药物效应动力学课件

第二章

药物效应动力学（药效学）

Pharmacodynamics，PD研究药物对机体的作用及其机理药物的基本作用药物剂量与效应关系药物作用机制第一节第二节第三节第二章药物效应动力学（药效学）

Pharmacodyn1第一节药物的基本作用

一、药物作用与药理效应二、药物基本作用三、药物的选择性四、药物的双重性第一节药物的基本作用

一、药物作用与药理效应2第一节药物基本作用药物作用:

药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的动因药理效应：机体器官原有功能水平的改变，如生理功能、形态或代谢的改变，是药物作用的结果第一节药物基本作用药物作用:药物对机体细胞的初始作用，是3一、药物作用（action）与药理效应(effect)作用（动因原发）→效应（结果继发）酚妥拉明的作用与效应：阻断α受体→血管舒张→BP↓→休克作用（原发）→效应（继发）作用→效应作用→效应一、药物作用（action）与药理效应(effect)4药物的作用方式和类型

1、根据用药目的：对因治疗对症治疗2、根据作用范围：局部作用全身作用3、根据作用的先后顺序：原发作用继发作用

药物的作用方式和类型5局部作用

药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用吸收作用

药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用局部作用6直接作用

药物对机体先产生的作用间接作用

由直接作用引发的其他作用，直接作用71．对因治疗:

用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。2．对症治疗:用药目的在于改善症状，或称治标。急则治其标，缓则治其本1．对因治疗:用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，8药物的作用性质1、调节功能：调整机体原有生理生化功能水平兴奋(Excitation)：机体的功能活动增强抑制(Inhibition)：机体的功能活动降低2、抗病原体及抗肿瘤3、补充不足药物的作用性质1、调节功能：调整机体原有生理生化功能水平9药物作用的选择性在一定的剂量下，药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用意义:选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多药物作用的选择性在一定的剂量下，药物只对某些器官或组织或病原10举例：

心脏(+)胃肠(+)膀胱(+)子宫(+)药物作用不良反应选择性A药++++???B药+---???举例：11药物作用

选择性(Selectivity)阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock药物作用阿托品MGlandsEyeSm12选择性形成的原因1、药物分布的差异2、药物对组织亲和力的差异3、药物结构差异4、细胞结构的差异5、受体分布的差异6、组织生化功能的差异选择性形成的原因1、药物分布的差异13防治作用：预防和治疗作用

双重性不良反应：防治作用：预防和14治疗作用凡符合用药目的，能达到治疗效果的作用分类：对因治疗对症治疗补充治疗治疗作用15不良反应(adversereactions)1.定义：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。包括：副作用、毒性反应、后遗效应、反跳反应、继发反应、变态反应和特异质反应、依赖性不良反应(adversereactions)1.定义：凡不16（一）背景介绍：①抗生素时代开始后，认为只要有独特疗效，仍是好药②1961年，“反应停”事件目前国外由于药物不良反应而急症住院的占3%，有15-30%病人在住院期间因不良反应延长住院期或因此而死亡。

（一）背景介绍：①抗生素时代开始后，认为只要有独特疗效，仍17(二)ADR分类:1.副反应

(Sidereaction)

药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。与选择性低有关(二)ADR分类:1.副反应(Sider182.毒性反应

指药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生的危害性反应。急性毒性、慢性毒性特殊毒性（三致：致癌、致畸、致突变）

