药物的化学结构与药代动力学课件

药代动力学与新药研究

一、前言

二、基本概念

三、药物的理化性质与药代动力学

四、药代动力学与新药设计1医学ppt药代动力学与新药研究

一、前言

二、基本概一、前言药物-机体相互作用药代动力学性质的重要性对药代动力学性质的要求2医学ppt一、前言药物-机体相互作用2医学ppt药物-机体相互作用一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。

3医学ppt药物-机体相互作用一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或

药代动力学性质的重要性

随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。肽类药物就是最典型的例子。一般来说，体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。

4医学ppt

药代动力学性质的重要性

随着药物化学的发展及对药代动力学性质的要求给药方便:口服有效,一次或两次/日(消炎镇痛药、抗高血压药物、抗菌药常用药）靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药与抗高血压药物的合用长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、抗病毒药。无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径排出体外,会在体内蓄积,产生毒性.5医学ppt对药代动力学性质的要求给药方便:口服有效,一次或两次/日(消二、基本概念药物的体内过程药代动力学参数6医学ppt二、基本概念药物的体内过程6医学ppt三个时相

为了表述的方便，常把体内过程分为三个时相：药剂相：片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式。药剂学研究内容。药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。药代动力学研究内容。药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。药理学或毒理学研究内容。7医学ppt三个时相

7医学ppt

三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，一部分药物已完成分布、发挥药理作用，但是另一部分还在释放和吸收的过程中。特别是药代动力相和药效相一般同时存在。

8医学ppt三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，药物的体内过程ADME：Asorption,Distribution,Metablism,Excretion

吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部位口腔、胃、肠吸收，进入血液。分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作用或毒副作用。代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系列氧化还原反应发生生物转化。排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄。9医学ppt药物的体内过程9医学ppt药代动力学参数吸收溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度生物利用度：药物吸收的程度绝对生物利用度最大血药浓度达峰时间10医学ppt药代动力学参数吸收10医学ppt分布由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。隔室(compartment)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。二室模型:药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。表观分布体积(aparentvolumeofdistribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大的药物体内存留时间较长。药物浓度-时间曲线下面积；系统药物暴露（SystemicExposure）血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t1/2(α)11医学ppt分布11医学ppt消除消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。消除速率常数（eliminationconstants）：反映药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）TerminalHalf-life，EliminationHalf-life。清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renalclearance）：反映药物或代谢物经肾被排出体外的速度。12医学ppt消除消除(elimination)：原药在体内消失药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药物吸收药物的理化性质与药物分布药物的理化性质与药物代谢药物的理化性质与药物排泄13医学ppt药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药物吸收13医学p药物的理化性质与吸收药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。）共性：药物是通过生物膜吸收的。14医学ppt药物的理化性质与吸收14医学ppt扩散被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适的脂水分配系数。大部分化学药物是通过被动扩散途径吸收的。

膜孔扩散：分子量小于100的物质。易化扩散：需转运载体的参加，有饱和性和特异性；但需要一定的浓度梯度。如细胞摄入葡萄糖、甲氨蝶呤、小肠吸收VB12。15医学ppt扩散15医学ppt转运主动转运：扩散速率与浓度梯度无关；有结构特异性（机体所必需的营养分子如氨基酸，可作为药物转运的载体）、有饱和性；毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。离子对转运：强解离性的化合物如磺酸盐或季铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子对，再以被动扩散的途径通过脂质膜。胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体介导。16医学ppt转运主动转运：扩散速率与浓度梯度无关；有结构特首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢肠肝循环：肝脏中的药物随胆汁分泌到胆囊，再由胆囊排到小肠，最后在小肠吸收经门静脉进入肝脏。17医学ppt首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢17医影响药物吸收的物理化学性质溶解度脂溶性离解性分子量主动转运:结构\立体性质18医学ppt影响药物吸收的物理化学性质18医学ppt水溶性

