妊娠合并自身免疫性疾病临床监察与处理参考模板

7/7妊娠合并自身免疫性疾病临床监察与处理随着免疫学的进展，妊娠合并自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)越来越多地被发现。妊娠与AID之间的相互影响，往往与不良妊娠结局相联系。因此，如何在孕前识别高危人群或潜在发病者、如何在孕期发现患病者，以及如何对已确诊AID患者进行恰当的病情评估及管理，减少AID对母胎的影响，是产科及多学科共同关注和管理的重要问题。自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)在育龄期女性并不少见。妊娠合并AID时，自然流产、早产、胎儿生长受限(FGR)、羊水过少、胎死宫内、子痫前期-子痫(preeclampsiaeclampsia，PE-E)、HELLP综合征等各种并发症明显增加。由于孕前的隐匿性以及妊娠和分娩激素水平的变化，有部分隐匿和不典型病例显性化，有部分病情复发或加重。因此，如何在妊娠前、妊娠期及分娩期、甚至产后，及早识别AID，实施监测与管理，是产科与多学科医师共同面临的问题，是降低AID母儿损害的关键。1妊娠相关且常见的自身免疫性疾病AID是机体免疫系统呈现出的各种疾病状态，共同特征是存在一种或多种自身免疫抗体(AAB)。可单独存在，常为多种AID合并存在。分为系统性和器官特异性AID，前者也称为自身免疫性结缔组织病(autoimmuneconnectivetissuedisease，ACTD)。ACTD特点是：以血管和结缔组织慢性炎症病理改变为基础，病变可累及多个系统。产科常见的AID包括：系统性红斑狼疮(SLE)、未分化结缔组织病(UCTD)、抗磷脂综合征(APS)、多发性肌炎-皮肌炎(PM/DM)、干燥综合征(SS)、系统性硬化症(SSc)、类风湿性关节炎(RA)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)等。另外，桥本甲状腺炎(HT)、甲状腺功能亢进症(Graves病)、1型糖尿病(DM)等为器官特异性AID。关于混合性结缔组织病(MCTD)是一种综合征，可有SLE、PM/DM、SSc等临床表现和高效价的抗核糖核蛋白(RNP)抗体，被认为是某种疾病的中间过程或亚型，为有特色的未分化类型。而UCTD虽有较少的多个AID临床和免疫学特点，但不能满足任何一种疾病特定标准，属于全身性自身免疫病。对非妊娠期女性来说，血清AAB阳性而无临床症状者，不足以诊断某种AID，也无需干预。但在妊娠期可影响胎盘发育，进而导致胎盘性相关的母胎并发症。无论是MCTD还是UCTD，即便被认为不典型和轻度损害者却都可相关于各种妊娠并发症。2AID相关免疫学和生物化学指标了解AID相关免疫学和生物化学指标有助于围孕期和孕期主动、及时查找和识别AID。2.1非特异性自身免疫抗体抗核抗体(ANA)是一类能与多种细胞核抗原反应的AAB，许多AID都可以出现阳性。在SLE、SS、PM/DM、SSc、RA及自身免疫性甲状腺病(AITD)等绝大多数患者均可检出ANA，未经治疗的SLE患者几乎95%以上能够检出较高滴度的ANA。因此，ANA可作为AID的筛选试验。在非孕期一般认为血清ANA滴度在1∶80以上才有临床意义，而且与疾病的活动无关。但在妊娠期，要注意依据母体-胎盘-胎儿表现的病理倾向和状况在异常滴度者中进行追查。2.2常见特异性自身免疫抗体2.2.1SLE相关特异性抗体抗ds-DNA抗体：SLE的标志性抗体之一，活动期70%～90%抗体阳性；抗Sm抗体(抗核糖蛋白抗体)：30%的SLE病人可检测到抗Sm抗体；抗nRNP抗体(抗核糖核酸蛋白抗体)：约40%SLE可检出抗nRNP抗体，与抗ds-DNA抗体同时存在时，则可出现肾损害。抗nRNP抗体阳性者，雷诺现象、瘢痕盘状损害发生率增加；抗rRNP抗体(抗核糖体P蛋白抗体)：在精神症状发作前及发作期抗rRNP抗体效价升高。2.2.2APS相关抗体(1)抗心磷脂抗体(ACA)：主要是IgG和IgM型。血栓形成、血小板减少和复发性自然流产(RSA)主要与IgG型有关；而IgM型与溶血性贫血和中性粒细胞减少有关。ACA阳性SLE患者血管炎、溶血性贫血、心脏及中枢神经系统损害率明显增高，血清及脑脊液中ACA的检测有助于神经精神性狼疮的临床诊断。