发酵工程第3章5节课件

第三章发酵机制及发酵动力学第三章发酵机制及发酵动力学1第五节抗生素发酵机制第五节抗生素发酵机制2一、抗生素的发酵机制〔一〕抗生素合成的一般过程前体聚合构造修饰不同组分的装配一、抗生素的发酵机制〔一〕抗生素合成的一般过程3一、抗生素的发酵机制〔二〕糖代谢产物为前体的合成途径直接由葡萄糖合成次级代谢产物(链霉素)由预苯酸合成芳香族次级代谢产物(氯霉素)由磷酸戊糖合成次级代谢产物(核苷类抗生素)〔三〕与脂肪酸代谢有关合成途径以脂肪酸为前体(红霉素)以丙二酰CoA为前体(四环素)一、抗生素的发酵机制〔二〕糖代谢产物为前体的合成途径4一、抗生素的发酵机制〔四〕与萜烯有关的合成途径(赤霉素)〔五〕与TCA环有关的合成途径(松蕈酸)〔六〕与氨基酸代谢有关合成途径由一个氨基酸形成的次级代谢产物(环丝氨酸)由二个氨基酸形成的次级代谢产物(青霉素)由三个以上氨基酸缩合而成的次级产物(多肽类抗生素)一、抗生素的发酵机制〔四〕与萜烯有关的合成途径(赤霉素)5二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕β-内酰胺类抗生素是分子内含有β-内酰胺环的一类天然和半合成抗生素的总称。由于它们的毒性是抗生素中最低的，而且容易化学改造，产生一系列高效、广谱、抗耐药菌的半合成抗生素，因而受到人们的高度重视，成为目前品种最多，使用最广泛的一类抗生素。由于β-内酰胺类抗生素的多样性，目前可以毫不夸大的说，除了分支杆菌等极少数病原菌外，β-内酰胺类抗生素对其他所有细菌感染都能提供平安有效的治疗。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕6二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕青霉素简介青霉素是发现最早的β-内酰胺类抗生素，也是目前应用最普遍的β-内酰胺类抗生素。青霉素的抑菌机制在于作用于青霉素结合蛋白〔penicillin-bindingproteins，PBPs〕，抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，而产生抗菌作用。由于青霉素的这种抑菌机制，所以它对静止的细菌无效。青霉素是一族抗生素的总称，不同的青霉素有不同的抑菌谱，其中半合成类多为广谱型抗生素。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕7发酵工程第3章5节课件8二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕青霉素的化学构造从青霉素的化学构造可以看出，它由三局部组成，一局部是带酰基的侧链，另一局部是青霉素的母核，称为6-氨基青霉烷酸〔6-amino-penicillanicacid,简称6-APA〕。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕9噻唑环β-内酰胺环图3-6青霉素的化学结构噻唑环β-内酰胺环图3-6青霉素的化学结构10二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕青霉素的生物合成过程由前体合成、缩合反响、环化反响和侧链取代反响4个步骤构成。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕11葡萄糖L-半胱氨酸L-缬氨酸L-α-氨基己二酸初级代谢二肽LLD-三肽β-内酰胺环形成噻唑环形成青霉素环化酶异青霉素NLLD-三肽青霉素G苯乙酸所有青霉素前体苯乙酸Step1：前体合成Step2：缩合反应Step3：环化反应Step4：侧链取代反应葡萄糖L-半胱氨酸L-缬氨酸L-α-氨基己二酸初级代谢二12（二氢）图3-7几种青霉素的侧链天然青霉素半合成青霉素（二氢）图3-7几种青霉素的侧链天然青霉素半合成青霉素13二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕氨基环醇类抗生素〔前称氨基糖苷类抗生素〕是分子中含有一个环己醇配基，以糖苷键与氨基糖连接的抗生素。主要包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素等200余种天然抗生素，加上其半合成产物目前已达2000多种，主要由链霉菌和小单孢菌产生。