药物制剂新技术知识点梳理

第十一章药物制剂新技术第一节固体分散物★1、固体分散技术定义：难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。高度分散状态：分子、胶态、微晶、无定形状态。固体载体：水溶性、难溶性、肠溶性材料等。2、应用特点:（1）提高难溶性药物溶出速率和溶解度，以提高吸收和生物利用度;（2）制剂中间体，进一步制备速释、缓释或肠溶制剂;（3）剂型上可根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、微丸剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂。3、水溶性载体材料：聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类（泊洛沙姆188）、有机酸类、糖类与醇类。4、制备方法：熔融法、溶剂法（共沉淀法）、溶剂一熔融法。5、制备固体分散体应注意的问题:（1）药物剂量应小，在固体分散体中药物占5%—20%，液态药物重量不宜超过10%；（2）老化些贮存期间固体分散体的硬度变大，析出晶体或结晶粗化，从而降低药物生物利用度的现象；解决方法：合适药物浓度；合适载体；采用联合载体。6、固体分散体的类型：简单低共熔混合物、固态溶液、共沉淀物。7、固体分散体的速释原理：药物的高度分散状态：分子状态分散；胶体、无定形和微晶等。分散状态与药物含量有关；不同载体材料一不同速效程度。载体对药物溶出的促进作用：载体提高药物的可润湿性一水溶性载体PVP,PEG载体保证药物的高度分散性一足量的载体存在载体对药物有抑晶性一PVP、poloxamer1888、固体分散体的物相鉴定：溶解度及溶出速度测定…形成固体分散体后溶出速度和溶解度会改变热分析法一DSC或DTA图谱上吸热峰发生改变X射线衍射法一药物的晶体特征衍射峰消失一表明生成无定形或非晶态物红外光谱法一药物的强红外峰位移核磁共振谱法一药物的核磁共振谱发生改变第二节包合物★1、包合技术：系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。★2、包合物：一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内，形成特殊络合物。3、包合物组成：（1）主分子一包合材料，具较大的空穴结构，可与客分子加合形成分子囊;（2）客分子—小分子药物。★4、包合物在药物制剂中的应用：（1）增大溶解度：难溶性药物如吲噪美辛、布洛芬、苯巴比妥、氯霉素、前列腺素E2等；（2）提高稳定性：维生素A酸等；（3）液体药物粉末化与防挥发：挥发油类、中药冰片、薄荷脑;（4）降低药物刺激性与毒副作用：5-Fu、毗咯昔康；（5）掩盖不良臭味：盐酸雷尼替丁、无花果提取物、大蒜精油;（6）调节释药速度，具缓释性：布洛芬、硝酸异山梨酯;（7）提高药物生物利用度：诺氟沙星（相对F提高到141.6%）。5、包合过程：非极性分子与空穴内疏水键作用，极性分子与表面羟基形成氢键。包合过程为物理过程，包合物稳定性取决于主客分子间的VanderWaals力。主客分子比例一般为非化学计量，客分子比例最大的组成式为(H)n(G)m。6、包合材料：环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸。7、环糊精及其衍生物：环糊精(cyclodextrin,CYD)淀粉经环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。由6〜12个D—葡萄糖以1,4一糖苷键连接的环状化合物，a-,B-,Y-环糊精分别由6,7,8个葡萄糖分子构成。水溶性非还原性白色结晶状粉末。结构为中空圆筒形，易发生酸解破坏圆筒形结构。★8、B环糊精：环糊精与小分子药物形成单分子化合物；。-环糊精最常用;B-CYD水溶解度最小，从水中析出结晶，毒性低。9、8环糊精包合物制备方法：饱和水溶液法(重结晶法或共沉淀法)、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。第三节微囊与微球★1、微囊(Microcapsules):利用天然或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜，将固体或液体药物(囊心物)包裹而成药壳型的微囊，制备过程通称微型包囊术(微囊化，microencapsulation)。粒径：1-250微米，称微囊、微球；10-1000nm，称纳米囊、纳米球。★2、微囊化的目的:掩盖不良气味及口味：大蒜素微囊胶囊剂、单萜烃微囊片、氯霉素微囊片提高稳定性：阿司匹林、挥发油类、复方维生素A片防止胃内失活、减少胃肠刺激:红霉素、胰岛素等易在胃内失活，KCl、吲噪美辛等刺激胃易引起溃疡（4）液态药物固态化：油类、香料、脂溶性维生素、牡荆油微囊片（5）减少配伍变化：阿司匹林+扑尔敏分别包囊（6）缓、控释或长效作用:慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液、醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液（7）靶向作用3、囊心物与囊材：（1）天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖。（2）半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠（CMCNa）、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）。（3）合成高分子囊材:生物非降解类：聚酰胺、硅橡胶、PVA、聚丙烯酸树脂；生物降解类：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物（PLAPEG）。