(2)狼疮抗凝物(LA)：为IgG、IgM或两者混合型，主要存在于SLE、APS等，还可见于动静脉血栓形成患者。LA在体外具有抗凝作用，在体内则具有促凝及血栓形成作用。应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少l周后进行检测[1]。(3)抗β2-糖蛋白1抗体(抗β2-GP1抗体)：主要抗原是β2-GP1，无论ACA还是LA与带负电荷的磷脂结合时，都需要辅助因子β2-GP1的参与。当ACA与其反应后易形成血栓。有人认为检测β2GP1抗体可能比ACA更有意义。2.2.3PM/DM相关特异性抗体抗Jo-1(抗合成酶抗体)：阳性率为20%～40%。抗Jo-1阳性典型的三联征为：PM、关节病变、肺泡或肺纤维化。2.2.4SS相关特异性抗体抗SSA(Ro)抗体：Ro抗原与SSA抗原是同一种物质，称为SSA/Ro抗原。在SLE中的阳性率为25%～60%，SSA/Ro-52ku多见于SS，而SSA/Ro-60ku多见于SLE。在SS患者抗SSA常与抗SSB抗体同时存在；SLE患者抗SSA可单独存在，常伴有皮肤光敏感和肾脏受累。母亲抗SSA抗体阳性可通过胎盘引起新生儿狼疮综合征(NLE)。抗SSB(La)抗体：为SS的相关抗体，SSB抗原与胞浆抗原La也是同一物质，称之为SSB/La抗原。在SS的诊断中较抗SSA具有更高的特异性。在SLE中的阳性率为10%～35%。2.2.5SSc相关特异性抗体抗ScⅠ-70(抗DNA拓扑异构酶Ⅰ抗体)是特异性抗体之一，阳性率为28%～40%，与皮肤弥漫性系统性硬化症密切相关。2.2.6RA相关特异性抗体抗CCP抗体(抗环瓜氨酸肽抗体)：具有较高的敏感度和特异度，是RA新的血清标志物，即使是早期患者，敏感度也为40%～60%。RF无特异性，可作为疾病损伤严重性的标志物，特别在活动性SLE中有较高的阳性率。2.2.7ITP相关特异性抗体抗血小板相关抗体(PAIgA、PAIgG、PAIgM)是诊断血小板减少性紫癜的指标之一。2.2.8AITD相关特异性抗体抗甲状腺抗体(ATA)是诊断AITD的特异性指标，甲状腺功能正常时，血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)和抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)滴度显著增高即具有诊断意义。HT患者血清中ATA(TG-Ab，TPO-Ab)阳性率达90%～95%，Graves病检出率40%～90%，SLE等ACTD患者血清中ATA阳性率为20%～30%。而甲状腺刺激抗体(TS-Ab)是Graves病的重要诊断指标之一，也是判断其预后的重要指标(尚未在临床广泛使用)。通常把TSH受体抗体(TR-Ab)阳性视为TS-Ab阳性。2.2.91型DM常见相关抗体包括胞浆胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)及部分蛋白酪氨酸磷酸酶胞内抗体(IA-2A)，可通过胎盘传给胎儿。2.3AID相关血生物化学指标AID确切的病因并不清楚，遗传、感染以及自身免疫调节等都是影响因素。AID患者往往伴有血糖、血脂代谢和血液系统的异常，相关血生物化学指标检测是早期发现AID的重要信息和手段之一。2.3.1糖脂代谢指标有多种AID存在着糖脂代谢指标的变化。1型DM作为一种异质性AID，常与AITD相伴随。胰岛素也加强TSH对血脂的影响，甲状腺功能异常可与代谢综合征相互影响并促进病情发展。半数以上的SSc患者可能同时存在甲状腺功能低下。近年来，SLE、RA等AID也被发现有类似的血脂异常，其中SLE的血脂特征被称为“狼疮模式”。与此同时，SSc、APS等其他AID也被发现存在不同形式的血脂紊乱。2.3.2凝血纤溶系统指标自身免疫抗体导致的血管内皮损伤的炎症和凝血机制变化的指标是临床可见监测项目。血小板减少往往是临床易见的首发征象，是SLE患者血液系统受累及ITP的重要表现，也是APS重要表现之一。血小板减少通常是由免疫因素引起。ITP的抗体可直接与血小板膜糖蛋白的抗原决定簇作用。此外，凝血系统明显激活，凝血酶大量生成，导致抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)消耗过多和活性降低，纤维蛋白降解产物(FDP)和D-二聚体(D-Dimer)升高。