氨基环醇类抗生素是广谱型抗生素，尤其对革兰氏阴性菌有效，但过量使用对脑神经有损害。这类抗生素的抑菌机制在于细菌核糖体30S亚基，其作用二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕14二、几种抗生素的生物合成涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段，抑制70S起始复合物的形成；在肽链延伸阶段，与30S亚基结合，引起对mRNA模板遗传密码的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段，阻止核糖体与终止因子结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核糖体的解离。此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影响细菌细胞膜屏障功能，因而药物更易于进入胞浆内而增强作用，最后膜构造破坏，导致细胞内成分外漏而死亡。氨基环醇类抗生素属于静止期杀菌剂。二、几种抗生素的生物合成涉及蛋白质合成过程的各个阶段：15二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕链霉素简介二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕16二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕链霉素的化学构造链霉素是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-氨基葡萄糖组成的三糖构造。二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕17二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕链霉素的生物合成过程由链霉胍的生物合成、链霉糖的生物合成、N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成和三者的缩合反响四步组成。二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕18葡萄糖6-Pi-葡萄糖肌醇(环己醇)经磷酸化、环化和去磷酸化经氧化、氨化、磷酸化、转脒基和去磷酸化含有一个胍基的中间物含有两个胍基的链霉胍重复上述过程Gln、ATP、Arg酮戊二酰胺、ADP、OrgAla、ATP、ArgPyr、ADP、Org链霉胍的生物合成过程葡萄糖6-Pi-葡萄糖肌醇(环己醇)经磷酸化、环化和去磷酸化19链霉糖的生物合成过程葡萄糖活化脱氧腺苷二磷酸(dTDP)dTDP-葡萄糖脱氧酮糖中间体氧化脱水二氢链霉糖分子重排氧化二氢链霉糖链霉糖链霉糖的生物合成过程葡萄糖活化脱氧腺苷二磷酸dTDP-葡萄糖20N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成葡萄糖6-pi-葡萄糖6-Pi-果糖6-Pi-葡萄糖胺L-6-Pi-葡萄糖胺L-葡萄糖胺N-甲基-L-葡萄糖胺磷酸化异构化氨化Gluα-酮戊二酸差向异构化去磷酸化甲基化SAMN-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成葡萄糖6-pi-葡萄糖6-P21二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕大环内酯类抗生素是以一个大环内酯环为母核，以糖苷键与1~3个糖配基连接的抗生素。有多烯型和非多烯型两种，通常所说的大环内酯类抗生素即指后者。非多烯型内酯环常为12、14、16或17元环，取代性高，自1950年来已发现100余种，如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。抑菌谱为多数G+菌和局部G-菌，某些种类对螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体、大型病毒和原虫有效。大环内酯类抗生素抑菌二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕22二、几种抗生素的生物合成