2.毒性反应指药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生19副作用与毒性反应区别

发生情况

损害

避免原因副作用

常用量

轻微

难选择性低毒性反应大剂量重可药物浓度高长疗程

副作用与毒性反应区别 发生情况损20致癌作用有些抗癌药物可杀灭肿瘤细胞，又可诱发肿瘤。作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是靶物质。氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英钠等也可能具有致癌作用。通过测定药物与DNA共价结合的能力、对染色体的损害能力、突变试验、哺乳动物细胞培养观察等短期体外试验和长期体内试验，可观察药物是否具有致癌作用致癌作用有些抗癌药物可杀灭肿瘤细胞，又可诱发肿瘤。作用的靶物21致畸作用“反应停”事件1953年瑞士Ciba药厂合成沙立度胺(thalidomide，反应停)，1957年由德国Gruenenthal药厂推向市场治疗妊娠呕吐，截止1963年在西德、英国、菏兰和日本等世界各地12000多名短肢畸形“海豹儿”（Phocomelie）降生，震惊世界。使人们对药物致畸引起高度重视，同时，也改变了胎盘屏障是胎儿可靠的天然保护神的设想。目前已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有氨蝶呤纳、雄激素、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维A酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺(thalidomide)、丙戊酸钠等。致畸作用“反应停”事件22第2章药物效应动力学课件23第2章药物效应动力学课件24致突变致突变与致癌作用相关的可能性为67~90%，药物引起细胞的遗传物质（DNA、染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性的改变（突变），突变发生在体细胞，可使细胞变异而发生肿瘤，突变发生在生殖细胞，可导致子代遗传性缺陷。烷化剂、咖啡因已被确认有致突变作用致突变致突变与致癌作用相关的可能性为67~90%，药物引起253.后遗效应（residualeffect）

定义：停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存药理效应

苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期：长期用

3.后遗效应（residualeffect）264.停药反应

突然停药后原有疾病加剧或重现也称反跳反应

4.停药反应突然停药后原有疾病加剧或重现27

5.变态反应

机体接受药物刺激后产生的病理性免疫反应。

致敏物：药物代谢产物杂质

5.变态反应

机体接受药物刺激后产生的28变态反应（五特点）常见临床表现药物说明①有药物接触史；②与剂量和疗程无关；③少数过敏体质者易发生；④用药理对抗剂治疗无效；⑤反应性质与药物原有效应无关，药物不同，所致表现大致相似①过敏性休克青霉素、链霉素（多见）、头孢菌素、万古（罕见）与青霉素比较：链霉素发生率低、死亡率高、皮试符合率低②药热③皮肤反应：血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、多形性红斑④血液系统：粒细胞↓、血小板↓、溶血性贫血、嗜酸性白细胞↑青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类，万古（红人综合征）、氯霉素（迪豆）头孢菌素5％-10％与青霉素类抗生素有交叉过敏现象药物变态反应(allergy)变态反应常见临床表现药物说明①有药物接触史；②与剂量和疗程无296.特异质反应（idiosyncrasy）少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致

特点：a.反应程度与剂量成正比b.反应性质与药理作用有关,用药理拮抗剂解救有效c.原因:与遗传有关，6.特异质反应（idiosyncrasy）307继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良反应如二重感染赫氏反应7继发反应31二重感染示意图二重感染示意图32鸡二重感染鲁南地区鸡二重感染（Superinfection）死亡肉鸡腹泻（料中豆粕含量过高，肠道球虫、传染性法氏囊炎），鸡料中拌土霉素，在饮水中加氟哌酸、庆大霉素引起二重感染死亡。

泰能治疗63名危重感染患者18名出现念珠菌肠炎鸡二重感染鲁南地区鸡二重感染（Superinfection）33

8.依赖性长期用药后，机体对药物产生的生理上或精神上的依赖与需求。

习惯性：长期用药后，机体对药物产生的精神上的依赖与需求，停药后有主观不适，但无客观戒断症状，未对药物产生耐受性。8.依赖性34成瘾性：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需求，停药后有主观不适和客观戒断症状，对药物产生了耐受性。麻醉药品：可产生成瘾性的药物成瘾性：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需求，停药35猴自我给药

Topics:

部分药物精神依赖的强度比较：使用一个只要猴子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神倚赖的强度。药物 最高开关拨动次数咖啡因 100尼古丁 800—1600酒精 3200—6400安非他明 3200—6400可卡因 6400—12800吗啡（产生躯体依赖） 12800—25600

猴自我给药

36记者宋光亚摄影报道：17岁的少女张某，受人指使将一大包冰毒(2227粒)藏入阴道内，乘坐飞机进入南昌后被南昌昌北机场公安部门截获。据悉，该案是我省有史以来查获的首起体内藏冰毒犯罪，也是江西民航公有史以来查获的第一起利用航空渠道进行毒品犯罪的刑事案件。

记者宋光亚摄影报道：17岁的少女张某，受人指使将一大包冰毒(37药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用38第二节药物剂量与效应关系

