缺血性脑卒中临床试验中受试者排除标准问题浅析

发布日期20061120栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题缺血性脑卒中临床试验中受试者排除标准问题浅析作者王水强部门正文内容审评四部审评八室八室王水强摘要：本文结合国际大规模缺血性脑卒中临床试验实际，对临床试验中如何确定受试者排除标准进行了探讨、分析。

关键词：缺血性脑卒中,临床试验，受试者，排除标准。一、概述

众所周知，药物临床试验中的疾病诊断、受试者入选标准非常重要，如果诊断有误、入选人群不当，将导致试验失败。但是，我们对于排除标准常常不够重视，未能根据药物特点、拟研究疾病特点予以全面考虑。

在本文中，试图通过三个缺血性脑卒中临床试验方案的实例，就排除标准的确定依据及其重要性进行初步探讨。

二、临床试验实例

（一）AlbumininAcuteIschemicStroke(ALIAS)Trial（NCT00235495）

这是一项将在美国弗罗里达州、加拿大和Alberta进行的Ⅲ期临床试验，为国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、疗效观察试验，目的：在出现症状后5小时内给药，于3个月时进行疗效评价，观察高剂量人血清白蛋白对急性缺血性脑卒中患者神经保护作用。

拟入选1800例。人血清白蛋白的给药方案：在急性缺血性脑卒中患者,2小时内静脉滴注人血清白蛋白（2g/kg），以安慰剂-等体积生理盐水为对照，观察白蛋白的治疗作用。按照NIHSS量表评分，所有患者的卒中严重度>5分，患者应按照最佳标准进行治疗，必要时可进行静脉或动脉内溶栓。在3个月时进行结果判断，主要假设：3个月时用调整的modifiedRankinscore0-1或NIHstrokescalescore0-1，活性治疗组患者的改善率增加10%以上。

入选标准：略。

排除标准：

1.

在过去的6个月内，由于任何原因导致充血性心衰（CHF）发作或加重。需要改变给药方案、饮食或需要住院的任何心衰即为CHF发作。

2.

已知瓣膜性心脏病伴有CHF。

3.

开胸心脏外科手术（如：冠状动脉搭桥、瓣膜置换）

4.

在过去的3个月内，急性心肌梗塞。

5.

入院时有急性心急梗塞的体征或症状，包括心电图发现。

6.

入院时疑有主动脉夹层。

7.

伴有血流动力学不稳定的急性心律失常（包括任何心动过速或心动过缓）。

8.

体检发现以下任何情况：（1）颈静脉扩张（颈静脉压>胸骨角上4cm）；（2）第三心音；（3）由于CHF，静息状态下心动过速（心率>100/min）；（4）肝颈静脉反流异常：（5）由于CHF或无明显原因的下肢凹陷性水肿；和/或（6）胸部X线有肺水肿的确切证据。

9.

现有急性或慢性肺脏疾病，需要持续或间断吸氧。

10.计划紧急应用动脉内tPA或紧急血管内介入治疗（如：支架、血管成型术、应用取血栓设备）者，必须符合下述标准：（1）在出现症状后5小时内开始，并且（2）在出现症状后7小时内完成。

11.有modifiedRankinScale(mRS)>2的病史

12.发热，定义为中心体温>37.5℃

13.血清肌酐>2.0mg/dLor180µmol/L。

14.基线CT或MRI扫描发现颅内出血的迹象（颅内血肿（ICH）、蛛网膜下腔出血（SAH）、硬膜外出血、急性或慢性硬膜下血肿（SDH）。

15.对白蛋白过敏的病史。

16.有latexrubberallergy的病史。

17.Hgb<70g/L的严重慢性贫血。

18.妊娠、哺乳或妊娠试验阳性。育龄期妇女在给予白蛋白前必须获得妊娠试验阴性结果。

19.正在参加其他任何治疗的临床试验。

20.有任何其他威胁生命或严重的疾病，以至于不能完成3个月的随访、影响结果评价，禁用白蛋白，或可能对患者造成伤害。

（二）FRALYSETrial:ComparisonoftheClassicalRt-PAProcedureWithaLongerProcedureinAcuteIschemicStroke（NCT00132509）

有文献资料认为：对于缺血性卒中，较长时间给予溶栓治疗更为有效。

本试验的研究者设计了一个随机方案，以验证上述假设。这是一项在法国进行的急性脑卒中Ⅱ期临床试验采用随机、单盲、活性药物对照、平行组治疗设计，比较治疗的时间窗是7小时。Rt-PA(alteplase)静脉滴注给药，经典剂量组给药时间为60分钟（alteplase0.9mg/kgover60minutes），低剂量较长时间滴注给药组给药时间为90分钟（alteplase0.8mg/kgover90minutes）。在治疗后90天进行疗效评价。拟入选500例。

入选标准：略

排除标准：

1.

在治疗前3周内有脑梗塞或颅部外伤。

2.

入选时CT扫描发现任何出血性损害。

3.

在治疗前14天内未进行外科手术。

4.