APL与血栓形成之间有明确的关联。在可能致命的“灾难性APS”，具有典型的多器官衰竭表现，且不仅限于肺、脑和肾脏。APL还可能通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制和血管内皮功能而诱发血栓形成，进一步导致血栓形成的制约机制被破坏。3孕前和孕期AID监察3.1孕前和孕期AID筛查和识别单纯AAB阳性而无临床症状者，不足以诊断某种AID，但由AAB导致的免疫紊乱对生殖及妊娠的危害不容忽视。在孕前和孕期筛查和识别AID，有益于早期启动防范措施。监察要点：(1)对孕前即已确诊的AID患者在孕前和孕期进行定期AAB监测并行多学科管理和病情评估。(2)病史警示信息：对妊娠丢失尤其反复妊娠丢失史、早产、早发FGR或PE-E病史的高危人群需孕前咨询或孕早期初诊时进行相关的AAB筛查。(3)本次妊娠警示信息：妊娠绒毛膜下出血、早发FGR或羊水过少、以及早发PE或HELLP综合征等高危人群警惕AID，必要时筛查AAB。(4)对存在糖代谢、脂代谢异常或甲状腺自身抗体阳性及既往血栓史等高危人群进行必要的筛查。(5)对血小板降低者不能局限在血液科检查范围，注意AID的存在。(6)注意望诊，及早发现AID患者：中医学理论认为SS，包括继发于SLE、PM/DM、SSc等的继发性SS，属“燥症”，见皮肤和黏膜等干燥及面部皮肤的斑性损害。3.2孕期母体-胎盘-胎儿监测妊娠合并AID主要影响包括疾病的加重及出现母体并发症、胎盘功能障碍和胎儿受累及。对母体进行病情监测和并发症监测，包括产科个体化产前检查模式制定以及相关多学科随诊。实验室检查包括血常规、肝肾功能、糖代谢和脂代谢指标、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、凝血功能和血液流变学指标，以及AAB谱和补体免疫系统监测。SLE疾病活动以血液系统及肾脏受累最常见，血常规检查常会出现WBC、PLT、Hb降低，约5%的SLE患者PLT低于50×109/L。对于狼疮肾炎，产科不良预后因素包括受孕时或孕早期疾病处于活动期，基础肾功能不良(肌酐>100μmol/L，24h尿蛋白定量>0.5g)，以及合并存在APS或高血压。ESR的监测对是否需增加激素剂量有指导意义。当CRP明显升高时要考虑是否合并感染或全身血管炎。与低补体血症有关的AID主要是SLE，尤其是活动性狼疮肾炎、中枢神经型狼疮等，以CH50及C3变化最为敏感。补体C3、C4下降或CH50下降>25%、抗ds-DNA抗体的异常升高多提示疾病活动。临床血清补体检测还用于妊娠晚期SLE恶化与PE-E的鉴别，二者临床特点相似，处理却截然不同，严重PE往往需要立即终止妊娠；而SLE加重时，需要增加免疫抑制剂用量以控制病情。对SLE及SS患者应进行抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体的检测，妊娠后仍处活动期的患者，可能导致NLE，若通过胎盘进入胎儿体内引起心脏传导阻滞，有较高的病死率。妊娠期应注意易栓指标监测以提高对妊娠期获得性易栓症的警惕，监测凝血功能、FDP、AT-Ⅲ、血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验)、D-二聚体等。若出现D-Dimer升高，AT-Ⅲ降低等应予以警惕和追查，注意及时干预和治疗。注重血脂异常者的其他因素查找，血脂指标和血浆脂蛋白质和量的异常都可以促进血栓形成。凝血相关指标与血脂的变化相关联，表现为促凝血指标纤维蛋白原(FIB)的增加而抗凝血指标AT-Ⅲ减少和继发纤溶亢进D-Dimer增加[2]。对易栓倾向和高危孕妇进行血脂检测有利于抗凝剂和抗氧化剂的临床选择和预防性应用。AID患者常出现肾脏的受累，注意监测肾功能和尿常规及24h尿蛋白定量。尿常规检查可出现蛋白、红细胞及管型，有时还出现白细胞。ATA是自身免疫紊乱的表现，可合并存在APS等其他AID。AITD合并其他AID(包括SLE、RA及1型DM等)的风险显著增加[3]。对1型DM患者孕前和孕期注意ATA及甲状腺功能检测，及早发现甲状腺相关疾病并给予及时干预和治疗。