（Dose-effectrelationship）

第二节药物剂量与效应关系

（Dose-effectre39什么是量效关系？如何反映量效关系？从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。什么是量效关系？40量效关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：

药理效应与剂量在一定范围内成比例量效关系剂量-效应关系(dose-effectrelat41第2章药物效应动力学课件42半数有效量

(medianeffectivedose，ED50)100只小鼠所需剂量ED50疗效（强度）A药50只有效10mg/kg10mgB药50只有效100mg/kg100mg定义：使一群动物半数有效的药物剂量，剂量越小，说明药物疗效（强度）越高。半数有效量

(medianeffectivedose，E43半数致死量

(medianlethaldose，LD50)100只小鼠所需剂量LD50毒性（强度）A药50只死亡10mg/kg10mgB药50只死亡100mg/kg100mg定义：使一群动物半数死亡的药物剂量，剂量越小，说明药物毒性越高。半数致死量

(medianlethaldose，LD5044量效曲线以药理效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线量效曲线以药理效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线45量反应与质反应量反应：药理效应强弱呈连续性增减的量的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。质反应:药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。量反应与质反应量反应：药理效应强弱呈连续性增减的量的变化，可46量反应量效曲线EC50ECminEmax效价效能量反应量效曲线EC5047质反应量效曲线EDminED50

TD50

LD50累加量效曲线频数分布曲线质反应量效曲线EDmin48量效曲线包含如下几个特征性的变量1、药物达到阈剂量才能产生效应。2、效能(最大效应，Emax)：3、强度(potency)：4、量效变化速率：以曲线的坡度（即斜率）表示5、ED50或LD50量效曲线包含如下几个特征性的变量1、药物达到阈剂量才能产生效49效能效能(efficacy)：指药物所能产生的最大效应(maximaleffect)，此时巳达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加。效能常用药物作用指标的最大数值来表示．如氢氯噻嗪的每日最大排钠量为150mmol。效能效能(efficacy)：指药物所能产生的最大效应(ma50剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂51第2章药物效应动力学课件52强度(potency)

定义：指药物作用强弱的程度，常用产生一定效应（通常以50%阳性反应为指标）所需的药物剂量的大小或一定药物剂量产生的效应强弱来表示，所需剂量越小或强度越高说明药物强度高。有些药物(如青霉索)的强度用效价表示，效价的单位以单位表示，如青霉素每瓶80万单位等。故强度与效价意义相同，可通用。指标：半数效量

ED50LD50强度(potency)

定义：指药物作用强弱的程度，常用53效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度作用强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度作用54哪个药的效能最大？哪个药效价最高？F哪个药的效能最大？哪个药效价最高？F55安全性评价指标1.治疗指数（TI）动物：TI=LD50/ED50临床：TI=TD50/ED502、安全范围(SM)动物：SM＝ED95~LD5之间的距离

临床：SM＝ED95

~TD5之间的距离3、安全指数（SI）SI＝LD5/ED95

安全性评价指标56

治疗窗(TherapeuticWindow)产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。

57第2章药物效应动力学课件58构效关系定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系药物结构：基本骨架、侧链、立体异构、几何异构构效关系定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系59第三节药物作用机制MechanismsofDrugAction第三章第三节第三章60药物作用的受体机制药物作用的受体机制611.受体研究的由来Ehrlich:发现抗寄生虫药的特异性结合;Langley:发现箭毒阻断尼古丁的作用，提出receptivesubstance概念(1878)1908年，Ehrlich提出receptor概念1933年，Clark实验推测受体的存在1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体分类1971年，N2受体被分离重组近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆1.受体研究的由来Ehrlich:发现抗寄生虫药的特异性结622.受体的定义受体（Receptor）定义

细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别并结合相应的配体（第一信使），通过中介信号转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应。

