2022冠心病合并痛风患者降尿酸的药物选择(全文)

2022冠心病合并痛风患者降尿酸的药物选择（全文）别嘌呤醇（allopurinol）是一种降低尿酸的药物，可用于预防痛风或有症状的高尿酸血症，以及预防癌症化疗引起的高尿酸血症，长期使用可减少痛风急性发作的可能性。别嘌呤醇是一种降低黄嘌呤氧化酶抑制剂的药物。别嘌呤醇目前不适用于无症状的高尿酸血症患者或缺血性心脏病患者，除非他们也有痛风。高血清尿酸浓度与不良心血管预后相关，一些观察性研究表明降尿酸治疗可降低心血管疾病的风险[1-2]，而其他研究则没有发现这样的益处[3]。然而，在这些观察性研究存在混杂和偏倚的风险并且需要进行前瞻性随机试验[4]。以前的几项小型介入性研究已经报道了别嘌呤醇治疗对心血管参数的益处，包括改善内皮功能[5-9]，血流介导的扩张[10-11]，降低血压[12-14]，改善左心室质量[15-16]，改善颈动脉内膜-中膜厚度进和动脉僵硬。然而，其他研究报道别嘌呤醇治疗对血压[11]、左心室重量[17-18]、心肌灌注[19]、和血流介导的扩张没有益处。一项临床交叉研究将心绞痛患者随机分配到每日600mg别嘌呤醇和安慰剂，发现别嘌呤醇治疗增加了运动时间，减少了胸痛。此外，一项对例随机分配到别嘌呤醇或常规治疗的急性冠状动脉综合症患者进行的研究报告显示，与常规治疗组相比，别嘌呤醇组在2年随访后心绞痛减轻，氧化应激和炎症反应标志物改善，心血管事件减少。别嘌呤醇可能对缺血性心脏病患者有益的机制假说包括其对减少黄嘌呤氧化酶介导的血管氧化应激的作用，可能与其对降低血清尿酸浓度的作用无关。到目前为止，还没有对缺血性心脏病患者进行别嘌呤醇治疗的大型前瞻性随机结果试验。ALL-HEART试验是一项多中心、随机化、开放标签、终点盲法的临床试验，入选了5937例年龄≥60岁的无痛风病史的缺血性心脏病患者，随机（1:1）分成两组，接受口服别嘌呤醇（剂量最高达600mg/天）或常规治疗。主要终点是非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的复合心血管终点。其中2853例接受了别嘌呤醇，2868例接受了常规治疗。中位随访了4.8年。无证据显示两组的主要终点发生率方面存在显著差异。别嘌呤醇组有314例（11.0%）、常规治疗组有325例（11.3%）患者发生了主要终点事件（2.47/100人·年比2.37/100人·年；HR=1.04）。别嘌呤醇组有288例（10.1%）、常规治疗组有303例（10.6%）患者死亡（死于各种原因；HR=1.02）。该研究提示，与常规治疗相比，别嘌呤醇治疗未能改善60岁以上无痛风的缺血性心脏病患者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡的复合心血管终点[20]。ALL-HEART研究是第一个在缺血性心脏病患者中进行的大型、前瞻性、随机临床试验。在超过5000例患有缺血性心脏病但没有痛风的患者中，显示别嘌呤醇对主要心血管结局没有任何益处。这在主要的改良意向治疗分析中显示出来，并且在支持治疗分析中也发现了类似的结果，尽管治疗分析可能由于治疗中止效果而有相当大的偏差。与常规治疗组相比，别嘌呤醇组的参与者没有证据表明严重不良事件增加，两组研究的死亡人数也相似。在别嘌呤醇组和常规治疗组的参与者之间，癌症事件没有差异。除了研究第二年后别嘌呤醇组参与者报告的痛风发病率较低外，这可能受到一些报告偏倚的影响，并且可能预期在高于平均痛风风险的人群中进行慢性降尿酸治疗，没有其他临床或生活质量益处别嘌呤醇在该研究中得到证实。由于别嘌呤醇对主要终点、心血管住院或生活质量结果没有显著影响，因此该研究中别嘌呤醇的健康经济效益不可信。以前的较小的介入和观察性研究探索了降尿酸治疗对痛风和各种心血管疾病患者心血管预后的影响，结果显示出相互矛盾的结果，因此这种前瞻性随机试验在确定别嘌呤醇是否给有缺血性心脏病的病人提供益处有一定的指导价值。近年来，有两项大型随机试验，即CARES试验[非布司他（Febuxostat）或别嘌呤醇治疗痛风患者的北美心血管安全性试验][21]和FAST试验（非布司他与别嘌呤醇简化试验）[22]，报道了随机分配到别嘌呤醇或更新的黄嘌呤氧化酶抑制剂---非布司他治疗的痛风患者的心血管预后。CARES试验显示，在痛风和确诊心血管疾病患者中，非布司他不劣于别嘌呤醇作为研究的主要终点（由心血管原因、心肌梗死、中风或不稳定型心绞痛引起的急性血运重建引起的死亡）。然而，非布司他治疗不良心血管预后、全因死亡和心血管死亡的次要终点发生率显著高于别嘌呤醇治疗。这一发现导致监管机构发出警告，反对在已有心血管疾病的患者中使用非布司他。然而，相比之下，FAST试验在研究随访和随机治疗的依从性方面有更好的保留，发现非布司他没有增加心血管风险，并且报道非布司他组的全因死亡率和心血管死亡率低于别嘌呤醇组。在CARES或FAST试验中没有安慰剂组或常规护理组，人们热切期待ALL-HEART研究的结果，以帮助更好地理解CARES和FAST试验的结果。ALL-HEART研究结果显示，别嘌呤醇治疗与常规治疗对缺血性心脏病患者没有区别，但在主要心血管结局方面没有显著差异。如果在ALL-HEART研究中使用了别嘌呤醇，那么理解非布司他是否会给出不同的结果将是有趣的。FREED试验（非布司他脑和心血管事件预防研究）对日本1070例年龄≥65岁无症状高尿酸血症和有脑，心血管或肾脏事件风险的患者进行了非布司他治疗与对照的随机试验，发现主要复合心肾终点在非布司他组中减少，但这是由肾功能不全进展减少而不是对其他心血管终点的影响所驱动的[23]。在日本的另一项试验中，在483例无症状高尿酸血症患者中，非布司他治疗与非药物性生活方式改变作为对照组，发现在2年的治疗期间对颈动脉粥样硬化（颈动脉内膜中层厚度）的进展没有影响[24]。目前，在心血管治疗中仍