水是药物转运的载体，体内的介质是水。药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度，处于溶解状态，才能被吸收。因此，要求药物有一定的水溶性。极性（引入极性基团可增加水溶性）、晶型（对药物生物利用度的影响受到越来越多的重视）、熔点均影响溶解度，从而影响药物的吸收，影响生物利用度。19医学ppt水溶性水是药物转运的载体，体内的介质是水。药物在吸脂溶性

细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有一定的脂溶性才能穿透细胞膜。进得来（一定的脂溶性），出得去（一定的水溶性）。将易解离的基团如羧基酯化。通过化学结构的修饰，引进脂溶性的基团或侧链，可提高药物的脂溶性，促进药物的吸收，提高生物利用度。

20医学ppt脂溶性细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有一定的脂溶离解度药物只能以分子形式通过生物膜。生物膜本身带有电荷，相吸，进得来，出不去；相斥：进不来。离子具有水合作用，药物分子体积增大，不能通过生物膜微孔。因此，离解度越大，吸收越差。21医学ppt离解度药物只能以分子形式通过生物膜。21医学ppt离解度与药物的离解常数和吸收部位的pH有关。同一药物在不同部位的解离度不同，吸收程度不同。弱酸性药物在胃中的解离度小，易被吸收；在肠道，弱碱性药物解离度小，是弱碱性药物的主要吸收部位。强酸强碱药物及离子性药物，难以吸收。但是进入细胞后也难以出来。

22医学ppt离解度与药物的离解常数和吸收部位的pH有关。同一药物在不同部分子量

同系列的化合物中，分子量越小，越易被吸收。口服有效的药物的分子量一般在500以下。23医学ppt分子量23医学ppt体内环境对药物吸收的影响

表面积、药物停留时间、pH影响药物的吸收。口腔：起效快，直接进入循环。舌下含片、口崩片。接触面积小，适合小剂量药物。胃：血液循环好、停留时间长，pH偏酸。适合弱酸性药物吸收。胃刺激。小肠：pH适中，表面积大，停留时间长。首过效应。大肠：表面积小；可进行药物转化直肠：血流较丰富，直接进入血液，避免胃肠道刺激和肝脏代谢。24医学ppt体内环境对药物吸收的影响表面积、药物停留时间、pH影响药物药物的理化性质与分布药物分布是指药物透过毛细管，离开血液循环；借助血液的流动到达作用部位；借助浓度的差异，经被动扩散，进入组织器官中。毛细血管由脂质性物质构成，管壁上的孔隙可自由通透水溶性的小分子或离子。血脑屏障：特殊的内皮细胞构成，没有间隙。穿越血脑屏障的药物，一般有较高的脂溶性。25医学ppt药物的理化性质与分布25医学ppt影响药物体内分布的因素亲脂性：向组织分布，必须通过细胞膜。合适的脂水分配系数。电荷：带电分子难以通过细胞膜和血脑屏障与组织或蛋白的结合：与血浆蛋白结合，不能穿越细胞膜或血管壁，不能扩散入细胞内，也不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。

26医学ppt影响药物体内分布的因素26医学ppt血浆蛋白结合对药物分布的影响与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的血药浓度，因此调整药物分子中的非活性必须结构，可以改变结合与解离的平衡，延长药物的作用时间。由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不直接影响疗效，但是影响药代过程，因而间接地影响受体部位的药物有效浓度。不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。27医学ppt血浆蛋白结合对药物分布的影响与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的影响药物与血浆蛋白结合的因素亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和力高，结合较强：起长效作用。烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋白的结合亲和力。可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋白结合。药物的立体结构影响药物与血浆蛋白的结合。手性药物的不同光学异构体具有不同血浆蛋白结合作用。28医学ppt影响药物与血浆蛋白结合的因素28医学ppt特异性分布与靶向给药利用某些组织对特定配基的选择性识别和结合作用，将药物分子与这些配基偶联，将药物分子选择性投放于特定的组织，以提高药物作用的选择性。主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物被动靶向：利用组织的屏障作用，将药物包裹于脂质体或微球中，避免药物向非作用部位分布，以免代谢失活或产生毒副作用。29医学ppt特异性分布与靶向给药29医学ppt

药物化学结构与代谢

药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使其增加极性和水溶性，以利于排泄，是机体的一种保护性机制。从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的毒副作用。30医学ppt