脑出血病史。

5.

血压：收缩压>185mmHg和/或舒张压>110mmHg。

6.

症状轻微或症状迅速改善。

7.

在21天内有胃肠道或尿路出血。

8.

在治疗前7天内进行过动脉穿刺

9.

在卒中开始时有癫痫发作。

10.患者正在口服抗凝药物或在48小时内接受了肝素治疗，激活的部分凝血酶原时间（aPTT）延长。

11.患者的国际标准化比值（INR）抬高或血小板计数<100x10^9。

12.血糖值<2.7mmol/l或>22.2mmol/l。

13.心、肺、肝或肾脏功能衰竭，不允许进行长达3个月的研究。

14.在15天内有胃溃疡病史；妊娠期和月经期。（三）InducedHypertensionforAcuteIschemicStroke（NCT00227448）

这是一项在美国Maryland、Massachusetts进行的一项多中心、开放、活性对照的Ⅱ期缺血性脑卒中临床试验，由NIH发起,其主要目标是升高血压直至出现神经反应（neurologicresponse）或平均动脉压较基线值升高30%。通过静脉补液（盐水）、静脉注射盐酸去甲肾上腺素和／或静脉注射去甲肾上腺素，以可控的方式使平均动脉压快速升高，对神经功能进行系列评估，观察升压治疗期间NIHSS有无改善及不良事件的例次，次要观察指标为finalinfarctsizeonMRIat1monthandBarthelIndexandModifiedRankinScaleat3months.。

拟入选60例患者，在30天、90天进行疗效评价。

入选标准：略。

排除标准：

1.

不稳定性心绞痛病史，在过去3个月内任何新发作的心绞痛（定义为胸痛），新近发作的心急梗塞（短于3个月），任何室性心律失常的病史，心电图有左束支传导阻滞的表现。

2.

严重和有症状的瓣膜性心脏病。

3.

充血性心衰、扩张性心肌病、肥厚梗阻性心肌病病史，或已知射血分数<25%。

4.

在开始监测时，患者的收缩压>200mmHg或平均动脉压>120mmHg。

5.

血清肌酐大于2mg/dl。

6.

有症状的周围血管疾病或雷诺氏综合症病史。

7.

在卒中发作时疑有癫痫。

8.

用静脉tPA或其他溶栓药物治疗。

9.

大面积卒中（>2/3MCAterritory）或头部CT发现由于脑水肿引起任何程度的中线移位。

10.妊娠。

11.正在应用MAO抑制剂，三环类抗抑郁药，或环丙烷或氟烷麻醉药。

12.昏迷。

13.过敏或已知禁用静脉盐酸去甲肾上腺素、静脉去甲肾上腺素、sodiummetabisulfite或口服midodrine。

14.MRI或CT发现出血，或其他有可能导致颅内出血危险性升高的结构性损害。

15.在开始治疗时，有血小板减少（血小板少于10万）、PTT>100sec、INR>3.0。

16.在30天内参加过其他试验研究。

17.基线时存在中-重度残疾（pre-strokeRankinscoreof>3），严重或终末期疾病预计生存时间短于3个月。根据研究者的意见，可能限制神经方面评价或病人随访的其他并存疾病或精神病。

18.在入选的48小时内需要静脉肝素或华法林抗凝。

19.患者或其监护人不能或不愿意签署知情同意书。

20.可卡因筛查阳性。

21.在入选时施行气管插管。

22.肠系膜或外周血管血栓形成。

23.严重缺氧或高碳酸血症，PaO2<50或PaCO2>60。

24.去甲肾上腺素排除标准：具有下述任何情况的患者不能接受去甲肾上腺素：缺乏足够的血管通路（中心线或周围线大于18gauge是足够的）；对去甲肾上腺素过敏；严重高血压；心动过速定义为HR>100/分钟持续10分钟；心急梗塞；肺水肿；周围缺血；或室性心动过速。

三、排除标准浅析

上述三个试验均为缺血性脑卒中的临床试验，颅内出血为共有的排除标准。但是，由于试验药物不同，三个试验的排除标准有很大差异。

人血白蛋白可明显扩充血容量。血容量增加可加重心脏负担，故需排除各种原因导致的心衰、心肌梗塞、心脏外科手术、夹层动脉瘤、严重心律失常等心脏疾病，严重肺病，严重肾脏疾病。对于严重贫血患者，血液稀释使贫血加重，故也需排除。

Rt-PA通过溶栓使血管再通而恢复脑血流，但有可能导致出血，故需特别注意排除易于发生出血的各种情况，如近期外伤史、脑出血病史、CT发现脑出血迹象、近期外科手术、严重高血压、胃肠道或尿路出血、动脉穿刺、卒中开始时有癫痫发作、口服抗凝药物或注射肝素、胃溃疡病史、妊娠期和月经期等。

去甲肾上腺素等为缩血管药物，通过升高血压而增加脑组织血液供应。由于升高血压可加重心脏负担，故需排除心绞痛、瓣膜性心脏病、各种原因心衰、严