机制也是干扰细菌蛋白质的合成，具体是抑制核糖体在mRNA上的移位。大环内酯类抗生素也主要由各种链霉菌产生。多烯大环内酯类抗生素与前述完全不同，其内酯环为26~28元环，内有数目不等的共轭双键，主要抑制酵母、霉菌等真菌，抑菌机制为干扰细胞膜固醇的合成从而影响细胞膜的透性，已发现100余种，如制霉素、两性霉素等。二、几种抗生素的生物合成机制也是干扰细菌蛋白质的合成，具23二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕红霉素简介红霉素是1952年由麦考尔等发现的由红霉素链霉菌产生的14元大环内酯类抗生素，由红霉内酯环、红霉糖和红霉糖胺组成，有多种组分。其抗菌谱与青霉素类似但抗菌力不及青霉素，抑菌机制是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，阻碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成。二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕24二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕红霉素的化学构造图3-9红霉素化学结构二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕图325二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕红霉素的生物合成过程包括红霉内酯环的合成、红霉糖及红霉糖胺的合成和侧链修饰三局部。二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕26丙酰CoAC21聚酮体甲基丙二酰CoA6×H2OCO26×6×末端酮基还原内酯合成酶脱水酯化闭环脱氧红霉内酯环红霉内酯环6次重复缩合丙酸脂肪酸降解丙酰磷酸转酰基反应丙酰CoA磷酸化羧化反应红霉内酯环的生物合成丙酸激酶丙酰CoAC21聚酮体甲基丙二酰CoA6×H2OCO26×627红霉糖和红霉糖胺的生物合成葡萄糖TDP活化TDP-葡萄糖经脱水、烯醇化、酮化、甲基化、还原5步反应SAM红霉糖经氨基化和分子重排红霉糖胺GluTDP红霉糖和红霉糖胺的生物合成葡萄糖TDP活化TDP-葡萄糖经脱28红霉素合成中的侧链修饰去氧红霉内酯红霉内酯环红霉糖苷红霉内酯红霉糖红霉素D红霉糖胺红霉素C红霉素A红霉素E红霉素B羟基化甲基化内酯环化甲基化羟基化红霉素合成中的侧链修饰去氧红霉内酯红霉内酯环红霉糖苷红霉内酯29二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕四环素类抗生素是以四骈苯为母核的一类抗生素，由链霉菌产生，50年代左右开场研究，目前已发现数百种，如四环素、土霉素、金霉素等。四环素类抗生素是一类广谱型抗生素，对某些立克次氏体、大型病毒和某些原虫有一定抑制作用，其抑菌机制在于与核糖体30s亚基结合阻止tRNA参与反响从而抑制细菌蛋白质合成。四环类抗生素会造成胃肠道不良反响，并会影响骨骼和牙齿的发育。二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕30二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕四环素简介为一类应用较早的四环类抗生素，对很多G+菌和G-菌以及四体、阿米巴虫等均有抑杀作用。由于其抑菌能力在四环类抗生素中排位靠后，近年来已被多西环素(强力霉素)等取代。二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕31二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕四环素的生物合成过程四环素的生物合成过程比较复杂，涉及70多种中间物和300余步反响，有些现在还没有搞清楚，但总的来说可以分成三个局部：一是前体苯骈体的合成，二是该前体经过多步复杂修饰反响合成该类抗生素共同中间体脱氢四环素，三是由脱氢四环素合成各种四环类抗生素。二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕32前体苯骈体的合成前体苯骈体的合成33脱氢四环素及金霉素、土霉素和四环素的合成前体苯骈体复杂反应脱氢四环素脱氢四环素及金霉素、土霉素和四环素的合成前体苯骈体复杂反应脱34二、几种抗生素的生物合成〔五〕其他抗生素除了前述的4种主要抗生素外，目前临床应用的抗生素还包括环桥类抗生素(利福霉素)、蒽环类抗生素(阿克拉霉素)、氨基糖苷类抗生素(林可霉素)以及多肽类抗生素(短杆菌肽、多粘菌素、缬氨霉素)以及为数不少的农牧用抗生素。本节结束Thanks二、几种抗生素的生物合成〔五〕其他抗生素本节结束Thanks35表3-2自然界中的典型β-内酰胺类抗生素表3-2自然界中的典型β-内酰胺类抗生素36

