投镇静催眠药

关于投镇静催眠药第一页，共一百零一页，2022年，8月28日1中枢神经系统第二页，共一百零一页，2022年，8月28日2第一节镇静催眠药

Sedative-hypnotics第三页，共一百零一页，2022年，8月28日3催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万第四页，共一百零一页，2022年，8月28日4催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）第五页，共一百零一页，2022年，8月28日5镇静催眠药的分类按化学结构

巴比妥类苯二氮卓类其它类

第六页，共一百零一页，2022年，8月28日6重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系1，结构与命名第七页，共一百零一页，2022年，8月28日7主要学习内容1.异戊巴比妥2.地西泮第八页，共一百零一页，2022年，8月28日8第九页，共一百零一页，2022年，8月28日9异戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基第十页，共一百零一页，2022年，8月28日10结构与命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

第十一页，共一百零一页，2022年，8月28日11添加氢（AddedHydrogen）5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione第十二页，共一百零一页，2022年，8月28日12添加氢的定义5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）由定位号和H，加上圆括号

紧接在结构特征定位号的后面第十三页，共一百零一页，2022年，8月28日13结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代第十四页，共一百零一页，2022年，8月28日14发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售第十五页，共一百零一页，2022年，8月28日15合成反向合成法典型反应法第十六页，共一百零一页，2022年，8月28日16巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第十七页，共一百零一页，2022年，8月28日17理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应与金属离子反应第十八页，共一百零一页，2022年，8月28日18理化性质-酸性pKa7.9

溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液

第十九页，共一百零一页，2022年，8月28日19异戊巴比妥钠钠盐易溶于水，注射用药

水溶液碱性10%pH9.5第二十页，共一百零一页，2022年，8月28日20异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35异戊巴比妥pKa7.9第二十一页，共一百零一页，2022年，8月28日21理化性质-水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解第二十二页，共一百零一页，2022年，8月28日22水解速度与温度水解速度与温度有关10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化第二十三页，共一百零一页，2022年，8月28日23注射剂使用注意为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌须制成粉针剂，临用时溶解第二十四页，共一百零一页，2022年，8月28日24理化性质-鉴别反应与金属离子反应（铜、汞、银）a,与铜盐作用紫色络合物类似双缩脲反应第二十五页，共一百零一页，2022年，8月28日25硝酸汞试液作用b,硝酸汞试液白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中第二十六页，共一百零一页，2022年，8月28日26硝酸银试液作用c,硝酸银试液作用银盐沉淀第二十七页，共一百零一页，2022年，8月28日27小结：结构与理化性质酸性水解性鉴别反应第二十八页，共一百零一页，2022年，8月28日28作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用第二十九页，共一百零一页，2022年，8月28日29临床应用长时间催眠药

治疗癫痫大发作第三十页，共一百零一页，2022年，8月28日30药物代谢部分在肝脏代谢氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外第三十一页，共一百零一页，2022年，8月28日31其它巴比妥类药物 类型 药物名称

长时 巴比妥苯巴比妥中时 异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己锁巴比妥硫喷妥钠

第三十二页，共一百零一页，2022年，8月28日32长效巴比妥巴比妥苯巴比妥第三十三页，共一百零一页，2022年，8月28日33中效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥第三十四页，共一百零一页，2022年，8月28日34短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥第三十五页，共一百零一页，2022年，8月28日35超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥第三十六页，共一百零一页，2022年，8月28日36

巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性第三十七页，共一百零一页，2022年，8月28日37巴比妥药物的构效关系5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度

第三十八页，共一百零一页，2022年，8月28日38构效关系（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程第三十九页，共一百零一页，2022年，8月28日39药物的分子和离子形式应有适当的解离度

