF严重性一致M急性肝衰竭疾病严重性标志

(1998~2005日本调查结果)生存死亡P总胆红素9.4(4.5-16.9)13.2(5.6-23.5)n.s.凝血酶原时间41.8(30.0-47.7)23.0(19.6-36.6)0.022(YasuhiroTakikawa)急性肝衰竭疾病严重性标志

(1998~2005日本调查结果)ALCF:诊断实验目前尚无单项诊断实验肝活检：尚无单项组织病理学特性对ACLF有诊断意义模式1肝细胞气球样变；玫瑰花形成；细胞内胆汁淤积模式2显著小管增殖；粗糙的浓缩胆栓；嗜酸性变；高度纤维化ALCF:诊断实验目前尚无单项诊断实验肝脏是ALCF的重要概念吗？代偿良好慢性肝病遭受直接损伤(首次打击)→脓毒血症(二次打击)

→全身炎症反应综合征(SIRS)→多器官衰竭(MOF)代偿/失代偿肝病基础上发生脓毒血症(首次打击)

→SIRS→MOF(二次打击)

→严重肝功能障碍肝脏是ALCF的重要概念吗？代偿良好慢性肝病遭受直接损伤(首与ALF的区别ALF指预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常(通常INR≥1.5)、不同程度的意识改变(脑病)，疾病持续时间少于26周ACLF在慢性肝病(先前诊断或未诊断)基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病与ALF的区别ALF表慢加急性肝衰竭亚型区别

1型2型病程快速恶化、脑水肿缓慢恶化自然恢复可能有有限人工肝支持系统治疗有效有限病死率/肝移植1周20%10%6周40%50%3月50%80%表慢加急性肝衰竭亚型区别1型2型病程快速恶化、脑水肿缓慢结论ALCF是有别于ALF和失代偿肝硬化急性恶化的临床综合征ALCF的临床标志是代偿良好的肝病发生急性肝功能障碍；导致黄疸、门体分流型脑病、伴或不伴腹水、多器官功能障碍和预后不良脓毒血症加重肝硬化循环障碍，在ACLF的病理生理过程中起着重要作用结论ALCF是有别于ALF和失代偿肝硬化急性恶化的临床综述评述评极具文学色彩的ACLF定义大法官PotterStewart：“Icannotdefineit,butIknowitwhenIseeit.”“我无法定义它，但看到它时我能认识它”美国Kamath：“pornography”definition“情色”定义极具文学色彩的ACLF定义大法官PotterStewart图慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、

发病机制及症状图解

脂肪肝非酒精性肝病慢性肝炎无症状肝硬化(未诊断)肝硬化(已诊断)失代偿肝硬化肝炎病毒非肝炎病毒细菌感染(脓毒血症)酒精及其他毒物静脉曲张出血HBV突破黄疸？(是否必须?)胆红素水平?首发症状?失代偿症状?2、4、6、12周?腹水?肝性脑病?肝肾综合征?静脉曲张出血?慢性肝病的组成急性致伤因素ACLF“肝衰竭”发病机制和症状图慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、

发病机制及症状图解脂ACLF共识讨论稿的不足或问题（1）ACLF不应与肝衰竭割裂开来研究将ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循证医学证据按草案ACLF与CLF差别只在前者多了一个“急”字，但发病＞4周者如何分类未见说明对CLF如何分型，草案未予明确ACLF共识讨论稿的不足或问题（1）ACLF不应与肝衰竭割裂ACLF共识讨论稿的不足或问题（2）2型ACLF易与失代偿性肝硬化的后期相重叠将血清T.Bil定为≥85μmol/L是否恰当？失代偿性肝硬化或终末期肝病黄疸不一定突出，但在终末期达到本标准者比比皆是迄今为止发现ACLF的T.Bil升高十分突出，故众多学者提出其界定值应≥342μmol/L（20mg/dl）ACLF共识讨论稿的不足或问题（2）2型ACLF易与失代偿性表肝衰竭的分型命名定义急性肝衰竭（ALF）

急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭（SALF）

起病较急，15日～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭（ACLF）

在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿慢性肝衰竭（CLF）

在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿肝衰竭诊治指南,2006,8PTA＜

40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L表肝衰竭的分型命名定义急性肝衰竭急性起病，2周慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Wasmuth等有肝硬化的组织学改变有肝硬化室验室或超声证据最近发生黄疸、腹水、凝血障碍和／或肝性脑病Ⅱ～Ⅲ级，符合肝失代偿定义，且须住ICU病房不存在可影响肝功能的肝细胞癌（HCC）或代谢性肝肿瘤等在近3月内未用免疫抑制治疗WasmuthHE,etal.JHepatol,2005,42(2):195-201.慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Wasmuth等Wasmuth慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Jalan等有代偿性慢性肝病最近因脓毒症或上消化道出血等发生肝功能恶化述评：临床上脓毒症或上消化道出血等常为肝失代偿的表现JalanR,etal.BloodPurification,2002,20:252慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Jalan等JalanR,慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Schmidt等：8例MARS酒精性肝硬化：6例酒精性脂肪肝：1例Alpha1-AT缺乏症合并感染：1例评述：8例病人几乎都是肝硬化Schmidt,etal.LiverTranspl,2001,7:1034慢加急性肝衰竭（ACLF）定义Schmidt等：8例MARS慢性肝衰竭定义慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低伴有间歇性肝性脑病发作，是门脉明显高压和慢性终末期肝病的标志DiehlAM.Ceciltextbookofmedicine.2000.813-816.慢性肝衰竭定义慢性肝病基础上发生多种肝功能的进行性降低Die肝衰竭的病理改变典型改变：肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝功能失代偿

-肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝性脑病以非氮质性为主

-肝硬化：主要表现为肝功能失代偿非典型改变：

-肝细胞功能的全面瘫痪（paralized）或顿挫（stuned）而非坏死，如水肿型（肝细胞高度肿胀）

-肝硬化基础上发生的肝衰竭有时亦不完全是失代偿：如ACLF肝衰竭的病理改变慢加急性肝衰竭ACLF共识讨论----肝衰竭定义课件慢加急性肝衰竭ACLF共识讨论----肝衰竭定义课件表急性肝性脑病和慢性肝性脑病的区别特征急性慢性起病速度急剧缓慢肝脏急性萎缩显著不明显腹壁侧支循环多无有腹水无或有常见扑翼样震颤可见常见躁狂常见罕见血清胆红素显著升高轻中度升高或正常血氨升高或不升高显著升高血清氨基酸除支链氨基酸外，普遍增加芳香氨基酸增加，支链氨基酸降低中枢神经系统脑水肿常见，易形成脑疝神经胶质异常极常见（Ⅱ型星状胶质细胞增生）肝脏病变坏死表现肝硬化表现表急性肝性脑病和慢性肝性脑病的区别特征急性慢性起病速度急类型定义亚型亚型分型A急性肝衰竭相关HEB门-体分流相关HE，且无内在肝细胞疾病C与肝硬化及门脉高压阵发性HE诱因型和/或门-体分流相关HE自发型(无明显诱因)