药物化学结构与代谢

药物在体内发生的化学变化，就是生药物的生物转化的过程

第一步，通过氧化、还原或水解作用，在分子结构中引入（氧化）或暴露出（还原或水解）极性基团，如：-OH，-COOH，-SH，-NH2等。氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌作用的；也可能产生毒副作用。31医学ppt药物的生物转化的过程

31医学ppt第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。这是解毒过程。32医学ppt第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合药物代谢对药学性质的影响

药物代谢的结果是药物的失活、活化或产生新的毒性。由于代谢酶的个体差异，会引起药效或毒性的个体差异，造成药学性质的不可预测性由于不同药物共用同一种代谢酶，引起药物的相互作用由于代谢一般在肝脏进行，代谢过程中会产生化学活性较高的中间体，从而带来肝脏毒性。33医学ppt药物代谢对药学性质的影响

药物代谢的结果是药物的失影响药物代谢的因素年龄、种属、遗传、性别等的不同，药物代谢酶的种类和数量会有所不同。药物对代谢酶也有诱导或抑制作用，从而产生耐药性和药物相互作用。立体化学性质:代谢酶的高度立体特异性34医学ppt影响药物代谢的因素34医学ppt代谢机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质会发生改变，产生药物相互作用。肝功能异常，也会影响药物的药代动力学性质。35医学ppt代谢机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质会发生改变，产药物的化学结构与消除一、药物经肾排泄肾小球过滤游离状态的药物及代谢物都能被肾小球过滤；过滤速度取决于游离药物的浓度，没有结构特异性。

肾小管的主动分泌：与分配系数有关，有饱和性。肾小管的重吸收：不带电荷的药物分子穿越肾小管上皮细胞的脂质膜，又回到血液。为被动扩散过程。与极性、电荷、解离度、脂溶性等有关。36医学ppt药物的化学结构与消除一、药物经肾排泄36医学ppt可影响药物的作用时间。排泄途径机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质也会发生改变，生药物相互作用。肾功能的异常会引起药物蓄积，产生毒副作用。37医学ppt可影响药物的作用时间。37医学ppt药物经胆汁排除

具有极性基团，分子量较大。与葡萄糖醛酸等结合，由胆汁排泄。结合物水解，被小肠吸收，进入肠肝循环。38医学ppt药物经胆汁排除

38医学ppt药代动力学与新药设计优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容之一。通过结构改造或分子设计优化药物的吸收与分布，能够突破国外专利保护药。一般来说，对药代动力学性质的优化，不涉及药物的基本结构，因此，成功的几率较高，有可能以最小的成本，获得具有自主知识产权的药物。根据代谢研究的结果，进行结构优化，实现药代性质的可预测性或可控性，减少个体差异和药物相互作用。39医学ppt药代动力学与新药设计优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容

从代谢物中发现先导物或药物代谢物作为药物起效更快(本身即为活性形式)、作用更强或副作用更小、药物相互作用小（毋需进一步代谢）。如从特非那定到非索那定，氯雷他定到Desloratadine，阿司咪唑到降阿司咪唑，西沙必利到降西沙必利.

40医学ppt从代谢物中发现先导物或药物40医学ppt41医学ppt41医学ppt42医学ppt42医学ppt根据药物代谢机理设计前药或软药提高生物利用度。靶向释放：利用靶组织或靶器官特有的酶或pH的差异，实现前体药物的定位水解，以提高作用的选择性。抗肿瘤药物研究中的酶-前体药物疗法：将酶（体内没有）选择性投放（抗体导向或受体靶向）或表达（基因靶向）于靶组织，前体药物水解，释放细胞毒药物分子。43医学ppt根据药物代谢机理设计前药或软药提高生物利用度。43医学ppt改善生物利用度44医学ppt改善生物利用度44医学ppt

设计软药，实现可控代谢

降糖药的设计：起效快，作用时间短，更生理性地调节血糖水平。瑞格列奈和那格列奈起效快，药效时间短，能够有效控制餐后血糖的升高，同时避免低血糖和肥胖的副作用，被称为象胰岛一样思考的药物。45医学ppt设计软药，实现可控代谢45医学ppt延长作用时间46医学ppt延长作用时间46医学ppt