类别常用药物天然青霉素

耐青霉素酶青霉素

广谱青霉素氨基青霉素

羧基青霉素

磺基青霉素

酰脲类青霉素主要作用于G(-)杆菌的青霉素

青霉素（benzylpenicillin）青霉素V（penicillinV）苯氧乙青霉素（phenecillin)

苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）双氯青霉素（dicloxacillin）

氨苄西林（ampicillin）阿莫西林（amoxicillin）

羧苄西林（carbenicillin）替卡西林(ticarcillin)

磺苄西林(sulbenicillin)

呋苄西林（furbenicillin）阿洛西林（azlocillin）美洛西林(mezlocillin)哌拉西林（piperacillin）

美西林（mecillinam）匹美西林(pivmecillinam)

替莫西林(temocillin)表3-3常见青霉素药物类别常用药物天然青霉素青霉素（benzylpen37图3-8几种氨基环醇类抗生素的化学结构链霉素新霉素庆大霉素卡纳霉素图3-8几种氨基环醇类抗生素的化学结构链霉素新霉素庆大霉素38图3-9氨基苷类抗菌作用机制药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基环醇类抗生素处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基图3-9氨基苷类抗菌作用机制药物导致错误编码5’3’mR39若干参与反应的物质CH2CH2CH2NH2CHCOOHNHCONH2L-精氨酸CH2CH2CH2NH2CHCOOHL-鸟氨酸NH2S-腺苷甲硫氨酸(SAM)31d-TDP2若干参与反应的物质CH2CH2CH2NH2CHCOOHNHC40图3-8几种大环内酯类抗生素的化学结构红霉素乙酰麦迪霉素螺旋霉素图3-8几种大环内酯类抗生素的化学结构红霉素乙酰麦迪霉素螺41图3-9几种四环类抗生素的化学结构R’’’图3-9几种四环类抗生素的化学结构R’’’42链霉素链霉素43氯霉素利福霉素氯霉素利福霉素44嘌呤霉素嘌呤霉素45红霉素红霉素46四环素四环素47赤霉素赤霉素48萜烯化合物异戊二烯萜烯化合物异戊二烯49松蕈酸松蕈酸50环丝氨酸丝氨酸环丝氨酸丝氨酸51青霉素缬氨酸半胱氨酸α-氨基己二酸青霉素缬氨酸半胱氨酸α-氨基己二酸52短杆菌肽S缬氨霉素短杆菌肽S缬氨霉素53第三章发酵机制及发酵动力学第三章发酵机制及发酵动力学54第五节抗生素发酵机制第五节抗生素发酵机制55一、抗生素的发酵机制〔一〕抗生素合成的一般过程前体聚合构造修饰不同组分的装配一、抗生素的发酵机制〔一〕抗生素合成的一般过程56一、抗生素的发酵机制〔二〕糖代谢产物为前体的合成途径直接由葡萄糖合成次级代谢产物(链霉素)由预苯酸合成芳香族次级代谢产物(氯霉素)由磷酸戊糖合成次级代谢产物(核苷类抗生素)〔三〕与脂肪酸代谢有关合成途径以脂肪酸为前体(红霉素)以丙二酰CoA为前体(四环素)一、抗生素的发酵机制〔二〕糖代谢产物为前体的合成途径57一、抗生素的发酵机制〔四〕与萜烯有关的合成途径(赤霉素)〔五〕与TCA环有关的合成途径(松蕈酸)〔六〕与氨基酸代谢有关合成途径由一个氨基酸形成的次级代谢产物(环丝氨酸)由二个氨基酸形成的次级代谢产物(青霉素)由三个以上氨基酸缩合而成的次级产物(多肽类抗生素)一、抗生素的发酵机制〔四〕与萜烯有关的合成途径(赤霉素)58二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕β-内酰胺类抗生素是分子内含有β-内酰胺环的一类天然和半合成抗生素的总称。由于它们的毒性是抗生素中最低的，而且容易化学改造，产生一系列高效、广谱、抗耐药菌的半合成抗生素，因而受到人们的高度重视，成为目前品种最多，使用最广泛的一类抗生素。由于β-内酰胺类抗生素的多样性，目前可以毫不夸大的说，除了分支杆菌等极少数病原菌外，β-内酰胺类抗生素对其他所有细菌感染都能提供平安有效的治疗。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕59二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕青霉素简介青霉素是发现最早的β-内酰胺类抗生素，也是目前应用最普遍的β-内酰胺类抗生素。青霉素的抑菌机制在于作用于青霉素结合蛋白〔penicillin-bindingproteins，PBPs〕，抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，而产生抗菌作用。由于青霉素的这种抑菌机制，所以它对静止的细菌无效。青霉素是一族抗生素的总称，不同的青霉素有不同的抑菌谱，其中半合成类多为广谱型抗生素。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕60发酵工程第3章5节课件61二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕青霉素的化学构造从青霉素的化学构造可以看出，它由三局部组成，一局部是带酰基的侧链，另一局部是青霉素的母核，称为6-氨基青霉烷酸〔6-amino-penicillanicacid,简称6-APA〕。