受体由生物进化过程中产生，其化学本质是蛋白质。配体（ligand）:能与受体特异结合并产生一定效应的化学物质

2.受体的定义受体（Receptor）定义63细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应..受体的概念细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分受体的概念64从四方面理解受体定义存在部位：作用（功能）：识别结合效应来源：化学本质：从四方面理解受体定义存在部位：65DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponseDrugbindingtoreceptorD+RD66药物-受体作用学说占领学说速率学说二态模型学说药物-受体作用学说占领学说67受点：受体与配体特异性的结合位点配体：能与受体特异性结合的物质

a)内源性：激素、神经递质、血管活性物质b)外源性：药物受点：受体与配体特异性的结合位点68受体的分布细胞膜：M-R，α-R，β-R细胞浆：肾上腺皮质激素受体、性激素受体细胞核：甲状腺素受体受体的分布细胞膜：M-R，α-R，β-R69药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionicbonds）(2)氢键（hydrogenbonds）(3)范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)共价键（covalentbonds）药物和特异性受体结合方式:70特异性敏感性饱和性与受体数量有限有关可逆性结合后可解离；可置换多样性受体的特性受体的特性71受体与药物的相互作用1．药物和受体的结合[D]+[R][DR]E2．受体只有2种形式[RT]=[R]+[DR]3．药物效应与结合受体数成正比，受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）受体与药物的相互作用72E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

E DR73配体与受体结合的能力作用强度

解离常数：KD效应为最大效应一半时的药物摩尔浓度，KD与亲和力成反比亲和力指数（pD2）:KD的负对数pD2=(-lgKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)亲和力(Affinity)74内在活性

(Intrinsicactivity,)药物与受体结合后产生效应的能力，激活受体的能力α（0~1)α越大，效能越大

内在活性(Intrinsicactivity,)药物75两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱；两药内在活性相等时则强度取决于亲和力大小两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱；76

药物与受体的

亲和力及其内

在活性对量效

曲线的影响A图

a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等B图a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等

77激动药

=1 部分激动药0<<1拮抗药

=0作用于受体的药物分类激动药=1 作用于受体的药物分类78作用于同一受体的药物分类亲和力

效应力完全激动药强强（α=1）部分激动药强弱（0α<1）拮抗药强无（α=0）

作用于同一受体的药物分类亲和力79激动药

agonist1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）激动药agonist1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活80能与激动药竞争同一受体，与受体的结合是可逆的，α=0可使激动药的量效曲线平行右移可降低激动药的亲和力，而不改变内在活性，最大效应Emax不变强度表示：pA2(拮抗指数）竞争性拮抗药

(Competitiveantagonist)能与激动药竞争同一受体，与受体的结合是可逆的，α=0竞争性81AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistaloneAgonist+antagon82激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药

剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动83所需竞争性拮抗药浓度的负对数值即为pA2-logx=pA2pA2反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,

pA2,)E（2mol激动药+xmol竞争性拮抗剂）=E1mol激动药拮抗参数(antagonistparameter,pA284非竞争性拮抗药

与受体的结合是不可逆的使激动药的量效曲线向右向下移动，可使激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax非竞争性拮抗药85激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮86二类拮抗剂比较竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂与受体结合特点离子键、氢键、疏水键、范德华引力结合，不牢固,可逆,与激动剂竞争共价键与受体结合，牢固,不(难)逆，不与激动剂竞争对激动剂Emax影响无影响，增加激动剂剂量仍然可达单用激动剂时的Emax降低，增加激动剂剂量不可达单用激动剂时的Emax对激动剂强度影响降低降低对激动剂量-效图象影响平行右移右下移二类拮抗剂比较竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂与受体结离子键、87部分激动药0<α<1具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂部分激动药0<α<188储备受体(Sparereceptors)当产生Emax时，尚未被结合的受体称储备受体

储备受体(Sparereceptors)89Sparereceptors(receptorreserve)MAXMagnitudeofresponseISNOT

proportionaltoreceptoroccupancySparereceptors(receptorrese90受体的调节受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。维持机体内环境稳定受体的调节受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反91调节方式向上调节：长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低，使受体的数量增加。向下调节：长期使用激动剂或受体周围生物活性物质浓度高，使受体的数量减少。调节方式向上调节：长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低92脱敏(desensitization)长期使用激动剂或受体周围生物活性物质浓度高，组织或细胞对药物的反应性下降

脱敏(desensitization)长期使用激动剂或受体周93

受体增敏(receptorhypersensitization)长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低，组织或细胞对药物的反应性增强。