对代谢部位的封闭或预活化

根据药代动力学的研究结果,封闭药物代谢位点,阻断不利的药物代谢。如苯环上氟取代以阻断苯环上不利的代谢事先引入代谢基团,如羟基等，提高药物活性或加快起效时间。47医学ppt

对代谢部位的封闭或预活化

根据药代动力学的研究结果,封药代动力学筛选临床前药代动力学的评价已经越来越早的介入药物开发研究的过程：体外药效学-体内药效学-安全性-药代动力学体外药效学-药代动力学-体内药效学-安全性48医学ppt药代动力学筛选临床前药代动力学的评价已经越来越早的介入药物开先导化合物优化的传统模式49医学ppt先导化合物优化的传统模式49医学ppt平行评价策略50医学ppt平行评价策略50医学ppt计算机辅助的药代动力学筛选与高通量药效学筛选技术的发展相似，，高通量药代动力学筛选的方法也正在建立，并得到应用。同样，为了提高药物设计的科学性，发展了计算机辅助虚拟筛选技术，药代动力学的虚拟筛选技术也已经受到药物化学家的重视。51医学ppt计算机辅助的药代动力学筛选与高通量药效学筛选技术的发展相似，将复杂的药代动力学过程分解52医学ppt将复杂的药代动力学过程分解52医学ppt建立和优化模型53医学ppt建立和优化模型53医学ppt通过模型进行虚拟筛选54医学ppt通过模型进行虚拟筛选54医学ppt降脂新药Enzetimbe的发现55医学ppt降脂新药Enzetimbe的发现55医学ppt药代动力学与新药研究

一、前言

二、基本概念

三、药物的理化性质与药代动力学

四、药代动力学与新药设计56医学ppt药代动力学与新药研究

一、前言

二、基本概一、前言药物-机体相互作用药代动力学性质的重要性对药代动力学性质的要求57医学ppt一、前言药物-机体相互作用2医学ppt药物-机体相互作用一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。

58医学ppt药物-机体相互作用一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或

药代动力学性质的重要性

随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。肽类药物就是最典型的例子。一般来说，体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。

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药代动力学性质的重要性

随着药物化学的发展及对药代动力学性质的要求给药方便:口服有效,一次或两次/日(消炎镇痛药、抗高血压药物、抗菌药常用药）靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药与抗高血压药物的合用长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、抗病毒药。无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径排出体外,会在体内蓄积,产生毒性.60医学ppt对药代动力学性质的要求给药方便:口服有效,一次或两次/日(消二、基本概念药物的体内过程药代动力学参数61医学ppt二、基本概念药物的体内过程6医学ppt三个时相

为了表述的方便，常把体内过程分为三个时相：药剂相：片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式。药剂学研究内容。药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。药代动力学研究内容。药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。药理学或毒理学研究内容。62医学ppt三个时相

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三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，一部分药物已完成分布、发挥药理作用，但是另一部分还在释放和吸收的过程中。特别是药代动力相和药效相一般同时存在。

63医学ppt三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，药物的体内过程ADME：Asorption,Distribution,Metablism,Excretion

吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部位口腔、胃、肠吸收，进入血液。分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作用或毒副作用。代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系列氧化还原反应发生生物转化。排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄。64医学ppt药物的体内过程9医学ppt药代动力学参数吸收溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度生物利用度：药物吸收的程度绝对生物利用度最大血药浓度达峰时间65医学ppt药代动力学参数吸收10医学ppt分布由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。隔室(compartment)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。二室模型:药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。表观分布体积(aparentvolumeofdistribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。表观容积大的药物体内存留时间较长。药物浓度-时间曲线下面积；系统药物暴露（SystemicExposure）血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t1/2(α)66医学ppt分布11医学ppt消除消除(elimination)：原药在体内消失的过程。包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。消除速率常数（eliminationconstants）：反映药物在体内消失的快慢。不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。消除半衰期t1/2(β)）TerminalHalf-life，EliminationHalf-life。清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renalclearance）：反映药物或代谢物经肾被排出体外的速度。67医学ppt消除消除(elimination)：原药在体内消失药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药物吸收药物的理化性质与药物分布药物的理化性质与药物代谢药物的理化性质与药物排泄68医学ppt药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药物吸收13医学p药物的理化性质与吸收药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。）共性：药物是通过生物膜吸收的。69医学ppt药物的理化性质与吸收14医学ppt扩散被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适的脂水分配系数。大部分化学药物是通过被动扩散途径吸收的。