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕62噻唑环β-内酰胺环图3-6青霉素的化学结构噻唑环β-内酰胺环图3-6青霉素的化学结构63二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕青霉素的生物合成过程由前体合成、缩合反响、环化反响和侧链取代反响4个步骤构成。二、几种抗生素的生物合成〔一〕β-内酰胺类抗生素〔青霉素〕64葡萄糖L-半胱氨酸L-缬氨酸L-α-氨基己二酸初级代谢二肽LLD-三肽β-内酰胺环形成噻唑环形成青霉素环化酶异青霉素NLLD-三肽青霉素G苯乙酸所有青霉素前体苯乙酸Step1：前体合成Step2：缩合反应Step3：环化反应Step4：侧链取代反应葡萄糖L-半胱氨酸L-缬氨酸L-α-氨基己二酸初级代谢二65（二氢）图3-7几种青霉素的侧链天然青霉素半合成青霉素（二氢）图3-7几种青霉素的侧链天然青霉素半合成青霉素66二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕氨基环醇类抗生素〔前称氨基糖苷类抗生素〕是分子中含有一个环己醇配基，以糖苷键与氨基糖连接的抗生素。主要包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素等200余种天然抗生素，加上其半合成产物目前已达2000多种，主要由链霉菌和小单孢菌产生。氨基环醇类抗生素是广谱型抗生素，尤其对革兰氏阴性菌有效，但过量使用对脑神经有损害。这类抗生素的抑菌机制在于细菌核糖体30S亚基，其作用二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕67二、几种抗生素的生物合成涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段，抑制70S起始复合物的形成；在肽链延伸阶段，与30S亚基结合，引起对mRNA模板遗传密码的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段，阻止核糖体与终止因子结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核糖体的解离。此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影响细菌细胞膜屏障功能，因而药物更易于进入胞浆内而增强作用，最后膜构造破坏，导致细胞内成分外漏而死亡。氨基环醇类抗生素属于静止期杀菌剂。二、几种抗生素的生物合成涉及蛋白质合成过程的各个阶段：68二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕链霉素简介二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕69二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕链霉素的化学构造链霉素是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-氨基葡萄糖组成的三糖构造。二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕70二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕链霉素的生物合成过程由链霉胍的生物合成、链霉糖的生物合成、N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成和三者的缩合反响四步组成。二、几种抗生素的生物合成〔二〕氨基环醇类抗生素〔链霉素〕71葡萄糖6-Pi-葡萄糖肌醇(环己醇)经磷酸化、环化和去磷酸化经氧化、氨化、磷酸化、转脒基和去磷酸化含有一个胍基的中间物含有两个胍基的链霉胍重复上述过程Gln、ATP、Arg酮戊二酰胺、ADP、OrgAla、ATP、ArgPyr、ADP、Org链霉胍的生物合成过程葡萄糖6-Pi-葡萄糖肌醇(环己醇)经磷酸化、环化和去磷酸化72链霉糖的生物合成过程葡萄糖活化脱氧腺苷二磷酸(dTDP)dTDP-葡萄糖脱氧酮糖中间体氧化脱水二氢链霉糖分子重排氧化二氢链霉糖链霉糖链霉糖的生物合成过程葡萄糖活化脱氧腺苷二磷酸dTDP-葡萄糖73N-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成葡萄糖6-pi-葡萄糖6-Pi-果糖6-Pi-葡萄糖胺L-6-Pi-葡萄糖胺L-葡萄糖胺N-甲基-L-葡萄糖胺磷酸化异构化氨化Gluα-酮戊二酸差向异构化去磷酸化甲基化SAMN-甲基-L-葡萄糖胺的生物合成葡萄糖6-pi-葡萄糖6-P74二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕大环内酯类抗生素是以一个大环内酯环为母核，以糖苷键与1~3个糖配基连接的抗生素。有多烯型和非多烯型两种，通常所说的大环内酯类抗生素即指后者。非多烯型内酯环常为12、14、16或17元环，取代性高，自1950年来已发现100余种，如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。抑菌谱为多数G+菌和局部G-菌，某些种类对螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体、大型病毒和原虫有效。大环内酯类抗生素抑菌二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕75二、几种抗生素的生物合成