受体增敏(receptorhypersensitizat94受体类型(Receptorclasses)

（一）、根据受体在细胞的存在位置分类1、细胞膜受体：M-受体2、细胞浆受体：肾上腺皮质激素受体3、细胞核受体：甲状腺素受体受体类型(Receptorclasses)

（一）、根据95（二）根据跨膜信息传递机制分类1.2.3.4.门控离子通道型受体（离子通道型受体)G蛋白耦联受体细胞内受体酪氨酸激酶受体（二）根据跨膜信息传递机制分类1.门控离子通道型受体（离子96（三）根据内源性配体分类肾上腺素受体胆碱受体r-氨基丁酸受体（三）根据内源性配体分类肾上腺素受体97跨膜信息传递是指细胞外界的信息分子特异的与细胞膜表面的受体结合，刺激细胞产生胞内信息调节信号，并传递到细胞特定的反应系统而产生应答的过程。多数信息传递需要第一信使，第二信使及第三信使的传递。第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质，与靶细胞膜表面的特异性受体结合，调节细胞的功能。跨膜信息传递是指细胞外界的信息分子特异的与细胞膜表面的受体结98第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信息分子，第二信使将获得的信息增强、分化、整合，并传递给效应器，发挥特定的生理功能或药理效应环磷酸腺苷（cAMP):环磷酸鸟苷（cGMP）、肌醇磷脂、钙离子G-蛋白、第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信息分子，99第三信使：指负责细胞核内外信息传递的物质，如生长因子、转化因子等，参与基因调控，细胞增殖与分化，肿瘤的形成等过程。从分子学角度看，细胞信息传递是以一系列蛋白质的构型和功能改变，引发瀑布式级联反应的过程。第三信使：指负责细胞核内外信息传递的物质，如生长因子、转化因100改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响生理物质转运影响代谢影响免疫功能改变理化条件补充机体缺乏的物质药物作用的非受体机制改变酶的活性药物作用的非受体机制101第二章

药物效应动力学（药效学）

Pharmacodynamics，PD研究药物对机体的作用及其机理药物的基本作用药物剂量与效应关系药物作用机制第一节第二节第三节第二章药物效应动力学（药效学）

Pharmacodyn102第一节药物的基本作用

一、药物作用与药理效应二、药物基本作用三、药物的选择性四、药物的双重性第一节药物的基本作用

一、药物作用与药理效应103第一节药物基本作用药物作用:

药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的动因药理效应：机体器官原有功能水平的改变，如生理功能、形态或代谢的改变，是药物作用的结果第一节药物基本作用药物作用:药物对机体细胞的初始作用，是104一、药物作用（action）与药理效应(effect)作用（动因原发）→效应（结果继发）酚妥拉明的作用与效应：阻断α受体→血管舒张→BP↓→休克作用（原发）→效应（继发）作用→效应作用→效应一、药物作用（action）与药理效应(effect)105药物的作用方式和类型

1、根据用药目的：对因治疗对症治疗2、根据作用范围：局部作用全身作用3、根据作用的先后顺序：原发作用继发作用

药物的作用方式和类型106局部作用

药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用吸收作用

药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用局部作用107直接作用

药物对机体先产生的作用间接作用

由直接作用引发的其他作用，直接作用1081．对因治疗:

用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。2．对症治疗:用药目的在于改善症状，或称治标。急则治其标，缓则治其本1．对因治疗:用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，109药物的作用性质1、调节功能：调整机体原有生理生化功能水平兴奋(Excitation)：机体的功能活动增强抑制(Inhibition)：机体的功能活动降低2、抗病原体及抗肿瘤3、补充不足药物的作用性质1、调节功能：调整机体原有生理生化功能水平110药物作用的选择性在一定的剂量下，药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用意义:选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多药物作用的选择性在一定的剂量下，药物只对某些器官或组织或病原111举例：

心脏(+)胃肠(+)膀胱(+)子宫(+)药物作用不良反应选择性A药++++???B药+---???举例：112药物作用

选择性(Selectivity)阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock药物作用阿托品MGlandsEyeSm113选择性形成的原因1、药物分布的差异2、药物对组织亲和力的差异3、药物结构差异4、细胞结构的差异5、受体分布的差异6、组织生化功能的差异选择性形成的原因1、药物分布的差异114防治作用：预防和治疗作用