膜孔扩散：分子量小于100的物质。易化扩散：需转运载体的参加，有饱和性和特异性；但需要一定的浓度梯度。如细胞摄入葡萄糖、甲氨蝶呤、小肠吸收VB12。70医学ppt扩散15医学ppt转运主动转运：扩散速率与浓度梯度无关；有结构特异性（机体所必需的营养分子如氨基酸，可作为药物转运的载体）、有饱和性；毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。离子对转运：强解离性的化合物如磺酸盐或季铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子对，再以被动扩散的途径通过脂质膜。胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体介导。71医学ppt转运主动转运：扩散速率与浓度梯度无关；有结构特首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢肠肝循环：肝脏中的药物随胆汁分泌到胆囊，再由胆囊排到小肠，最后在小肠吸收经门静脉进入肝脏。72医学ppt首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢17医影响药物吸收的物理化学性质溶解度脂溶性离解性分子量主动转运:结构\立体性质73医学ppt影响药物吸收的物理化学性质18医学ppt水溶性

水是药物转运的载体，体内的介质是水。药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度，处于溶解状态，才能被吸收。因此，要求药物有一定的水溶性。极性（引入极性基团可增加水溶性）、晶型（对药物生物利用度的影响受到越来越多的重视）、熔点均影响溶解度，从而影响药物的吸收，影响生物利用度。74医学ppt水溶性水是药物转运的载体，体内的介质是水。药物在吸脂溶性

细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有一定的脂溶性才能穿透细胞膜。进得来（一定的脂溶性），出得去（一定的水溶性）。将易解离的基团如羧基酯化。通过化学结构的修饰，引进脂溶性的基团或侧链，可提高药物的脂溶性，促进药物的吸收，提高生物利用度。

75医学ppt脂溶性细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有一定的脂溶离解度药物只能以分子形式通过生物膜。生物膜本身带有电荷，相吸，进得来，出不去；相斥：进不来。离子具有水合作用，药物分子体积增大，不能通过生物膜微孔。因此，离解度越大，吸收越差。76医学ppt离解度药物只能以分子形式通过生物膜。21医学ppt离解度与药物的离解常数和吸收部位的pH有关。同一药物在不同部位的解离度不同，吸收程度不同。弱酸性药物在胃中的解离度小，易被吸收；在肠道，弱碱性药物解离度小，是弱碱性药物的主要吸收部位。强酸强碱药物及离子性药物，难以吸收。但是进入细胞后也难以出来。

77医学ppt离解度与药物的离解常数和吸收部位的pH有关。同一药物在不同部分子量

同系列的化合物中，分子量越小，越易被吸收。口服有效的药物的分子量一般在500以下。78医学ppt分子量23医学ppt体内环境对药物吸收的影响

表面积、药物停留时间、pH影响药物的吸收。口腔：起效快，直接进入循环。舌下含片、口崩片。接触面积小，适合小剂量药物。胃：血液循环好、停留时间长，pH偏酸。适合弱酸性药物吸收。胃刺激。小肠：pH适中，表面积大，停留时间长。首过效应。大肠：表面积小；可进行药物转化直肠：血流较丰富，直接进入血液，避免胃肠道刺激和肝脏代谢。79医学ppt体内环境对药物吸收的影响表面积、药物停留时间、pH影响药物药物的理化性质与分布药物分布是指药物透过毛细管，离开血液循环；借助血液的流动到达作用部位；借助浓度的差异，经被动扩散，进入组织器官中。毛细血管由脂质性物质构成，管壁上的孔隙可自由通透水溶性的小分子或离子。血脑屏障：特殊的内皮细胞构成，没有间隙。穿越血脑屏障的药物，一般有较高的脂溶性。80医学ppt药物的理化性质与分布25医学ppt影响药物体内分布的因素亲脂性：向组织分布，必须通过细胞膜。合适的脂水分配系数。电荷：带电分子难以通过细胞膜和血脑屏障与组织或蛋白的结合：与血浆蛋白结合，不能穿越细胞膜或血管壁，不能扩散入细胞内，也不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。