机制也是干扰细菌蛋白质的合成，具体是抑制核糖体在mRNA上的移位。大环内酯类抗生素也主要由各种链霉菌产生。多烯大环内酯类抗生素与前述完全不同，其内酯环为26~28元环，内有数目不等的共轭双键，主要抑制酵母、霉菌等真菌，抑菌机制为干扰细胞膜固醇的合成从而影响细胞膜的透性，已发现100余种，如制霉素、两性霉素等。二、几种抗生素的生物合成机制也是干扰细菌蛋白质的合成，具76二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕红霉素简介红霉素是1952年由麦考尔等发现的由红霉素链霉菌产生的14元大环内酯类抗生素，由红霉内酯环、红霉糖和红霉糖胺组成，有多种组分。其抗菌谱与青霉素类似但抗菌力不及青霉素，抑菌机制是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，阻碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成。二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕77二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕红霉素的化学构造图3-9红霉素化学结构二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕图378二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕红霉素的生物合成过程包括红霉内酯环的合成、红霉糖及红霉糖胺的合成和侧链修饰三局部。二、几种抗生素的生物合成〔三〕大环内酯类抗生素〔红霉素〕79丙酰CoAC21聚酮体甲基丙二酰CoA6×H2OCO26×6×末端酮基还原内酯合成酶脱水酯化闭环脱氧红霉内酯环红霉内酯环6次重复缩合丙酸脂肪酸降解丙酰磷酸转酰基反应丙酰CoA磷酸化羧化反应红霉内酯环的生物合成丙酸激酶丙酰CoAC21聚酮体甲基丙二酰CoA6×H2OCO26×680红霉糖和红霉糖胺的生物合成葡萄糖TDP活化TDP-葡萄糖经脱水、烯醇化、酮化、甲基化、还原5步反应SAM红霉糖经氨基化和分子重排红霉糖胺GluTDP红霉糖和红霉糖胺的生物合成葡萄糖TDP活化TDP-葡萄糖经脱81红霉素合成中的侧链修饰去氧红霉内酯红霉内酯环红霉糖苷红霉内酯红霉糖红霉素D红霉糖胺红霉素C红霉素A红霉素E红霉素B羟基化甲基化内酯环化甲基化羟基化红霉素合成中的侧链修饰去氧红霉内酯红霉内酯环红霉糖苷红霉内酯82二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕四环素类抗生素是以四骈苯为母核的一类抗生素，由链霉菌产生，50年代左右开场研究，目前已发现数百种，如四环素、土霉素、金霉素等。四环素类抗生素是一类广谱型抗生素，对某些立克次氏体、大型病毒和某些原虫有一定抑制作用，其抑菌机制在于与核糖体30s亚基结合阻止tRNA参与反响从而抑制细菌蛋白质合成。四环类抗生素会造成胃肠道不良反响，并会影响骨骼和牙齿的发育。二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕83二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕四环素简介为一类应用较早的四环类抗生素，对很多G+菌和G-菌以及四体、阿米巴虫等均有抑杀作用。由于其抑菌能力在四环类抗生素中排位靠后，近年来已被多西环素(强力霉素)等取代。二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕84二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕四环素的生物合成过程四环素的生物合成过程比较复杂，涉及70多种中间物和300余步反响，有些现在还没有搞清楚，但总的来说可以分成三个局部：一是前体苯骈体的合成，二是该前体经过多步复杂修饰反响合成该类抗生素共同中间体脱氢四环素，三是由脱氢四环素合成各种四环类抗生素。二、几种抗生素的生物合成〔四〕四环素类抗生素〔四环素〕85前体苯骈体的合成前体苯骈体的合成86脱氢四环素及金霉素、土霉素和四环素的合成前体苯骈体复杂反应脱氢四环素脱氢四环素及金霉素、土霉素和四环素的合成前体苯骈体复杂反应脱87二、几种抗生素的生物合成〔五〕其他抗生素除了前述的4种主要抗生素外，目前临床应用的抗生素还包括环桥类抗生素(利福霉素)、蒽环类抗生素(阿克拉霉素)、氨基糖苷类抗生素(林可霉素)以及多肽类抗生素(短杆菌肽、多粘菌素、缬氨霉素)以及为数不少的农牧用抗生素。本节结束Thanks二、几种抗生素的生物合成〔五〕其他抗生素本节结束Thanks88表3-2自然界中的典型β-内酰胺类抗生素表3-2自然界中的典型β-内酰胺类抗生素89

类别常用药物天然青霉素

耐青霉素酶青霉素

广谱青霉素氨基青霉素