双重性不良反应：防治作用：预防和115治疗作用凡符合用药目的，能达到治疗效果的作用分类：对因治疗对症治疗补充治疗治疗作用116不良反应(adversereactions)1.定义：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。包括：副作用、毒性反应、后遗效应、反跳反应、继发反应、变态反应和特异质反应、依赖性不良反应(adversereactions)1.定义：凡不117（一）背景介绍：①抗生素时代开始后，认为只要有独特疗效，仍是好药②1961年，“反应停”事件目前国外由于药物不良反应而急症住院的占3%，有15-30%病人在住院期间因不良反应延长住院期或因此而死亡。

（一）背景介绍：①抗生素时代开始后，认为只要有独特疗效，仍118(二)ADR分类:1.副反应

(Sidereaction)

药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。与选择性低有关(二)ADR分类:1.副反应(Sider1192.毒性反应

指药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生的危害性反应。急性毒性、慢性毒性特殊毒性（三致：致癌、致畸、致突变）

2.毒性反应指药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生120副作用与毒性反应区别

发生情况

损害

避免原因副作用

常用量

轻微

难选择性低毒性反应大剂量重可药物浓度高长疗程

副作用与毒性反应区别 发生情况损121致癌作用有些抗癌药物可杀灭肿瘤细胞，又可诱发肿瘤。作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是靶物质。氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英钠等也可能具有致癌作用。通过测定药物与DNA共价结合的能力、对染色体的损害能力、突变试验、哺乳动物细胞培养观察等短期体外试验和长期体内试验，可观察药物是否具有致癌作用致癌作用有些抗癌药物可杀灭肿瘤细胞，又可诱发肿瘤。作用的靶物122致畸作用“反应停”事件1953年瑞士Ciba药厂合成沙立度胺(thalidomide，反应停)，1957年由德国Gruenenthal药厂推向市场治疗妊娠呕吐，截止1963年在西德、英国、菏兰和日本等世界各地12000多名短肢畸形“海豹儿”（Phocomelie）降生，震惊世界。使人们对药物致畸引起高度重视，同时，也改变了胎盘屏障是胎儿可靠的天然保护神的设想。目前已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有氨蝶呤纳、雄激素、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维A酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺(thalidomide)、丙戊酸钠等。致畸作用“反应停”事件123第2章药物效应动力学课件124第2章药物效应动力学课件125致突变致突变与致癌作用相关的可能性为67~90%，药物引起细胞的遗传物质（DNA、染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性的改变（突变），突变发生在体细胞，可使细胞变异而发生肿瘤，突变发生在生殖细胞，可导致子代遗传性缺陷。烷化剂、咖啡因已被确认有致突变作用致突变致突变与致癌作用相关的可能性为67~90%，药物引起1263.后遗效应（residualeffect）

定义：停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存药理效应

苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期：长期用

3.后遗效应（residualeffect）1274.停药反应

突然停药后原有疾病加剧或重现也称反跳反应

4.停药反应突然停药后原有疾病加剧或重现128

5.变态反应

机体接受药物刺激后产生的病理性免疫反应。

致敏物：药物代谢产物杂质

5.变态反应

机体接受药物刺激后产生的129变态反应（五特点）常见临床表现药物说明①有药物接触史；②与剂量和疗程无关；③少数过敏体质者易发生；④用药理对抗剂治疗无效；⑤反应性质与药物原有效应无关，药物不同，所致表现大致相似①过敏性休克青霉素、链霉素（多见）、头孢菌素、万古（罕见）与青霉素比较：链霉素发生率低、死亡率高、皮试符合率低②药热③皮肤反应：血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、多形性红斑④血液系统：粒细胞↓、血小板↓、溶血性贫血、嗜酸性白细胞↑青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类，万古（红人综合征）、氯霉素（迪豆）头孢菌素5％-10％与青霉素类抗生素有交叉过敏现象药物变态反应(allergy)变态反应常见临床表现药物说明①有药物接触史；②与剂量和疗程无1306.特异质反应（idiosyncrasy）少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致