81医学ppt影响药物体内分布的因素26医学ppt血浆蛋白结合对药物分布的影响与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的血药浓度，因此调整药物分子中的非活性必须结构，可以改变结合与解离的平衡，延长药物的作用时间。由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不直接影响疗效，但是影响药代过程，因而间接地影响受体部位的药物有效浓度。不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。82医学ppt血浆蛋白结合对药物分布的影响与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的影响药物与血浆蛋白结合的因素亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和力高，结合较强：起长效作用。烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋白的结合亲和力。可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋白结合。药物的立体结构影响药物与血浆蛋白的结合。手性药物的不同光学异构体具有不同血浆蛋白结合作用。83医学ppt影响药物与血浆蛋白结合的因素28医学ppt特异性分布与靶向给药利用某些组织对特定配基的选择性识别和结合作用，将药物分子与这些配基偶联，将药物分子选择性投放于特定的组织，以提高药物作用的选择性。主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物被动靶向：利用组织的屏障作用，将药物包裹于脂质体或微球中，避免药物向非作用部位分布，以免代谢失活或产生毒副作用。84医学ppt特异性分布与靶向给药29医学ppt

药物化学结构与代谢

药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使其增加极性和水溶性，以利于排泄，是机体的一种保护性机制。从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的毒副作用。85医学ppt

药物化学结构与代谢

药物在体内发生的化学变化，就是生药物的生物转化的过程

第一步，通过氧化、还原或水解作用，在分子结构中引入（氧化）或暴露出（还原或水解）极性基团，如：-OH，-COOH，-SH，-NH2等。氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌作用的；也可能产生毒副作用。86医学ppt药物的生物转化的过程

31医学ppt第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。这是解毒过程。87医学ppt第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合药物代谢对药学性质的影响

药物代谢的结果是药物的失活、活化或产生新的毒性。由于代谢酶的个体差异，会引起药效或毒性的个体差异，造成药学性质的不可预测性由于不同药物共用同一种代谢酶，引起药物的相互作用由于代谢一般在肝脏进行，代谢过程中会产生化学活性较高的中间体，从而带来肝脏毒性。88医学ppt药物代谢对药学性质的影响

药物代谢的结果是药物的失影响药物代谢的因素年龄、种属、遗传、性别等的不同，药物代谢酶的种类和数量会有所不同。药物对代谢酶也有诱导或抑制作用，从而产生耐药性和药物相互作用。立体化学性质:代谢酶的高度立体特异性89医学ppt影响药物代谢的因素34医学ppt代谢机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质会发生改变，产生药物相互作用。肝功能异常，也会影响药物的药代动力学性质。90医学ppt代谢机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质会发生改变，产药物的化学结构与消除一、药物经肾排泄肾小球过滤游离状态的药物及代谢物都能被肾小球过滤；过滤速度取决于游离药物的浓度，没有结构特异性。

肾小管的主动分泌：与分配系数有关，有饱和性。肾小管的重吸收：不带电荷的药物分子穿越肾小管上皮细胞的脂质膜，又回到血液。为被动扩散过程。与极性、电荷、解离度、脂溶性等有关。91医学ppt药物的化学结构与消除一、药物经肾排泄36医学ppt可影响药物的作用时间。排泄途径机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质也会发生改变，生药物相互作用。肾功能的异常会引起药物蓄积，产生毒副作用。92医学ppt可影响药物的作用时间。37医学ppt药物经胆汁排除

具有极性基团，分子量较大。与葡萄糖醛酸等结合，由胆汁排泄。