4、微囊的制备:物理化学法（相分离法）：相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。微囊化步骤：囊心物分散、加囊材、囊材的沉积、囊材的固化。（1）单凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。凝聚剂：a.强亲水性非电解质：乙醇、丙酮；b.强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵。基本原理：凝聚剂与明胶水合膜的水分子结合，降低其溶解度，导致明胶分子间形成氢键而从溶液析出凝聚，该过程具可逆性，最后进行交联可得球形微囊。复凝聚法:原理：带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联成囊且与囊心物凝聚成囊的方法。适合于难溶性药物。常用复合囊材：明胶(+)+阿拉伯胶、CMC、CAP、海藻酸钠(-)海藻酸盐(-)+聚赖氨酸(+)、壳聚糖(+)海藻酸盐(-)+白蛋白(+)白蛋白(+)+阿拉伯胶(-)溶剂-非溶剂法：原理：囊材溶液+非溶剂一囊材析出一成囊。改变温度法：不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。常用EC作囊材液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法。乳化一溶剂挥发法。5、微囊、微球的质量的评定：形态、粒径及其分布；药物含量测定：溶剂提取法；载药量与包封率。第四节微乳★1、微乳：由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂按适当的比例混合，自发(或轻度振摇)形成的各向同性、外观透明、热力学稳定的胶体分散体系。分散相的乳滴直径在10-100nm范围内，又称纳米乳。包含油相、表面活性剂★2、自微乳化(self-microemulsifying)纳米乳:和助表面活性剂的微乳体系。在胃肠道内或在环境温度(体温)及温和搅拌的情况下能自发形成微乳。包含油相、表面活性剂3、微乳的类型:当体系内富有水时，油相以均匀的小珠滴形式分散于连续相中，形成O/W型正相微乳；当体系内富有油时，水相以均匀的小珠滴形式分散于连续相中，形成W/O型反相微乳；当体系内水和油的量相当，水相和油相同时为连续相，二者无规连接，称为双连续相结构，此时体系处于相反转区域。5、微乳的制备：其配方要求严格，不仅要在很大范围内形成稳定的微乳，而且还要符合作为药物载体的要求：(1)无毒、无刺激性、一般粘度较小，具有生理相容性;对于药物有较大的增溶能力，又不影响药物的药效和稳定性。微乳的制备工艺：从相图确定处方后，将各成分按比例混合，无须做大的功，即可制得微乳，且与各成分加入的次序无关。▲6、微乳的制备材料:（1）油相的选择：对人体无毒无刺激性；对药物有良好的溶解能力，便于形成微乳。一般短链油相较为适宜：无毒无刺激性，溶解能力强，可提高药物在油相中的溶解度，增大微乳形成区域。例如：豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、C8〜10的甘油三酯类、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸等的乙酯或甲酯化合物。（2）乳化剂:天然乳化剂：无毒、价廉；降低界面张力的能力不强，但易形成高分子膜而使乳滴稳定。例如大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇；阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶；白蛋白。合成乳化剂：常用非离子型表面活性剂，低毒、减低界面张力能力强，但长期应用造成的毒性已引起关注。例如脂肪酸山梨坦（Span）、聚山梨酯（Tween）、聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）、聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（Poloxamer或Pluronic）、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯。（3）助乳化剂：可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。例如正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。7、微乳的形成：形成微乳的关键：选择合适的表面活性剂以及适当的组成比例和温度。（1）需要大量乳化剂:用量一般为油量的20〜30%，而普通乳剂多低于10%；（2）需要加入助乳化剂：与乳化剂形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步减低界面张力，有利于微乳的稳定；（3）制备三元相图：在微乳的研究中，有很大一部分是通过制作三元相图找出微乳区域，确定适宜的处方和工艺条件。

微乳是一个多组分复杂体系，包括：油：单质或混合物；水：纯水或含有电解质；表面活性剂：一种、混合物或含有助表面活性剂；温度。8、微乳载药系统：可作为不同溶解性能药物的载体，包括：水溶性药物（水8、微乳载药系统：可作为不同溶解性能药物的载体，包括：水溶性药物（水给药途径：低粘度微乳体系：口服、非胃肠道、肺部及眼部等；高粘度微乳体系：透皮给药。（1）口服给药：室温下易于制备，对水、脂溶性药物均有溶解能力且具有较高的稳定性，因表面张力较低而易于直接接触胃肠上皮细胞，促进药物吸收；可经淋巴管吸收，克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的屏障。甾类药物、激素、利尿剂、抗生素、蛋白质多肽类药物的理想载体。（2）注射给药:微乳优于普通乳剂：粒径小，可通过微孔滤膜