特点：a.反应程度与剂量成正比b.反应性质与药理作用有关,用药理拮抗剂解救有效c.原因:与遗传有关，6.特异质反应（idiosyncrasy）1317继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良反应如二重感染赫氏反应7继发反应132二重感染示意图二重感染示意图133鸡二重感染鲁南地区鸡二重感染（Superinfection）死亡肉鸡腹泻（料中豆粕含量过高，肠道球虫、传染性法氏囊炎），鸡料中拌土霉素，在饮水中加氟哌酸、庆大霉素引起二重感染死亡。

泰能治疗63名危重感染患者18名出现念珠菌肠炎鸡二重感染鲁南地区鸡二重感染（Superinfection）134

8.依赖性长期用药后，机体对药物产生的生理上或精神上的依赖与需求。

习惯性：长期用药后，机体对药物产生的精神上的依赖与需求，停药后有主观不适，但无客观戒断症状，未对药物产生耐受性。8.依赖性135成瘾性：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需求，停药后有主观不适和客观戒断症状，对药物产生了耐受性。麻醉药品：可产生成瘾性的药物成瘾性：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需求，停药136猴自我给药

Topics:

部分药物精神依赖的强度比较：使用一个只要猴子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神倚赖的强度。药物 最高开关拨动次数咖啡因 100尼古丁 800—1600酒精 3200—6400安非他明 3200—6400可卡因 6400—12800吗啡（产生躯体依赖） 12800—25600

猴自我给药

137记者宋光亚摄影报道：17岁的少女张某，受人指使将一大包冰毒(2227粒)藏入阴道内，乘坐飞机进入南昌后被南昌昌北机场公安部门截获。据悉，该案是我省有史以来查获的首起体内藏冰毒犯罪，也是江西民航公有史以来查获的第一起利用航空渠道进行毒品犯罪的刑事案件。

记者宋光亚摄影报道：17岁的少女张某，受人指使将一大包冰毒(138药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用139第二节药物剂量与效应关系

（Dose-effectrelationship）

第二节药物剂量与效应关系

（Dose-effectre140什么是量效关系？如何反映量效关系？从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。什么是量效关系？141量效关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：

药理效应与剂量在一定范围内成比例量效关系剂量-效应关系(dose-effectrelat142第2章药物效应动力学课件143半数有效量

(medianeffectivedose，ED50)100只小鼠所需剂量ED50疗效（强度）A药50只有效10mg/kg10mgB药50只有效100mg/kg100mg定义：使一群动物半数有效的药物剂量，剂量越小，说明药物疗效（强度）越高。半数有效量

(medianeffectivedose，E144半数致死量

(medianlethaldose，LD50)100只小鼠所需剂量LD50毒性（强度）A药50只死亡10mg/kg10mgB药50只死亡100mg/kg100mg定义：使一群动物半数死亡的药物剂量，剂量越小，说明药物毒性越高。半数致死量

(medianlethaldose，LD50145量效曲线以药理效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线量效曲线以药理效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线146量反应与质反应量反应：药理效应强弱呈连续性增减的量的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。质反应:药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。量反应与质反应量反应：药理效应强弱呈连续性增减的量的变化，可147量反应量效曲线EC50ECminEmax效价效能量反应量效曲线EC50148质反应量效曲线EDminED50

TD50

LD50累加量效曲线频数分布曲线质反应量效曲线EDmin149量效曲线包含如下几个特征性的变量1、药物达到阈剂量才能产生效应。2、效能(最大效应，Emax)：3、强度(potency)：4、量效变化速率：以曲线的坡度（即斜率）表示5、ED50或LD50量效曲线包含如下几个特征性的变量1、药物达到阈剂量才能产生效150效能效能(efficacy)：指药物所能产生的最大效应(maximaleffect)，此时巳达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加。效能常用药物作用指标的最大数值来表示．如氢氯噻嗪的每日最大排钠量为150mmol。效能效能(efficacy)：指药物所能产生的最大效应(ma151剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂152第2章药物效应动力学课件153强度(potency)

