中药药动学课件

第三章中药药动学PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第三章中药药动学Pharmacokinetics1DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrugAdministrationDrugConcen2DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1DrugatabsorptionsiteMetabol3简单扩散载体转运主动转运易化扩散DrugTransport简单扩散载体转运DrugTransport4

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度口服吸收胃肠道各部位的吸收面大小(m2)Fick扩散律（F5GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilutionGItractfactorsaffectingabs6一般规律大分子、脂溶度低、口服难吸收药材中有的成分可能是前药难溶解难吸收影响因素众多一般规律大分子、脂溶度低、口服难吸收7大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)大分子、脂溶度低、DP不能通过血脑屏障8CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6细胞色素P450单氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP29时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射单次给药时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射单次给药10hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量AreaundercurvehrsPlasmaconcentration峰浓度（Cma11稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关多次给药稳态约经4-5个半衰期时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间12第一节中药药动学研究现状1963年大黄蒽醌衍生物的PK研究，带动中药有效成分经典药动学（C-T）的研究

20世纪80年代使用生物效应法（毒理效应法与药理效应法）90年代提出中药复方PK，产生许多假设，如“证治动力学”、“辨证动力学”、“复方散弹”、“中药胃肠药动学”、“脾主药动学”等。第一节中药药动学研究现状1963年大黄蒽醌衍生物的PK研13中药药效物质研究促进PK研究

药物代谢酶(CYP450)研究细胞转运研究化学-PD-PK三维体系房室模型、Michaelis-Menten非线性模型等代谢物组学（metabonome）：是反应机体状况的分子集合，所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基因、环境、营养、药物(外源物)和时间(年龄)最终通过代谢物组对表达施加影响

中药药效物质研究促进PK研究14第二节

PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第二节

PharmacokineticsofChines15作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及方法无大差异。中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行，尤其是血药成分测定。主要是在复杂体系中反应单一的规律。作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及16*成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到限制。

*药效动力学：因受所选测试指标特异性、灵敏性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影响结果准确性。个体差异，PCHC的药效多途径，多靶点作用问题。

*如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规律和特点，存在概率问题。*成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到限制。

*药17

ApproachtoQuestion

1.PCHC能否进行研究？有多大理论和指导价值

2.测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取测试指标的原则是什么？

3.在搞清每一成分困难的情况下，PCHC能否做？

4.测1个成分和测n个成分有无区别？有何区别？

*有效成分为1个，其它成分只是促进该成分的吸收或增强作用

*多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强ApproachtoQue18Keyanddifficultpointforthisassay

*理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。

*单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分与成分间影响，以及成分之间与机体影响。

*中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。Keyanddifficultpoin19Difficult：HowtofitallkindoflinesintoonelinestandingtheherbalcomplexmetabolicprocessinvivowithoutanyconsiderationofmetabolismdegradationaftertheherbintakedCdt=-kCnCONCENTRATIONTIMEDifficult：Howtofitallkind20为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。

所不同的是：

1.所做化合物清楚可测。

2.彼此间尽可能不互相干扰。

PCHC恰恰不具备这两点。

它就是要在：

(1)成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点

(2)其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应PCHC代谢规律和特点为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同21StrategyofPCHC---优选法则

1.Tomakebreakthroughonactiveingredients(以有效部位作为突破口)。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。

*相对纯度较高，排除了其它干扰因素。

*保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。

*以它作为突破口，积累经验和实例，PCHC研究的理论和方法学做准备。

2.Studytheherbalkineticsinvivostepbystep

(注意中药药代研究的阶段性)。第一阶段应主要研究所测药物原型的体内动力学过程。StrategyofPCHC---优选223.CombinationofPKandPDtodothework

(以PK-PD结合模式为主)

PK和PD结合模式优点：

*能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。PK测已知成分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而不能检测成分，以PD来补充完善。*PD与PK结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在

4.Principleofoptimization(选取成分的原则---优化法则)

*首选活性成分，

*含量高的成分（Marker)

