新版GM现场检查的流程及过程中的注意事项

新药注册现场核查及

新版GMP现场检查

的流程及过程中的注意事项新药注册现场核查是对生产企业现有产品生产的软硬件、人员情况进行核实，确定使用申报的生产工艺规程、软硬件、人员等条件，能够稳定、有效的生产出与临床试验药品质量一致的产品。核实一致性、可行性。GMP现场检查是对生产企业针对某种产品所建立的生产质量管理体系运行有效性的评估。确保使用批准的生产工艺及所建立的生产质量管理体系，能够持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。检查产品的生产质量管理水平。新药注册现场核查流程及注意事项新药注册现场核查的目的：药品完成临床试验、试验现场核查、生产企业确定最终生产工艺、完成必要的一致性研究；在现有软硬件条件、人员、生产工艺的基础上，确保持续、稳定地生产出适用于预定用途（与临床试验药品一致）、符合注册申报的基本要求和质量标准的药品，即确定工艺的可行性；确定生产工艺及其配套生产及质量管理体系确定生产所需设施、设备、仪器及其他硬件确定生产所需设备SOP、生产操作SOP使用既定的硬件，按照确定的SOP，完成药品生产国家审评中心国家认证中心国家局省局观察员申请人检查组通知告知申请检查检查报告组织赴现场检查报告检查抽样检验所三合一说明1、检查执行主体：国家认证中心2、实施阶段：技术审评合格后3、检查并核定生产工艺4、抽样：生物制品3批，其他1批通知新药、生物制品生产现场检查流程送交检验结果检查流程了解申报材料，熟悉工艺流程及质控点；根据生产计划，选择现场检查点及时间；现场交流生产工艺情况，确定生产工艺与SOP的一致性，落实需要确定的问题，开始现场检查；通过生产操作观察、人员询问、文件与记录抽查等方式，现场检查生产、设备、质控等操作与生产工艺及SOP的一致性；产品的生产过程、质控、实现情况；抽样、检验；一、检查要点

1、机构和人员2、厂房与设施、设备3、原辅料和包装材料4、样品批量生产过程5、质量控制实验室7药品注册现场核查要点及判定原则——药品注册生产现场检查要点一、检查要点

6、现场检查时所生产药品与临床试验药品的一致性7、生产工艺与SOP的一致性8、确定SOP的执行性，执行SOP后，生产过程控制的实现9、完成预期产品的全部生产，至包装入库10、确定生产工艺、硬件、操作、产品质量一致性8药品注册现场核查要点及判定原则——药品注册生产现场检查要点二、药品注册生产现场检查判定原则

通过——生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的

不通过——发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的9药品注册现场核查要点及判定原则

——生产现场检查判定原则陪同检查的注意事项核对申报时的生产工艺规程，在现场核查时必须严格按照申报规程进行各项操作；针对申报的生产工艺规程编写生产、检定操作SOP及配套记录；针对申报的生产工艺规程，确定所用硬件（包括型号）运行参数，通过制度规定，用软件保证产品生产过程的控制；参与生产、检定操作人员的培训，现场交流；生产完成后立即抽样、送检，产品质量一次性合格保证。完成3批批产品生生产；抽样、检检验；新版GMP现场场检查流流程及注注意事项项GMP的的目的：：完成药品品注册，，确定生生产工艺艺及生产产质量管管理体系系；确保持续续、稳定定地生产产出适用用于预定定用途、、符合注注册批准准的基本本要求和和质量标标准的药药品，并并最大限限度减少少药品生生产过程程中污染、、交叉污污染以及及混淆、、差错的的风险。。建立、执执行有效效的生产产及质量量管理体体系使整个生生产质量量体系的各方方面处于于受控状态态企业始终终严格保保持GMP实实施的水水平能够达到到最大限限度降低药品品质量风风险的目的的企业申请请；当地药监监部门初初审、报报国家药药品认证证检查机机构对申申请资料料进行技技术审查查，制定定检查方方案，安安排检查查人员；；现场检查查；整改；药品认证证检查机机构结合合企业整整改情况况对现场场检查报报告进行行综合评评定。综综合评定定应采用用风险评评估的原原则，综综合考虑虑缺陷的的性质、、严重程程度以及及所评估估产品的的类别对对检查结结果进行行评定。。评判合格格与否，，公示、、发证。。检查流程程首次会议议根据检查查计划开开展检查查发现问题题和评估估根据检查查计划回回顾检查查进程检查报告告末次会次次进行反反馈总结结检查前准准备查阅有关关档案工厂申报报文件报告不良反应应报告(ADRs)以往的检检查报告告记录投诉和产产品召回回情况抽检结果果（如有有可能））检查模式式模式一文件现场文件模式二现场文件现场模式三现场文件建议模式98版模式检查方式式举例生产现场相关文件工艺规程生产记录SOPs检验现场相关文件标准SOPs记录物料现场相关文件SOPs记录台帐18次要目标标着重关注注于在制定检检查计划划阶段中中所确定定的高风险区区域主要目标标着重关注注首要关关注目标标外的非非关键区区如：记录录没有同同步填写写设备仪器器的灭菌菌信息填填写进检检测记录录现场检查查以质量体系和工艺为主线厂房设施施与设备备物料实验室控控制其它现场检查查始终记住住使用系统统的方法法需要人际际交流技技巧要能够发发现问题题并识别别出缺陷陷要学会问问问题并并能对回回答做出出判断需要双方的积积极参与发现问题的方方法前向法（按照照产品的生产产顺序）后向法（选取取一批成品往往回进行追述述）随机法（按照照自己的经验验随机选）关注企业的整整体生产质量量管理容忍差错不容忍欺骗对于产品质量量体系保证的的有效性，工工艺的执行性性、可控性，，抽检的准确确性趋势分析变更控制偏差调查验证和确认过程控制抽样检验现场检查关注企业SOP出台依据据关注企业SOP要达到的的目的现场检查提开放式的问问题:什么？为什么？什么时候？怎样？哪里？谁？现场检查方式式看到一台设备备，看参数、、运行及维护护记录；看到一种物料料，看台账、、储存条件及及环境记录；；看到一个操作作，查阅SOP的描述或或是询问流程程管理情况及及工艺要求，，如何来保证证该操作规范范的实施；检查卫生情况况；解释标识的意意义与物品定定置的原因；；杜绝交叉、混混淆的风险，，杜绝所有会会影响产品质质量的风险；；拓宽验证的范范围。现场记录要求求现场检查记录录本-记录要求-细节和事实—可信的,但是要证实具体，不要概概括记录你看到的的细节确保准确记录内容接触的人员文件号仪器号项目的标识号号现场记录要求求文件使用者的的选择环境状况设施、设备等等的变更区域的布局明显的偏差缺陷项目的分分类缺陷项目分为为“严重缺陷陷项目”、““主要缺陷项项目”和“一一般缺陷项目目”，其风险险等级依次降降低。（一）严重缺缺陷项目严严重缺陷陷项目是指与与药品GMP要求有严重重偏离，产品品可能对使用用者造成危害害的缺陷项目目。属于下列列情形之一的的为严重缺陷陷项目：1、对使使用者造成危危害或存在健健康风险；2、与与药品GMP要求有严重重偏离，易造造成产品不合合格；3、文件、、数据、记录录等不真实；；