分子形式透过生物膜离子形式产生作用第四十页，共一百零一页，2022年，8月28日40解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢在生理pH7.4的条件下体内解离度第四十一页，共一百零一页，2022年，8月28日41巴比妥类的pKa与解离率

pKa未解离%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己琐巴比妥8.490.91

第四十二页，共一百零一页，2022年，8月28日42巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第四十三页，共一百零一页，2022年，8月28日43巴比妥酸易解离的解释第四十四页，共一百零一页，2022年，8月28日44药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第四十五页，共一百零一页，2022年，8月28日45中枢神经的血脑屏障第四十六页，共一百零一页，2022年，8月28日46作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜第四十七页，共一百零一页，2022年，8月28日47脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第四十八页，共一百零一页，2022年，8月28日48脂水分配系数与吸收第四十九页，共一百零一页，2022年，8月28日495位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用第五十页，共一百零一页，2022年，8月28日50起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。

第五十一页，共一百零一页，2022年，8月28日51ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快针尖麻醉第五十二页，共一百零一页，2022年，8月28日52代谢与药物持续作用时间易代谢药物作用时间短不易代谢药物作用时间长第五十三页，共一百零一页，2022年，8月28日53不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收第五十四页，共一百零一页，2022年，8月28日54短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短第五十五页，共一百零一页，2022年，8月28日55重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系第五十六页，共一百零一页，2022年，8月28日56法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症

自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症第五十七页，共一百零一页，2022年，8月28日57第五十八页，共一百零一页，2022年，8月28日58地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓第五十九页，共一百零一页，2022年，8月28日59结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one第六十页，共一百零一页，2022年，8月28日60定位氢-2H-置于环系前表示环上饱和元素的位置可指示主要功能基第六十一页，共一百零一页，2022年，8月28日61定位氢（指示氢）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第六十二页，共一百零一页，2022年，8月28日62定位氢2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮第六十三页，共一百零一页，2022年，8月28日63定位氢vs添加氢应用格式添加氢

定位氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一，不是结构位置上的那一个由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基第六十四页，共一百零一页，2022年，8月28日64结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核第六十五页，共一百零一页，2022年，8月28日65发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Frombench第六十六页，共一百零一页，2022年，8月28日66Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构不是活性的必要部分结构简化发现本品第六十七页，共一百零一页，2022年，8月28日67作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第六十八页，共一百零一页，2022年，8月28日68合成第六十九页，共一百零一页，2022年，8月28日69理化性质1，水解性第七十页，共一百零一页，2022年，8月28日70理化性质-水解性酰胺烯胺

第七十一页，共一百零一页，2022年，8月28日71可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合第七十二页，共一百零一页，2022年，8月28日72体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度第七十三页，共一百零一页，2022年，8月28日73针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。第七十四页，共一百零一页，2022年，8月28日74前体药物RO-7355水溶性前药在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用第七十五页，共一百零一页，2022年，8月28日75药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症第七十六页，共一百零一页，2022年，8月28日76作用靶点中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致第七十七页，共一百零一页，2022年，8月28日77作用靶点通过促进GABA与GABAA受体的结合使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。第七十八页，共一百零一页，2022年，8月28日78药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出第七十九页，共一百零一页，2022年，8月28日79构效关系七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子取代基，能显著增强活性强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强第八十页，共一百零一页，2022年，8月28日80其它苯二氮卓类药物氯氮平第八十一页，共一百零一页，2022年，8月28日81苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮第八十二页，共一百零一页，2022年，8月28日82苯二氮卓类镇静催眠药物硝西泮氟硝西泮第八十三页，共一百零一页，2022年，8月28日83奥沙西泮（Oxazepam）去甲羟安定第八十四页，共一百零一页，2022年，8月28日84Oxazepam的由来第八十五页，共一百零一页，2022年，8月28日85Oxazepam的作用很好的催眠、镇静活性C-3为手性中心，具旋光右旋体的作用>左旋体第八十六页，共一百零一页，2022年，8月28日86代谢物研究发现的药物奥沙西泮替马西泮劳拉西泮第八十七页，共一百零一页，2022年，8月28日87三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。第八十八页，共一百零一页，2022年，8月28日88Triazolam结构特点1，2位并合而成在1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力代谢稳定性，增强了药物生理活性第八十九页，共一百零一页，2022年，8月28日89三唑仑按一类麻醉药管理留言内容：【三唑仑】（Tri