*如为中药复方，则首选主，辅药。

*1-3个成分。3.CombinationofPKandPDto23

CBNinjectionExample1：CBNinjection

(国家95、10.5攻关课题)

CBNinjectionExample1：CBN24*以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人参皂甙Rg1为测试指标。*二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及消除速率较人参皂甙Rg1快。二者对脑血管及神经原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效浓度。

*HPLC出现葛根素同系物(未知成分峰)。*以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人参皂甙Rg25FigureTime-concentrationcurvesofpuerarin(blackone)andginsenosideRg1(redone)afterCBNinjectioninratFigureTime-concentrationcur26Fig.Peakareaintegralmeanofpurandunknown1,2,3.Fig.Peakareaintegralmeano27FigureTime-relationbetweentheplasmaconcentrationofpuerarinandginsenosideRg1andinhibitionrateofplateletaggregation

FigureTime-relationbetween28FigureTherelationbetweenpuerarinandginsenosideRg1inplasmaandthecontentofMDAinbrainafterCBNinjectionFigureTherelationbetweenp29FigureDistributionandexcretionofpuerarinafterivinjectionofCBN(100mg/kg)inratsCBNinjectionBloodcirculationLiver0.3%Kidney31.7%Bile2.7%IntestineStool8.9%Urine34.7%OutofbodyIngredientconcentrationtestedinplasmaFigureDistributionandexcre30Example2

CapsuleofYL2000,antifibrileherbalcomplex---Pharmacokineticsofbaicarine,berberineandosthole,andpharmacodynemicsofantifibrileeffectinratExample2

CapsuleofYL2000,31YL2000为具有解热作用的中药二类新药,主要由黄芩、黄连、独活等药的有效部位群组成。前期药理实验表明：①该药对正常大鼠体温无明显影响，但对发热大鼠的体温有明显的抑制作用。②该药有一定抗病毒、抗菌作用。③该药有一定的抗炎镇痛作用。④该药有一定的免疫促进作用。YL2000为具有解热作用的中药二类新药,主要由黄芩、黄连、32黄芩苷与小檗碱的结果较相似，即黄芩苷和小檗碱在发热大鼠体内其吸收、消除、及达峰时间都较正常快，AUC(0-T)较正常小。蛇床子素在发热SD大鼠体内的消除、达峰时间都较正常慢，AUC(0-T)偏大。BerberineBaicalinOsthol黄芩苷与小檗碱的结果较相似，即黄芩苷和小檗碱在发热大鼠体内其33Kineticsof3ingredientsandtemperatureinvivoKineticsof3ingredientsand34三成分药时浓度曲线与体温变化曲线三成分药时浓度曲线与体温变化曲线35Coefficientofthreeingredientsandbodytemperation通过相关性分析，提示我们黄芩苷可以作为解热作用的指示性成分（Marker）。其它二种成分与体温变化的相关性不明显。如果该复方以解热作为其药理作用的话，YL2000动力学可以按黄芩苷的药代动力学来描述。Coefficientofthreeingredien36第三章中药药动学课件37第三章中药药动学课件38第三章中药药动学PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第三章中药药动学Pharmacokinetics39DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrugAdministrationDrugConcen40DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1DrugatabsorptionsiteMetabol41简单扩散载体转运主动转运易化扩散DrugTransport简单扩散载体转运DrugTransport42

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度口服吸收胃肠道各部位的吸收面大小(m2)Fick扩散律（F43GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilutionGItractfactorsaffectingabs44一般规律大分子、脂溶度低、口服难吸收药材中有的成分可能是前药难溶解难吸收影响因素众多一般规律大分子、脂溶度低、口服难吸收45大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)大分子、脂溶度低、DP不能通过血脑屏障46CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6细胞色素P450单氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP247时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射单次给药时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射单次给药48hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL

反映药物体内总量AreaundercurvehrsPlasmaconcentration峰浓度（Cma49稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关多次给药稳态约经4-5个半衰期时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间50第一节中药药动学研究现状1963年大黄蒽醌衍生物的PK研究，带动中药有效成分经典药动学（C-T）的研究