4、、存在多项主主要缺陷，经经综合分析表表明质量管理理体系中某一一系统不能有有效运行。（二）主要缺缺陷项目主主要缺陷陷项目是指与与药品GMP要求有较大大偏离的缺陷陷项目。属于于下列情形之之一的为主要要缺陷项目：：

1、、与药品GMP要求有较较大偏离；2、不不能按要求放放行产品，或或质量受权人人不能履行其其放行职责；；

3、、存在多项一一般缺陷，经经综合分析表表明质量管理理体系中某一一系统不完善善。（三）一般缺缺陷项目一一般缺陷陷项目是指偏偏离药品GMP要求，但但尚未达到严严重缺陷和主主要缺陷程度度的缺陷项目目。风险评定原则则对现场检查所所发现的缺陷陷项目，应根根据其缺陷严严重程度以及及产品风险分分类，综合判判定其风险高高低。风险评评定应遵循以以下原则：（（一））所评定的风风险与缺陷的的性质和出现现次数有关。。（（二）所评定定的风险与产产品的类别有有关。当产品品为一般风险险产品时，缺缺陷项目一般般不会被评定定为严重缺陷陷，除非发现现极端情况，，如：企业存存在欺骗行为为，或大范围围的交叉污染染，虫害成群群或其他不卫卫生的情形。。

（三三）所评定的的风险与企业业的整改情况况有关。当企企业重复出现现前次检查发发现的缺陷项项目，表明企企业没有整改改，或没有采采取适当的预预防措施防止止此类缺陷项项目再次发生生，风险等级级可根据具体体情况上升一一级。确定现场检查查报告；末次会议交流流、通报。陪同检查的注注意事项检查过程的陪陪同解答问题题，以规范性性介绍为主，，绝不提及有有问题的方面面。现场发现现问题后不是是急于找问题题负责人，而而是和专家沟沟通，尽量降降低问题的影影响程度，让让专家认可；；现场物品尽量量少，看不见见就可能没问问题；如果检查员发发现一些缺陷陷，这些缺陷陷有的是很容容易整改的，，大家通常的的做法是马上上改正，升级级文件，甚至至连夜将培训训都做好。但但是有时这样样可能会暴露露更大的问题题。首先这些些问题首先是是缺陷，也许许是我们之前前没有考虑到到，文件中没没有规定，或或是有规定，，下面的人没没按照实施。。不论哪种情情况，被发现现，都是应该该作为异常情情况或是偏差差来处理，然然后采取紧急急的处理措施施，然后进行行风险分析，，分析对产品品的影响，最最后才是进行行CAPA。。这是一个条条理清晰的处处理。如果我我们只是改正正了，但是没没有整条处理理流程，反而而让检查员认认为，我们没没有一个良好好的系统。体体现系统保保证的措施及及效果。整改的注意事事项企业应深入分分析缺陷产生生的原因，查查找问题，针针对性地提出出整改预防措措施。随着新新修订GMP的施行及风风险评估理念念的推进，企企业在整改过过程中应按照照GMP理念念深入分析，，区分系统缺缺陷与个例缺缺陷，逐项找找出缺陷产生生的根本原因因、存在的风风险，制定切切实可行的整整改实施计划划和方案，杜杜绝过去忽视视缺陷产生原原因及针对现现场检查提出出的缺陷项目目进行点对点点的整改的情情况。整改的注意事事项规范提交整改改资料。硬件件系统整改应应提供整改后后的图像资料料，软件系统统整改应提供供整改后的相相关文件资料料，以上两类类整改如涉及及到变更需进进行人员培训训的，应提供供人员培训记记录、考核情情况等资料。。例如：（1）缺陷发发生主要原因因为人员知识识技能欠缺或或执行力不到到位的，应选选取与岗位职职责、缺陷项项目相适应的的培训内容对对相关人员进进行培训，并并考核培训效效果，通过培培训提高人员员素质或执行行力来达到整整改及预防缺缺陷。整改后后应提交培训训记录，至少少应包括：培培训时间、地地点、内容、、授课人、参参加培训人员员、签到表等等。（2）缺陷发发生主要原因因