源于妊娠早期胎盘形成及发育过程中受到的免疫损害，致使胎盘功能低下，进而影响胎儿正常发育及羊水形成。对胎盘-胎儿监测包括超声多普勒子宫-胎盘血流改变、胎盘回声变化、羊水量变化以及临床检查与超声检查的胎儿生长发育评估。妊娠合并AID或AAB阳性者，易出现FGR和小于胎龄儿(SGA)及羊水过少等并发症。脐血流阻力增加、舒张期血流消失甚至反向等不同程度的异常，都是胎盘功能不足与胎儿缺氧的征象[4]。对临床和超声影像学出现胎盘-胎儿功能和发育异常现象时注意母体自身潜在疾病的查找，警惕和筛查母体AID，避免仅仅从胎儿或胎盘单方面因素考虑。4妊娠合并AID孕期处理4.1妊娠合并AID属高危妊娠关键是要及时发现隐匿的AID妊娠妇女，给予及时的干预措施。应避免劳累，避免高盐、高脂及高糖饮食摄入，注意营养及优质蛋白质补充，教育孕妇学会自我平衡饮食和环境调节，学会胎动监测，强化依从性以及围孕期和孕期的多学科管理。4.2AID患者实行计划性妊娠病情稳定至少半年以上再妊娠。孕前即改用对胚胎和胎儿影响小的药物维持治疗。对于SLE患者，在无重要器官损害、病情稳定1年或以上，细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等停药半年。激素仅用小剂量(≤10mg/d)维持时方可妊娠。对孕前即患有PM/DM者，如合并肺纤维化、肺动脉高压(PAH)，一般不主张妊娠，若妊娠应考虑及时终止；SSc者合并PAH者也不宜妊娠，50%产妇死亡与其相关。孕前应筛查PAH，孕期诊断PAH者应终止妊娠。RA患者在妊娠前需达到病情的显著缓解或改善，应用在妊娠期安全无害的药物控制病情。在妊娠前停用有潜在致畸作用以及尚无可靠证据显示对胎儿无危害的药物，如CTX、MTX及麦考酚酸吗乙酯等。注意补充叶酸。意外暴露于致畸药物，应对胎儿状况进行详细评估，依据孕妇本人及家属意愿，最终决定是否终止妊娠。4.3强化产前检查传统产前保健模式往往偏重孕晚期阶段，但对于存在母体AID基础状况者，妊娠早中期是关键时期，制定个体的产前检查计划，避免各种早发的妊娠并发症，加强监察和监控。4.4早预警早筛查早干预对AID合并妊娠应预防妊娠并发症。对母体-胎盘-胎儿任一方有异常征象注意三方面因素查找。综合性评估各项实验室指标。针对前面所述预警信息深度追查。注意调整糖脂代谢和甲状腺功能。应用激素治疗者注意补钙。及时给予针对性和选择性的抗凝剂和抗氧化剂的干预。维护胎盘灌注，注意体液量补充。对反复中晚期流产、早产或诊断为宫颈机能不全者，注意AID的筛查，并进行多重监测和管理，注意AID的对症治疗，而不仅仅局限依赖在宫颈环扎术方面。这也是此类患者获得成功妊娠关键[5]。4.5AID合并妊娠的药物应用可以说药物应用在AID合并妊娠中有预防和治疗双重性。针对妊娠并发症可规划在预防范畴，而针对AID本身可在治疗范畴。对于AID孕妇抗凝药有针对不同视点的预防和治疗的双重性。小剂量阿司匹林和低分子肝素已经在较普遍的应用，但应注意目前存在的滥用性、无选择性和无指征性的盲目应用。虽未被证实，阿司匹林对早期妊娠可能有胎儿心脏致畸作用。关于抗凝药在妊娠期的启用及停用时间和剂量主要依据母体AID病情和胎儿胎盘的受累临床表现。应注意，针对AID孕妇，抗凝药超乎预防范畴，起始和停用时间均不同于预防方法，例如，对于特殊病例如存在灾难性APS且伴有严重HELLP综合征或早发子痫前期者，必要时在同时加强预防出血措施下，在术后12h恢复足量抗凝药物应用。美国胸科医师学院(AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP)于2012年发表了第9版抗栓治疗及血栓预防指南，对于特殊人群(妊娠妇女)抗凝管理推荐：(1)急性静脉血栓栓塞(VTE)的妊娠妇女推荐使用低分子肝素(LMWH)而不是普通肝素来预防和治疗VTE。(2)因VTE接受抗凝治疗后妊娠，时机推荐在妊娠前期、中期、后期以及临产前(总治疗时间至少3个月)。(3)对于符合APS的妊娠妇女，推荐产前应用预防剂量或者中等剂量的普通肝素，或者预防量的LMWH加小剂量阿司匹林。(4)对于有易栓倾向且无既往VTE病史妊娠妇女的血栓预防，产前使用预防剂量或中等剂量的LMWH，产后给予为期6周的预防剂量或中等剂量的LMWH或维生素K拮抗剂。使用LMWH抗凝治疗至少持续到产后6周[6]。免疫抑制剂可降低ACL滴