20世纪80年代使用生物效应法（毒理效应法与药理效应法）90年代提出中药复方PK，产生许多假设，如“证治动力学”、“辨证动力学”、“复方散弹”、“中药胃肠药动学”、“脾主药动学”等。第一节中药药动学研究现状1963年大黄蒽醌衍生物的PK研51中药药效物质研究促进PK研究

药物代谢酶(CYP450)研究细胞转运研究化学-PD-PK三维体系房室模型、Michaelis-Menten非线性模型等代谢物组学（metabonome）：是反应机体状况的分子集合，所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基因、环境、营养、药物(外源物)和时间(年龄)最终通过代谢物组对表达施加影响

中药药效物质研究促进PK研究52第二节

PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC)第二节

PharmacokineticsofChines53作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及方法无大差异。中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行，尤其是血药成分测定。主要是在复杂体系中反应单一的规律。作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及54*成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到限制。

*药效动力学：因受所选测试指标特异性、灵敏性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影响结果准确性。个体差异，PCHC的药效多途径，多靶点作用问题。

*如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规律和特点，存在概率问题。*成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到限制。

*药55

ApproachtoQuestion

1.PCHC能否进行研究？有多大理论和指导价值

2.测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取测试指标的原则是什么？

3.在搞清每一成分困难的情况下，PCHC能否做？

4.测1个成分和测n个成分有无区别？有何区别？

*有效成分为1个，其它成分只是促进该成分的吸收或增强作用

*多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强ApproachtoQue56Keyanddifficultpointforthisassay

*理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。

*单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分与成分间影响，以及成分之间与机体影响。

*中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。Keyanddifficultpoin57Difficult：HowtofitallkindoflinesintoonelinestandingtheherbalcomplexmetabolicprocessinvivowithoutanyconsiderationofmetabolismdegradationaftertheherbintakedCdt=-kCnCONCENTRATIONTIMEDifficult：Howtofitallkind58为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。

所不同的是：

1.所做化合物清楚可测。

2.彼此间尽可能不互相干扰。

PCHC恰恰不具备这两点。

它就是要在：

(1)成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点

(2)其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应PCHC代谢规律和特点为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同59StrategyofPCHC---优选法则

1.Tomakebreakthroughonactiveingredients(以有效部位作为突破口)。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。

*相对纯度较高，排除了其它干扰因素。

*保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。

*以它作为突破口，积累经验和实例，PCHC研究的理论和方法学做准备。

2.Studytheherbalkineticsinvivostepbystep

(注意中药药代研究的阶段性)。第一阶段应主要研究所测药物原型的体内动力学过程。StrategyofPCHC---优选603.CombinationofPKandPDtodothework

(以PK-PD结合模式为主)

PK和PD结合模式优点：

*能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。PK测已知成分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而不能检测成分，以PD来补充完善。*PD与PK结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在

4.Principleofoptimization(选取成分的原则---优化法则)

*首选活性成分，

*含量高的成分（Marker)

*如为中药复方，则首选主，辅药。

*1-3个成分。3.CombinationofPKandPDto61

CBNinjectionExample1：CBNinjection

(国家95、10.5攻关课题)

CBNinjectionExample1：CBN62*以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人参皂甙Rg1为测试指标。*二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及消除速率较人参皂甙Rg1快。二者对脑血管及神经原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效浓度。

*HPLC出现葛根素同系物(未知成分峰)。*以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人参皂甙Rg63FigureTime-concentrationcurvesofpuerarin(blackone)andginsenosideRg1(redone)afterCBNinjectioninratFigureTime-concentrationcur64Fig.Peakareaintegralmeanofpurandunknown1,2,3.Fig.Peakareaintegralmeano65FigureTime-relationbetweentheplasmaconcentrationofpuerarinandginsenosideRg1andinhibitionrateofplateletaggregation

FigureTime-relationbetween66FigureTherelationbetweenpuerarinandginsenosideRg1inplasmaandthecontentofMD