定义：指药物作用强弱的程度，常用产生一定效应（通常以50%阳性反应为指标）所需的药物剂量的大小或一定药物剂量产生的效应强弱来表示，所需剂量越小或强度越高说明药物强度高。有些药物(如青霉索)的强度用效价表示，效价的单位以单位表示，如青霉素每瓶80万单位等。故强度与效价意义相同，可通用。指标：半数效量

ED50LD50强度(potency)

定义：指药物作用强弱的程度，常用154效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度作用强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度作用155哪个药的效能最大？哪个药效价最高？F哪个药的效能最大？哪个药效价最高？F156安全性评价指标1.治疗指数（TI）动物：TI=LD50/ED50临床：TI=TD50/ED502、安全范围(SM)动物：SM＝ED95~LD5之间的距离

临床：SM＝ED95

~TD5之间的距离3、安全指数（SI）SI＝LD5/ED95

安全性评价指标157

治疗窗(TherapeuticWindow)产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。

158第2章药物效应动力学课件159构效关系定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系药物结构：基本骨架、侧链、立体异构、几何异构构效关系定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系160第三节药物作用机制MechanismsofDrugAction第三章第三节第三章161药物作用的受体机制药物作用的受体机制1621.受体研究的由来Ehrlich:发现抗寄生虫药的特异性结合;Langley:发现箭毒阻断尼古丁的作用，提出receptivesubstance概念(1878)1908年，Ehrlich提出receptor概念1933年，Clark实验推测受体的存在1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体分类1971年，N2受体被分离重组近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆1.受体研究的由来Ehrlich:发现抗寄生虫药的特异性结1632.受体的定义受体（Receptor）定义

细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别并结合相应的配体（第一信使），通过中介信号转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应。

受体由生物进化过程中产生，其化学本质是蛋白质。配体（ligand）:能与受体特异结合并产生一定效应的化学物质

2.受体的定义受体（Receptor）定义164细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应..受体的概念细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分受体的概念165从四方面理解受体定义存在部位：作用（功能）：识别结合效应来源：化学本质：从四方面理解受体定义存在部位：166DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponseDrugbindingtoreceptorD+RD167药物-受体作用学说占领学说速率学说二态模型学说药物-受体作用学说占领学说168受点：受体与配体特异性的结合位点配体：能与受体特异性结合的物质

a)内源性：激素、神经递质、血管活性物质b)外源性：药物受点：受体与配体特异性的结合位点169受体的分布细胞膜：M-R，α-R，β-R细胞浆：肾上腺皮质激素受体、性激素受体细胞核：甲状腺素受体受体的分布细胞膜：M-R，α-R，β-R170药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionicbonds）(2)氢键（hydrogenbonds）(3)范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）(4)共价键（covalentbonds）药物和特异性受体结合方式:171特异性敏感性饱和性与受体数量有限有关可逆性结合后可解离；可置换多样性受体的特性受体的特性172受体与药物的相互作用1．药物和受体的结合[D]+[R][DR]E2．受体只有2种形式[RT]=[R]+[DR]3．药物效应与结合受体数成正比，受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）受体与药物的相互作用173E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

E DR174配体与受体结合的能力作用强度

解离常数：KD效应为最大效应一半时的药物摩尔浓度，KD与亲和力成反比亲和力指数（pD2）:KD的负对数pD2=(-lgKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)亲和力(Affinity)175内在活性

(Intrinsicactivity,)药物与受体结合后产生效应的能力，激活受体的能力α（0~1)α越大，效能越大

内在活性(Intrinsicactivity,)药物176两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱；两药内在活性相等时则强度取决于亲和力大小两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱；177

药物与受体的

亲和力及其内

在活性对量效

曲线的影响A图

a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等B图a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等

178激动药

=1 部分激动药0<<1拮抗药

=0作用于受体的药物分类激动药=1 作用于受体的药物分类179作用于同一受体的药物分类亲和力

效应力完全激动药强强（α=1）部分激动药强弱（0α<1）拮抗药强无（α=0）

作用于同一受体的药物分类亲和力180激动药

agonist1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）激动药agonist1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活181能与激动药竞争同一受体，与受体的结合是可逆的，α=0可使激动药的量效曲线平行右移可降低激动药的亲和力，而不改变内在活性